I. MELLÉKLET ALKALMAZÁSI ELŐÍRÁS

Átírás

1 I. MELLÉKLET ALKALMAZÁSI ELŐÍRÁS 1

2 1. A GYÓGYSZER NEVE Stribild 150 mg/150 mg/200 mg/245 mg filmtabletta 2. MINŐSÉGI ÉS MENNYISÉGI ÖSSZETÉTEL 150 mg elvitegravir, 150 mg kobicisztát, 200 mg emtricitabin és 245 mg tenofovir-dizoproxil (ami 300 mg tenofovir-dizoproxil-fumarátnak vagy 136 mg tenofovirnak felel meg) filmtablettánként. Ismert hatású segédanyagok: 10,9 mg laktóz (monohidrát formájában) tablettánként. A segédanyagok teljes listáját lásd a 6.1 pontban. 3. GYÓGYSZERFORMA Filmtabletta. Zöld, kapszula alakú, 20 mm 10 mm méretű filmtabletta, melynek egyik oldalán GSI felirat, a másik oldalán pedig egy négyzet alakú mezőben lévő 1 -es szám szerepel mélynyomással. 4. KLINIKAI JELLEMZŐK 4.1 Terápiás javallatok A Stribild olyan, 18 éves és idősebb felnőttek humán immundeficiencia vírus (HIV-1) fertőzésének kezelésére javallott, akik korábban nem részesültek antiretrovirális terápiában, vagy olyan HIV-1-gyel fertőzöttek, amely nem rendelkezik a Stribild három antiretrovirális hatóanyagának bármelyikével szembeni rezisztenciával járó ismert mutációval (lásd 4.2, 4.4 és 5.1 pont). 4.2 Adagolás és alkalmazás A terápiát a HIV-fertőzés kezelésében gyakorlott orvosnak kell elkezdeni. Adagolás Naponta egyszer egy tabletta, étkezés közben bevéve (lásd 5.2 pont). Ha a beteg a szokásos bevételi időponttól számított 18 órán belül elfelejt bevenni egy Stribild adagot, a beteg a lehető leghamarabb vegye be a Stribild-et étkezés közben, és folytassa a szokásos adagolást. Ha több mint 18 óra telt el a Stribild adag kihagyása óta, és már majdnem elérkezett a következő adag bevételének ideje, a beteg ne vegye be a kihagyott adagot, hanem egyszerűen folytassa a szokásos adagolást. Ha a Stribild bevételét követő 1 órán belül a beteg hány, be kell venni egy másik tablettát. Speciális populációk Idős betegek Nem állnak rendelkezésre adatok, melyek alapján javaslatot lehetne tenni a 65 éven felüli betegek esetén alkalmazható adagokra vonatkozóan (lásd 4.4 és 5.1 pont). A Stribild elővigyázattal alkalmazható idős betegeknél (lásd 4.4 pont). Vesekárosodás Nem szabad a Stribild-kezelést megkezdeni azoknál a betegeknél, akiknek a kreatinin-clearance-e 70 ml/min-nél alacsonyabb (lásd 4.4 és 5.2 pont). A Stribild-kezelés megkezdésével kapcsolatban az olyan betegeknél, akiknek a kreatitin-clearance-e 90 ml/min-nél alacsonyabb, lásd a 4.4 pontot. 2

