A DAGANATKEZELÉSSEL KAPCSOLATOS HÁNYINGER ÉS HÁNYÁS CSILLAPÍTÁSA*

A DAGANATKEZELÉSSEL KAPCSOLATOS HÁNYINGER ÉS HÁNYÁS CSILLAPÍTÁSA* Pikó Béla, Bassam Ali Békés Megyei Képviselőtestület Pándy Kálmán Kórháza, Megyei Onkológiai Központ, Gyula A daganatos betegek kezelésében a hányinger és hányás a megítélés némi javulása ellenére még mindig a betegek által re ege mellékhatások közé tartozik. A szerzők a hányinger és hányás szabályozásának bemutatása után kitérnek az ezeket befolyásoló legfontosabb tényezőkre (az alkalmazo készítmények emetogenitási szintek szerinti táblázatos bemutatásával), a betegek jellegzetessége ire és a hányáscsillapító gyógyszerekre. A korai próbálkozások rövid felsorolása után a metoclopramid és a kortikoszteroidok bemutatását követően részletesebben foglalkoznak az elsősorban az akut hányinger és hányás kezelésére kiváló, s elterjedten alkalmazo szerotoninreceptor-antagonistákkal. A hányáscsillapításban a következő jelentős előrelépés a neurokininreceptorok antagonistáinak kifejlesztése volt; jelenleg hazánkban az aprepitant férhető hozzá, mely (kortikoszteroiddal és ondanszetronnal kombinálva) az erősen és mérsékelten emetogén kemoterápiás szerek és ezek kombinációi esetén indikált. Vizsgálatok igazolták, hogy ez az első vegyület, mely az akut hányinger- és hányáscsillapítás melle az elhúzódó hányinger és hányás kezelésére is alkalmas. Jelenleg az aprepitant az 50 mg/m 2 ciszplatin-tartalmú protokollokban kiemelt támogatással rendelhető a szerotoninantagonisták sikertelensége után. A szerzők a legújabb ajánlások adaptálásával adnak javaslatot a különböző mértékben hányást keltő gyógyszerek antiemetikus profilaxisára. A sugárkezeléssel kapcsolatban kialakuló hányinger és hányás mechanizmusa kissé eltérő, i tényezői is mások; kezelésükben a metoclopramid és (finanszírozási szabályok mia ) az ondanszetron alkalmazhatók, míg a radiokemoterápia citosztatikus elemeit a megfelelő protokollok szerint szükséges ellátni. Magyar Onkológia 53: 39 45, 2009 Kulcsszavak: hányáscsillapítás, kemoterápia, sugárterápia, neurokininreceptor-antagonista, ajánlások Even today, nausea and vomiting are two of the most distressing adverse effects associated with tumor therapy. The authors give an overview of the mechanism and the trigger factors (emetogenic potential of the chemotherapies, the patient risk factors, and the used antiemetic drugs) of nausea and vomiting. A short summary will describe the antiemetic drugs focusing on metoclopramid, steroid and the currently widely used setron therapy which is effective only during the acute phase of chemotherapy-induced nausea and vomiting (CINV). In the treatment of CINV the latest improvement was the introduction of the neurokinin (NK1) receptor antagonist class. Currently the only available agent is aprepitant which is indicated to treat CINV in case of highly and moderately emetogenic chemotherapies. The pivotal phase III trials defined that aprepitant is the first drug that is able to protect against the delayed phase of CINV plus can improve the antiemetic therapy during the acute phase. Currently aprepitant is reimbursed in Hungary only a er the failure of setron therapy in case of high dose (>50 mg/m 2 ) cisplatin protocols. The authors give a recommendation how to treat CINV based on the latest international antiemetic guidelines.the mechanism and the trigger factors of radiotherapy-induced nausea and vomiting (RINV) are different from CINV. For treatment of RINV metoclopramid (due to reimbursement regulation) and ondansetron can be used. In case of radio-chemotherapy the antiemetic treatment should follow the CINV guidelines. Pikó B, Bassam A. Treatment of tumor therapy-induced nausea and vomiting. Hungarian Oncology 53: 39 45, 2009 Közlésre érkeze : 2009. január 19. Elfogadva: 2009. február 10. Levelezési cím: Dr. Pikó Béla Békés Megyei Képviselőtestület Pándy Kálmán Kórháza Megyei Onkológiai Központ 5700 Gyula Semmelweis u. 1. Telefon: (06-66) 526-526 (06-30) 207-6193 Fax: (06-66) 526-662 (06-66) 561-650 E-mail: piko_b@pandy.hu piko_bhome@freemail.hu Keywords: antiemetic treatment, chemotherapy-induced nausea and vomiting, radiotherapyinduced nausea and vomiting, neurokinin (NK1) receptor antagonist, guidelines * A közleményben leírtak a Sugárterápiás és Onkológiai Szakmai Kollégium által az aprepitant (Emend ) társadalombiztosítási befogadásához benyújto elemzés egyik forrásául szolgáltak. 39

PIKÓ ÉS BASSAM BEVEZETÉS A daganatos betegségek nem-sebészi kezelésének (elsősorban a citosztatikus kezelésnek) egyik súlyos, és mind a szakmai, mind a laikus közvélemény által jól ismert mellékhatása a különböző súlyosságú hányinger és hányás. Coates és mtsai (6) 1983-ban megjelent, sokszor idéze közleményében került először megfogalmazásra, hogy a betegek a kezelés során fellépő mellékhatásokat rangsorolva legsúlyosabbnak a hányást tartják, ezt a hányinger és a hajhullás követi. Tíz évvel később kontrollálva a vizsgálatot, a sorrend változo, az élen a hajhullás, másodikon a hányinger, harmadikon az állandó fáradtság állt, és a hányás már a negyedik helyre került (18). Az általános megítélésben viszont hazánkban nincs érdemi változás. A daganatellenes gyógyszerek pale ájának folyamatos bővülése, mellékhatás-spektrumuk változása és az antiemetikus terápia fejlődése ellenére jelenleg is minden egyes citosztatikus (és néha sugaras) kezelést hányásokozónak tartanak, és gyakran ez riasztja vissza a beteget a javasolt kezelés elfogadásától, okoz sokszor indokolatlan félelmeket és pszichés megterhelést (3). A HÁNYINGER ÉS HÁNYÁS SZABÁLYOZÁSA A hányás mechanizmusát a nyúltagy három, egymáshoz közeli sejtcsoportja szabályozza. Az első az ún. hányásközpont, amelynek közvetlen elektromos ingerlése előzetes émelygés és öklendezés nélküli azonnali expulziót (hirtelen kitörő hányást) vált ki. Emberben a koponyaűri nyomás emelkedése válthat ki a hányásközpont ingerlésével ilyen centrális eredetű hányást. A második, ehhez közel elhelyezkedő zóna ingerlése viszont expulzió nélküli öklendezést eredményez. A harmadik nyúltagyi sejtcsoport az area postrema-ban levő, a vér-agy-gáton kívül elhelyezkedő kemoreceptor trigger zó na (CTZ), amelynek receptor sejtjei a vérben a liquor cerebrospinalisban jelenlevő, specifikus kémiai anyagokra érzékenyek. A CTZ sejtjei az információt a két említe másik idegsejtcsoportnak továbbítják. Erre a zónára hatnak egyes hányást kiváltó hatóanyagok (citosztatikumok, apomorfin); a zóna elroncsolása után ezek a hatóanyagok intakt hányási központ melle sem váltanak ki öklendezést hányást. A nyúltagyban levő központokat nagyon sokféle afferens impulzus hozhatja ingerületbe: a gyomorbélrendszer kóros folyamatain kívül a hátsó garatfal mechanikus ingerlése, a hashártyából, a méhből, a vesemedencékből, a húgyvezetékből -hólyagból kiinduló ingerület, a heréket ért fájdalmas trauma, valamint a belső fülből kiinduló szokatlan mintázatú ingerület (tengeribetegség, kinetosis) is. A bélnyálkahártya enterokromaffin sejtjeiből és a trombocitákból felszabaduló szerotonin hatásával magyarázhatjuk a gasztrointesztinális sugárkezelések esetén fellépő hányás melle egyes citosztatikumok emetogén hatását is. Nem feledkezhetünk meg az agykéreg szerepéről sem, mely egyes undort keltő benyomások hatására, korábbi ingerületek kondicionálásával vezethet hányáshoz, illetve a depresszió és a szorongás szerepe is igazolt (3, 8, 25, 33). A hányingerért és hányásért különféle neuro transzmi erek felelősek (19, 22): a dopamin (40), a szerotonin (15, 26, 39) és a legújabb hányáscsillapító vegyület célpontja, a tractus solitariusban magas koncentrációban kimutatható P-anyag (neurokinin, tachykinin) (45, 52, 59). A SUGÁRKEZELÉS OKOZTA HÁNYÁS Annak ellenére, hogy a hányinger és hányás elsősorban a citosztatikus kezelések mellékhatásaként közismert, a sugárkezelés melle is előfordul. Mechanizmusa egyes esetekben ismert (bélnyálkahártya irritációja, radiogén ödéma), de nem minden szempontból tisztázo. Általában hajlamosít rá a felső gasztrointesztinális traktus és (egyes közlemények szerint) a koponya sugárkezelése, a nagyobb besugárzo célterület és a magasabb egyszeri dózisok alkalmazása, természetesen a kemoterápiával való kombinálás (radiokemoterápia); a gyerekek nagyobb toleranciája tény, de nem egyértelmű, hogy éle ani okokra, a pszichés előtételezés hiányára vezethető-e vissza (1, 3, 21, 49, 50). A KEMOTERÁPIA OKOZTA HÁNYÁS FELOSZTÁSA Az akut hányinger és hányás ( acute emesis ) a kemoterápiás kezelés után 24 órán belül jelentkezik. A hányinger és hányás ebben a fázisban a legsúlyosabb, ezért az antiemetikus terápiák többsége ezt a fázist célozza meg. A legtöbb kemoterápiás szer esetében a hányinger és hányás az intravénás alkalmazást követően nem azonnal, hanem 1 2 órán belül jelentkezik. Az akut hányinger és hányás kialakításában nagy jelentősége van a gasztrointesztinális rendszer nyálkahártyájából és a vérlemezkékből felszabaduló szerotoninnak (perifériás mechanizmusként), ami a nervus vaguson keresztül okoz hányingert és hányást. A kemoterápia beadása után a szerotonin plazmaszintjének nagymértékű emelkedése figyelhető meg, ami a kemoterápia után kb. 6 órával tetőzik, és a kemoterápia után 16 órával már alapszintre süllyed vissza. A szerotoninantagonisták ez idő ala képesek csökkenteni a klinikai tüneteket. A késői ( késleltete ) hányás ( delayed emesis ) a kemoterápiás kezelés után 24 óra múlva jelentkezik. Bár az akut hányingerhez és hányáshoz képest kevésbé súlyos, időben jobban elnyúlhat, s így komoly problémákat eredményezhet a folyadék- és táplálékbevitelben, illetve a teljesítőképességben, a betegek életminőségét kifejezetten ronthatja. A késleltete hányinger és hányás a nagy dózisú cisplatint kapó betegeknél a legsúlyosabb és a leggyakoribb; a legtöbb ezzel a szerrel kezelt beteg beszámol 40

HÁNYINGER- ÉS HÁNYÁSCSILLAPÍTÁS valamilyen fokú késői hányingerről és hányásról, mely leggyakrabban a kemoterápia után 24 72 óra múlva jelentkezik. A késői hányásért a P-anyag felelős, ami a nucleus tractus solitarii NK 1 -receptoraihoz kötődve indukál hányingert és hányást. Az aprepitant elő erre a központi mechanizmusra nem volt célzo terápia. Azoknál a betegeknél, akiknél az akut hányinger és hányás kezelése nem volt kielégítő, nagyobb valószínűséggel jelentkezik késleltete hányinger és hányás is, azonban késleltete hányinger és hányás előfordulhat olyan betegeknél is, akik a kemoterápia utáni első 24 órában teljes és effektívnek tűnő antiemetikus kezelést kaptak. Az anticipátoros hányinger és hányás gyakrabban fordul elő olyan betegeknél, akiknél az előző kemoterápiás ciklusok során nem megfelelően kezelték a tüneteket. A tünetek ekkor a kemoterápiás kezelést megelőzően illetve a kezelés ala hamar jelentkezhetnek. Mivel ez klasszikus pavlovi kondicionált válasz, a kemoterápiás kezeléssel kapcsolatban álló tényezők, mint például a kórházi környezet az onkológus rendelője is kiválthatja a tüneteket. Jelentőségét nem szabad lebecsülni, mivel a betegek 18 57%-ában fordul elő, elsősorban fiatalabb betegeken. Gyakrabban okoz émelygést, mint tényleges hányást (3, 19, 20, 25, 28, 32, 41, 47). A HÁNYINGER ÉS HÁNYÁS MÉRTÉKÉT MEGHATÁROZÓ TÉNYEZŐK Jelen ismereteink szerint a citosztatikus kezelés során bekövetkező hányinger és hányás legalább három alapvető tényezőtől függ: az alkalmazo daganatellenes szertől kombinációtól, a beteg egyéni jellemzőitől és az alkalmazo hányáscsillapítástól (3, 19, 25, 32, 42, 47). Ter- 1. táblázat. A daganatellenes kezelés során alkalmazo vegyületek emetogenitása Kockázat és a hányás előfordulásának gyakorisága Kemoterápiás szer Kockázat és a hányás előfordulásának gyakorisága Kemoterápiás szer Magas >90% Altretamine Carmustin >250 mg/m 2 Cisplatin 50 mg/m 2 Cyclophosphamid >1500 mg/m 2 Dacarbazin Mechlorethamin Procarbazine Streptozotocin Alacsony 10 30% Amifostin <300 mg/m 2 Bexarotene Capecitabin Cytarabine (alacsony dózisban, 100 200 mg/m 2 ) Docetaxel Doxorubicin (liposzomális) Etoposide Fludarabin 5-Fluorouracil Gemcitabin Methotrexate >50 <250 mg/m 2 Mitomycin Mitoxantron Nilotinib Paclitaxel Paclitaxel-albumin Pemetrexed Topotecan Vorinostat Mérsékelt 30 90% Aldesleukin >12 15 M. U/m 2 Amifostin >300 mg/m 2 Arsenic trioxide Azacitidine Bendamustin Busulfan >4 mg/nap Carboplatin Carmustin 250 mg/m 2 Cisplatin <50 mg/m 2 Cyclophosphamid 1500 mg/m 2 Cyclophosphamid Cytarabine >1 g/m 2 Dactinomycin Daunorubicin Doxorubicin Epirubicin Etoposide Idarubicin Ifosfamide Imatinib Irinotecan Lomustine Melphalan >50 mg/m 2 Methotrexate 250 >1000 mg/m 2 Oxaliplatin >75 mg/m 2 Temozolomide Vinorelbine Minimális <10% Alemtuzumab Alpha-Interferon Asparaginase Bevacizumab Bleomycin Bortezomib Busulfan Cetuximab Chlorambucil Cladribin Decitabine Denileukin di itox Dasatinib Dexrazoxane Erlotinib Fludarabin Gefitinib Gemzuzumab ozogamicin Hydroxyurea Lapatinib Lenalidomide Melphalan (orálisan, alacsony dózisban) Methotrexate 50 mg/m 2 Nelarabine Panizumumab Pentostatin Rituximab Sorafenib Sunitinib Temsirolimus Thalidomide Thioguanin Trastuzumab Valrubicin Vinblastin Vincristin Vinorelbin Megjegyzések: Magas emetogenitási csoportba sorolt kombinációk az AC (doxorubicin + cyclophosphamid) és az EC (epirubicin + cyclo phosphamid). Az emetogenitási értékek olyan betegekre vonatkoznak, akik kísérletes körülmények közö nem részesültek kellő megelőző hányáscsillapító kezelésben. A készítmények nevét az NCCN ajánlásában (12) szereplő írásmóddal alkalmaztuk. 41

PIKÓ ÉS BASSAM mészetesen gondolni kell egyéb, hányingerhez hányáshoz vezető állapotokra és kórképekre is, elsősorban a koponyaűri nyomás fokozódására, elektroliteltérésekre (főleg hiperkalcémiára), gasztrointesztinális érinte ségre is (3, 4, 11, 19, 25, 37, 38, 60). Hesketh és mtsai (24) 1997-ben dolgozták ki a cito sztati kumok emetogenitás szerinti besorolását, melyben 5 szintet határoztak meg az akut hányás megítélésében, klinikai vizsgálatok során tapasztalt eredmények alapján. Ezt 2005-ben Grunberg és mtsai (19) egyszerűsíte ék, amennyiben csak 4 emetogenitási szintet alkalmaztak, és igyekeztek megtalálni hozzájuk a leginkább megfelelő hányáscsillapító kombinációkat. Később ezt az ASCO (American Society of Clinical Oncology; 32) és az NCCN (National Comprehensive Cancer Network; 12) irányelveivel is kiegészítve a legfontosabbnak tarto rizikótényezőhöz adaptált terápiás ajánlásokat dolgoztak ki. A legújabb besorolásban (1. táblázat) ismételten bizonyítást nyert a szerek dózisának jelentősége (3, 12, 20, 24). Természetesen a daganatos betegek hányáscsillapító kezelése nem redukálható a fenti táblázat mechanikus alkalmazására: figyelembe kell venni a kombinációk (protokollok) magasabb emetogenitását, s az antiemetikus kezelést (mind a gyógyszerek megválasztása, mind alkalmazásuk időpontját tekintve) a várhatóan leginkább hányáskeltő vegyülethez kiválasztani. Amennyiben valamely beteg nem nem kellő mértékben reagál a hányáscsillapító kezelésre, akkor egyéb okok kizárása után erélyesebb terápiát kell alkalmazni (3, 12, 24). Ez már átvezet az ado beteg egyedi sajátosságainak kérdéskörére. Bár mindannyian ismerünk saját gyakorlatunkból kivételeket, általában igaz, hogy a hányás gyakoribb 50 éves életkor ala és nőkön, kinetosisban szenvedőkön és a kórelőzményben szereplő elégtelen hányáscsillapítás esetén, míg a rendszeres alkoholfogyasztás segíthet a kezelések elviselésében (3, 12, 19, 22, 31). A HÁNYINGER ÉS HÁNYÁS GYÓGYSZERES CSILLAPÍTÁSA Annak ellenére, hogy a gondos ápolás melle számos nem-gyógyszeres módszer (relaxáció, meditáció, progresszív izomrelaxációs tréning, hipnózis, zeneterápia, jóga, bio-feedback, irányíto képzelet, terápiás érintés, masszázs, akupresszúra és akupunktúra) alkalmazásáról ismertek adatok a daganatkezelés okozta hányinger és hányás csillapításában, részben terjedelmi okokból, részben a fentiek nem általános elfogado sága mia a továbbiakban a gyógyszeres kezeléssel foglalkozunk (3, 12, 14, 43, 47, 55). A kezdetben alkalmazo szerek (fenotiazinok pl. prochlorperazine, chlorpromazin, promethazin; butiro fenonok pl. haloperidol, droperidol, domperi don) a dopaminreceptorokon keresztül hatnak. Az erősen emetogén kemoterápiákban nem szünte ék meg a hányást, bár a központi idegrendszerre kifejte hatásuk tagadhatatlanul segíte a betegeknek a mellékhatások elviselésében (3, 12, 19, 46, 56, 58). A benzamidek csoportjába tartozó metoclopramid (mely hatását kis dózisban a dopamin-, nagy dózisban a szerotoninreceptorokon fejti ki) jelentőségét a mai napig megőrizte. Per os adva, egyéb antiemetikumokkal kombinálva (alacsony és minimális emetogenitású szerek kombinációk esetében) rendszeresen alkalmazo és javasolt készítmény. Alkalmazásakor mellékhatásaira főleg extrapiramidális tünetek kialakulásának lehetőségére gondolni kell (2, 3, 12, 17, 19, 20, 25, 31, 36, 47). A dexametazon (illetve egyéb kortikoszteroidok, elsősorban a metilprednizolon) pontos hatásmechanizmusa nem ismert. Alkalmazható monoterápiaként az alacsony és minimális emetogenitású daganatellenes kezelések ellátására. Hasznosnak bizonyultak viszont más szerekkel való kombinálásban. Jelentőségüket elsősorban a később tárgyalt szerotonin- és neurokininreceptor-antagonista készítményekkel való kombinálásban őrizték meg, ahol ma is az alapvető protokollok elemei közé tartoznak (3, 12, 16, 19, 20, 22, 25, 27, 30, 31, 34, 36, 43). Á örést jelente az erősen emetogén kemoterápia melléhatásának kivédésében a szerotoninnak (5-hidroxi-triptaminnak) a hányinger és hányás kialakulásában játszo szerepének felismerése és a szeroto nin receptor-antagonisták kifejlesztése. A sze ro tonin antagonisták ( szetronok ) a Lancetben, 1987-ben megjelent első közlemények (10, 35) óta világszerte az on kológiában legnépszerűbb hányáscsillapítók közé tartoznak (3, 12, 19, 20, 25, 47, 49). A kilencvenes években került piacra az ondanszetron és a graniszetron, amelyet a tropiszetron és dolaszetron köve ek, majd 2003-ban a tartós hatású palonoszetron (12, 22). A szero toninantagonisták önmagukban meto clop ramid dal, illetve dexametazonnal kombinálva alkalmazhatók (2, 3, 16, 22, 27, 34, 36, 49). Nagy terápiás szélességük biztonságos adagolást tesz lehetővé, de a sze ro toninreceptorok telítődésének elérése után a dózis emelése a gyakoribb alkalmazás nem eredményez ha tásfokozódást (25). A mindennapos onkológiai gyakorlatban a legnagyobb gondot viszont az jelenti, hogy a készítmények az akut hányinger és hányás kivédésében kiemelkedően hatásosak ugyan, de az elhúzódó hányást a tartós hatású palonoszetron kivételével nem képesek befolyásolni (3, 12, 19, 25, 53). A P-anyagot már 1931-ben felfedezték (57). A vegyület az úgyneveze neurokininek csoportjába tartozik; receptorai a nucleus tractus solitarii-ben nagy mennyiségben kimutathatók (45). A vegyületet kísérletesen alkalmazva a neurokinin-1-receptorokon hatva mind intracerebrális, mind szisztémás adagolás melle korai és elhúzódó hányást egyaránt képes okozni, mely ciszplatin indukálta hányáshoz hasonlóan a receptorok gátlásával kivédhető (52, (59). A neurokininreceptor-antagonisták az erősen emetogén citosztatikumok ellen mind a korai, mind az 42

HÁNYINGER- ÉS HÁNYÁSCSILLAPÍTÁS 2. táblázat. Az Emend (aprepitant) alkalmazása Az aprepitant hazai kombinált alkalmazásának lehetősége Gyógyszer 1. nap 2. nap 3. nap 4. nap aprepitant 125 mg per os 80 mg per os 80 mg per os metilprednizolon 64 mg per os 40 mg per os 40 mg per os 40 mg per os ondanszetron 32 mg intravénásan Megjegyzések: Az eredeti alkalmazási előírásban szereplő, de hazánkban per os alkalmazható formában nem hozzáférhető dexametazon helye a megfelelő hatás érdekében a metilprednizolon jelze dózisai alkalmazandók. Az Emend kiszerelése az adagolás megkönnyítése érdekében a kezelési napoknak megfelelő csomagolásban tartalmazza a gyógyszert. elhúzódó hányás időszakában hatásosak (3, 9, 12, 22, 29, 32, 42, 49, 56). A gyógyszercsoport hazánkban indikációhoz kötö, kiemelt társadalombiztosítási támogatással rendelhető készítménye az Emend (aprepitant) (44). A gyógyszert ondanszetronnal és kortikoszteroiddal kombinálva kell alkalmazni (13) (2. táblázat). A klinikai vizsgálatok (5, 7, 23, 48, 51, 54) tapasztalatai és az alkalmazási előírás (13) szerint a mellékhatások általában szerények, és a study-k eredményei alapján csak a betegek 1,1%-ánál kelle mia uk az aprepitantkezelést felfüggeszteni. Az erősen emetikus kemoterápia során észlelt leggyakoribb mellékhatások (a standard kezelést meghaladó gyakorisággal előfordulva) a következők voltak: csuklás (4,6%), aszténia/fáradtság (2,9%), emelkede GPT-érték (2,8%), székrekedés (2,2%), fejfájás (2,2%), étvágytalanság (2%). 3. táblázat. Magyarországon javasolható hányáscsillapító terápiás algoritmus Magas emetogén ; >90% aprepitant + ondanszetron + metilprednizolon szerotoninreceptor-antagonista +/- metilprednizolon +/- anxiolitikum Mérsékelt emetogén ; 30 90% szerotoninreceptor-antagonista +/- metilprednizolon +/- anxiolitikum szerotoninreceptor-antagonista +/- metoclopramid +/- anxiolitikum aprepitant + ondanszetron + metilprednizolon HÁNYÁSCSILLAPÍTÁSI JAVASLATOK DAGANATELLENES KEZELÉS ESETÉN A daganatellenes kemoterápia okozta hányás csillapítására szolgáló legújabb terápiás ajánlást (mely már a neurokininreceptor-antagonistákat is tartalmazza) a 3. táblázatban mutatjuk be (3, 12). Ismételten hangsúlyozzuk, hogy a kemoterápia során elégtelennek bizonyult kezelésnél (a betegek eltérő egyéni érzékenységét követve) a következő terápiás ciklusban erélyesebb kezelés, esetleg nemgyógyszeres módszerek alkalmazása szükséges (3, 12, 24). A sugárkezelés okozta hányinger és hányás kezelése során a folyamatosan, jellegzetesen a hét 5 napján, naponta történő besugárzás mia a korai és az elhúzódó hányás egymástól nem különíthető el. Első lépésben metoclopramid adása javasolt, melyet szerotoninreceptor-antagonistával egészíthetünk ki. A jelenleg hatályos szabályozás szerint a sugárkezelés okozta hányásban csak az ondanszetron rendelhető indikációhoz kötö kiemelt társadalombiztosítási támogatással (44). A radiokemoterápiában a hányáscsillapítást a kemoterápia idején az annak megfelelő ajánlás szerint szükséges megválasztani (1, 3, 12, 21, 49, 50). metilprednizolon metoclopramid Alacsony emetogén ; 10 30% Minimális emetogén ; <10% Nincs rutinszerűen alkalmazandó profilaktikus kezelés, esetleg anxiolitikum adható Megjegyzések: Az aprepitant az alkalmazási előírás szerint indikált mind az erősen, mind a mérsékelten emetogén kemoterápiák esetén; a nemzetközi ajánlások is mindkét esetben szerepeltetik használatát. Magyarországon a kiemelt társadalombiztosítási támogatással rendelhető javallatok köre ennél szűkebb. A jelenleg hatályos szabályozás szerint az indikációhoz kötö kiemelt társadalombiztosítási támogatással történő rendelhetőség feltétele (44): Rosszindulatú daganatos betegségben (BNO: C00-C97) a ciszplatin-alapú, erősen emetogén (ciszplatin dózis nagyobb, mint 50 mg/m 2 ) daganatellenes kezelés okozta hányinger és hányás megelőzésére és kezelésére azokban az esetekben, amikor a korábbi kemoterápia során alkalmazo serotonin-antagonista készítmények hatástalannak bizonyultak, ondansetron injekcióval és per os szteroiddal kombinálva a klinikai onkológus, sugárterápiás hematológus szakorvos 43

PIKÓ ÉS BASSAM IRODALOM 1. Abdelsayed G. Management of radiation-induced nausea and vomiting. Exp Hematol 35:34 36, 2007 2. Anderson H, Thatcher N, Howell A, et al. Tropisetron compared with a metoclopramide-based regimen in the prevention of chemotherapy-induced nausea and vomiting. Eur J Cancer 30A:610 615, 1994 3. Bassam A, Pikó B. Antiemetikus terápia. In: Hatóanyagok, készítmények, terápia Fókuszban az onkológia és az onkohematológia. Szerk. Dank M, Demeter J. Melinda, Budapest 2006, pp. 745-749 4. Bíró K. Szupportív és palliatív kezelés. In: Onkológia 2004. Szerk. Bod rogi I. Documed, Budapest 2004, pp. 128 139 5. Campos D, Pereira JR, Reinhardt RR, et al. Prevention of cisplatininduced emesis by the oral neurokinin-1 antagonist, MK-869, in combination with granisetron and dexamethasone or with dexamethasone alone. J Clin Oncol 19:1759 1767, 2001 6. Coates A, Abraham S, Kaye SB, et al. On the receiving end patient perception of the side-effects of cancer chemotherapy. Eur J Cancer Clin Oncol 19:203 208, 1983 7. Cocquyt V, Van Belle S, Reinhardt RR, et al. Comparison of L-758,289, a prodrug for the selective neurokinin-1-antagonist, L-754,030, with ondansetron for the prevention of cisplatin-induced emesis. Eur J Cancer 37:835 842, 2001 8. Cohen M. Nausea and vomiting. In: Consultations in Gastroenterology. Ed. Snape WS. WB Saunders, Philadelphia 1996, pp. 47 56 9. Cope D. Oncology Patient Evidence-Based Notes (OPEN): Antiemetics for chemotherapy-induced nausea and vomiting. Clin J Oncol Nurs 7:461 462, 2003 10. Cunningham D, Hawthorn J, Pople A, et al. Prevention of emesis in patients receiving cytotoxic drugs by GR38032F, a selective 5-HT3 receptor antagonist. Lancet 27:1461 1463, 1987 11. Escalante CP, Mazullo E, Weiss M, et al. Oncologic emergencies and paraneoplastic syndromes. In: Cancer Management: A Multidisciplinary Approach. Eds. Pazdur R, Coia LR, Hoskins WJ et al. CMP Healthcare Media, Washington 2005, pp. 979 1001 12. E inger DS, Armstrong, Barbour S, et al. NCCN Clinical Practice Guidelines in Oncology: Antiemesis, V.1.2009 h p://www.nccn. org/professionals/physician_gls/pdf/antiemesis.pdf 13. European Medicines Agency (EMEA). Emend (aprepitant) alkalmazási előírás. h p://www.emea.europa.eu/humandocs/pdfs/ EPAR/emend/H-527-PI-hu.pdf 14. Ezzo JM, Vickers A, Richardson MA, et al. Acupuncture-point stimulation for chemotherapy-induced nausea and vomiting. J Clin Oncol 23:7188 7198, 2005 15. Fozard JR. MDL 72222, a potent and highly selective antagonist at neuronal 5-hydroxytryptamine receptors. Naunyn Schmiedebergs Arch Pharmacol 326:36 44, 1984 16. Goedhals L, Heron JF, Kleisbauer JP, et al. Control of delayed nausea and vomiting with granisetron plus dexamethasone or dexamethasone alone in patients receiving highly emetogenic chemotherapy: A double-blind, placebo-controlled, comparative study. Ann Oncol 9:661 666, 1998 17. Gralla RJ, Itri LM, Pisko SE, et al. Antiemetic efficacy of high-dose metoclopramide: Randomized trials with placebo and prochlorperazine in patients with chemotherapy-induced nausea and vomiting. N Engl J Med 305:905 909, 1981 18. Griffin A, Butow P, Coates A, et al. On the receiving end V: Patients perception of the side-effects of cancer chemotherapy in 1993. Ann Oncol 7:189 195, 1996 19. Grunberg SM, Dugan M, Gralla RJ. Management of nausea and vomiting. In: Cancer Management: A Multidisciplinary Approach. Eds. Pazdur R, Coia LR, Hoskins WJ et al. CMP Healthcare Media, Washington 2005, pp. 875 887 20. Grunberg SM, Osoba D, Hesketh PJ, et al. Evaluation of new antiemetic agents and definition of antineoplastic agent emetogenicity: An update. Support Care Cancer 13:80 84, 2005 21. Harding RK, Young RW, Anno GH. Radiotherapy-induced emesis. In: Emesis in Anti-Cancer Therapy. Eds. Andrews PLR, Sanger GJ. Chapman & Hall Medical, London 1993, pp. 163 178 22. Herrstedt J. Antiemetics: an update and the MASCC guidelines applied in clinical practice. Nat Clin Pract Oncol 5:32 43, 2005 23. Hesketh PJ, Grunberg, SM, Gralla RJ, et al. The oral neurokinin-1 antagonist aprepitant for the prevention of chemotherapy-induced nausea and vomiting: A multinational, randomized, double-blind, placebo-controlled trial in patients receiving high-dose cisplatin The Aprepitant Protocol 052 Study Group. J Clin Oncol 21:4112 4119, 2003 24. Hesketh PJ, Kris MG, Grunberg SM, et al. Proposal for classifying the acute emetogenicity of cancer chemotherapy. J Clin Oncol 15:103 109, 1997 25. Horváth Z, Török K. A daganatos betegek tüneti farmakoterápiája. In: Onkofarmakológia. Szerk. Jeney A, Kralovánszky J. Medicina, Budapest 2005, pp. 551 578 26. Hoyer D, Clarke DE, Fozard, JR, et al. International Union of Pharmacology Classification of receptors for 5-hydroxytryptamine (serotonin). Pharmacol Rev 46:157 203, 1994 27. Italian Group for Antiemetic Research. Dexamethasone alone or in combination with ondansetron for the prevention of delayed nausea and vomiting induced by chemotherapy. N Engl J Med 342:1554 1559, 2000 28. Jacobsen PD, Redd WH. The development and management of chemotherapy-related anticipatory nausea and vomiting. Cancer Invest 6:329 336, 1988 29. Jordan K, Sippel Ch, Schmoll HJ. Guidelines for antiemetic treatment of chemotherapy-induced nausea and vomiting: past, present, and future recommendations. Oncologist 12:1143 1150, 2007 30. Koo WH, Ang PT. Role of maintenance dexamethasone in prophylaxis of delayed emesis caused by moderately emetogenic chemotherapy. Ann Oncol 7:71 74, 1996 31. Kris MG, Gralla RJ, Tyson LB, et al. Controlling delayed vomiting: Double-blind, randomized trial comparing placebo, dexamethasone alone, and metoclopramide plus dexamethasone in patients receiving cisplatin. J Clin Oncol 7:108 114, 1987 32. Kris MG, Hesketh, PJ, Somerfield MR, et al. American Society of Clinical Oncology guideline for antiemetics in oncology: update 2006. J Clin Oncol 24:2932 2947, 2006 33. Kuver R, Sheffield JV, McDonald GB. Nausea and vomiting in adolescents and adults. h p://www.uwgi.org/guidelines/ch_01/ch01.htm 34. Latreille J, Pater J, Johnston D, et al. Use of dexamethasone and granisetron in the control of delayed emesis for patients who receive highly emetogenic chemotherapy: National Cancer Institute of Canada Clinical Trials Group. J Clin Oncol 16:1174 1178, 1998 35. Leibundgut U, Lancranjan I. First results with ICS 205-930 (5-HT3 receptor antagonist) in prevention of chemotherapy-induced emesis. Lancet 23:198 1198, 1987 36. Levi M, Warr D, Yelle L, et al. Ondansetron compared with dexamethasone and metoclopramide as antiemetics in the chemotherapy of breast cancer with cyclophosphamide, methotrexate, and fluoro uracil. N Engl J Med 328:1081 1084, 1993 37. Levy MH, Back A, Benede i C, et al. NCCN Clinical Practice Guidelines in Oncology: Palliative Care, V.1.2009 h p://www. nccn.org/professionals/physician_gls/pdf/palliative.pdf 38. Mikala G. Szteroidkészítmények. In: Hatóanyagok, készítmények, terápia Fókuszban az onkológia és az onkohematológia. Szerk. Dank M, Demeter J. Melinda, Budapest 2006, pp. 103 107 39. Miner WD, Sanger GJ. Inhibition of cisplatin-induced vomiting by selective 5-hydroxytryptamine M-receptor antagonism. Br J Pharmacol 88:497 499, 1986 40. Moertel CG, Reitemeier RJ, Gage, RP. A controlled clinical evaluation of antiemetic drugs. JAMA 186:116 118, 1963 41. Moher, D, Arthur AZ, Peter JL. Anticipatory nausea and/or vomiting in chemotherapy patients. Cancer Treat Rev 11:257 264, 1984 42. Navari RM. Overview of the updated antiemetic guidelines for chemotherapy-induced nausea and vomiting. Commun Oncol 4(suppl 1):3 11, 2007 43. Néron S, Stephenson R. Effectiveness of hypnotherapy with cancer patients trajectory: emesis, acute pain, and analgesia and anxiolysis in procedures. Int J Clin Exper Hypnosis 55:336 354, 2007 44

HÁNYINGER- ÉS HÁNYÁSCSILLAPÍTÁS 44. Országos Egészségbiztosítási Pénztár. Az emelt, kiemelt indikációhoz kötö támogatási kategóriába tartozó betegségcsoportok, indikációs területek és a felírásra jogosultak köre Érvényes: 2008. december 5-től h p://www.oep.hu/pls/portal/docs/page/ SZAKMA/OEPHUSZAK_EUSZOLG/GYOGYSZER/TAB10947630/ EULISTA_2008_12_01.PDF 45. Otsuka M, Yoshioka K. Neurotransmi er functions of mammalian tachykinins. Physiol Rev 73:229 308, 1993 46. Owens NJ, Schauer AR, Nightingale CH, et al. Antiemetic efficacy of prochlorperazine, haloperidol, and droperidol in cisplatin-induced emesis. Clin Pharm 3:167 170, 1984 47. Pikó B, Csiffári M, Elekné Kiss B. Cytostatikus kezelés okozta hányinger és hányás csillapítása daganatos betegekben. Magyar Alapellátási Archívum 3:140 144, 2000 Poli-Bigelli S, Rodrigues-Pereira J, Carides AD, et al. Addition of the neurokinin 1 receptor antagonist aprepitant to standard antiemetic therapy improves control of chemotherapy-induced nausea and vomiting. Results from a randomized, double-blind, placebo-controlled trial in Latin America. Cancer 97:3090 3098, 2003 48. Roila F, Del Favero A, Gralla RJ, et al (the Antiemetic Subcommittee of the Multinational Association of Supportive Care in Cancer /MASCC/). Prevention of chemotherapy- and radiotherapy-induced emesis: Results of the Perugia Consensus Conference. Ann Oncol 9:811 819, 1998 49. Rotman M, Johnson DJ, Wasserman TH. Supportive care and quality of life in radiation oncology. In: Principles and Practice of Radiation Oncology. Eds. Perez CA, Brady LW, Halperin E, et al. Lippinco Williams & Wilkins, Philadelphia, Baltimore, New York, London, Buenos Aires, Hong Kong, Sydney, Tokyo 2004, pp. 2426-2443 50. Schmoll HJ, Aapro MS, Poli-Bigelli S. Comparison of an aprepitant regimen with a multiple-day ondansetron regimen, both with dexamethasone, for antiemetic efficacy in high-dose cisplatin treatment. Ann Oncol 17:1000 1006, 2006 51. Ta ersall FD, Rycro W, Francis B, et al. Tachykinin NK1 receptor antagonists act centrally to inhibit emesis induced by the chemotherapeutic agent cisplatin in ferrets. Neuropharmacol 35:1121 1129, 1996 52. Tavorath R, Hesketh PJ. Drug treatment of chemotherapy-induced delayed emesis. Drugs 52:639 648, 1996 53. Van Belle S, Lichinitser MR, Navari RM, et al. Prevention of cisplatin-induced acute and delayed emesis by the selective neurokinin-1 antagonists, L-758,298 and MK-869, a randomized controlled trial. Cancer 94:3032 3041, 2002 54. Vasterling J, Jenkins RA, Tope DM, et al. Cognitive distraction and relaxation training for the control of side effects due to cancer chemotherapy. J Behav Med 16:65 80, 1993 55. VHA Pharmacy Benefits Management Strategic Healthcare Group and Medical Advisory Panel. Protocol for the Use of Antiemetics to Prevent Chemotherapy-Induced Nausea and Vomiting. h p:// www.pbm.va.gov/criteria/antiemeticdosing.pdf 56. Von Euler VS, Gaddum JH. An unidentified depressor substance in certain tissue extracts. J Physiol 72:577 583, 1931 57. Wampler G. The pharmacology and clinical effectiveness of phenotiazines and related drugs for managing chemotherapy-induced emesis. Drugs 25:31 51, 1983 58. Watson JW, Gonsalves SF, Fossa AA, et al. The anti-emetic effects of CP-99,994 in the ferret and the dog. Role of the NK1-receptor. Br J Pharmacol 115:84 94, 1995 59. Weissman DE. Decision making at a time of crisis near the end of life. JAMA 292:1738 1743, 2004 45