3 Amennyiben a Stribild-kezelés ideje alatt a kreatinin-clearance 50 ml/min alá csökken, a Stribildkezelést abba kell hagyni, mivel az emtricitabin és a tenofovir-dizoproxil-fumarát esetében dózisintervallum módosításra van szükség, és ezt az állandó összetételű tablettával nem lehet elérni (lásd 4.4 és 5.2 pont). Azon betegekkel kapcsolatban, akiknek a Stribild-kezelés ideje alatt a kreatinin-clearance-e 70 ml/min alá esik, lásd a 4.4 pontot. Májkárosodás Enyhe (Child-Pugh A osztály) vagy közepes mértékű (Child-Pugh B osztály) májkárosodásban szenvedő betegek esetében nem szükséges dózismódosítás. A Stribild-et nem vizsgálták súlyos májkárosodásban (Child-Pugh C osztály) szenvedő betegeknél. Ezért a Stribild alkalmazása nem javasolt súlyos májkárosodásban szenvedő betegeknél (lásd 4.4 és 5.2 pont). Ha az egyidejű HIV- és hepatitis B vírus (HBV) fertőzésben szenvedő betegeknél a Stribild-kezelést megszakítják, akkor ezeknél a betegeknél gondosan figyelni kell a hepatitis exacerbatiójának jeleit (lásd 4.4 pont). Gyermekpopuláció A Stribild biztonságosságát és hatásosságát 6 18 év alatti gyermekek esetében még nem igazolták. A jelenleg rendelkezésre álló adatok leirata a 5.2 pontban található, de nincs az adagolásra vonatkozó javallat. A Stribild alkalmazása a biztonságossági/hatásossági aggályokra való tekintettel 0 6 éves gyermekeknél nem javasolt. Az alkalmazás módja A Stribild tablettát naponta egyszer, per os, étkezés közben kell bevenni (lásd 5.2 pont). A filmtablettát tilos szétrágni vagy összetörni. 4.3 Ellenjavallatok A készítmény hatóanyagaival vagy a 6.1 pontban felsorolt bármely segédanyagával szembeni túlérzékenység. Azok a betegek, akiknél nephrotoxicitás miatt korábban megszakították a tenofovir-dizoproxil-fumaráttal történő kezelést, függetlenül attól, hogy a vesét érintő hatások a megszakítás után visszafordíthatók voltak-e vagy sem. Az alábbi gyógyszerekkel való együttes alkalmazás a súlyos és/vagy életet veszélyeztető események, illetve a virológiai válasz megszűnésének lehetősége, valamint a Stribild-del szemben esetlegesen kialakuló rezisztencia miatt (lásd 4.5 pont): alfa-1-adrenoreceptor antagonisták: alfuzozin antiarritmiás szerek: amiodaron, kinidin antikonvulzív szerek: karbamazepin, fenobarbitál, fenitoin antimikobakteriális szerek: rifampicin ergotszármazékok: dihidroergotamin, ergometrin, ergotamin a gyomor-bél rendszer motilitását befolyásoló szerek: ciszaprid gyógynövénykészítmények: orbáncfű (Hypericum perforatum) HMG-CoA-reduktáz inhibitorok: lovasztatin, szimvasztatin neuroleptikumok: pimozid PDE-5-inhibitorok: szildenafil, melyet pulmonalis artériás hypertonia kezelésére alkalmaznak szedatívumok/hipnotikumok: orálisan alkalmazott midazolám, valamint triazolám 4.4 Különleges figyelmeztetések és az alkalmazással kapcsolatos óvintézkedések A betegeket figyelmeztetni kell, hogy a jelenlegi antiretrovirális terápia nem gyógyítja a HIV-fertőzést, és a Stribild szedése alatt továbbra is fennáll a HIV átadásának kockázata szexuális 3

4 kontaktus vagy fertőzött vér útján. A HIV átadásának megakadályozására foganatosított megfelelő óvintézkedéseket továbbra is alkalmazni kell. Más gyógyszerekkel való egyidejű alkalmazás A Stribild teljes körű terápiaként történő alkalmazásra javallt a HIV-1 fertőzés kezelésére, és tilos egyéb antiretrovirális készítményekkel együtt alkalmazni (lásd 4.5 pont). A Stribild-et nem szabad együtt adni más, tenofovir-dizoproxilt (fumarát formájában), lamivudint vagy a hepatitis B vírusfertőzés kezelésére alkalmazott adefovir-dipivoxilt tartalmazó gyógyszerekkel. A fogamzásgátlásra vonatkozó követelmények Fogamzóképes nőbetegeknek vagy legalább 30 µg etinilösztradiolt és progesztagén összetevőként norgesztimátot tartalmazó hormonális fogamzásgátlót, vagy egy másik, megbízható fogamzásgátló módszert kell alkalmazniuk (lásd 4.5 és 4.6 pont). A Stribild együttes alkalmazását a norgesztimáton kívül egyéb progesztagéneket, tartalmazó fogamzásgátlókkal nem vizsgálták, ezért ezeket kerülni kell. Opportunista fertőzések Stribild-kezelésben, vagy bármilyen más antiretrovirális terápiában résztvevő betegeknél továbbra is fennáll az opportunista fertőzések vagy a HIV-fertőzéssel járó komplikációk kialakulásának veszélye, ezért a betegek klinikai felügyeletét a HIV-vel összefüggésbe hozható betegségek kezelésében gyakorlott orvosnak kell végeznie. A veseműködésre gyakorolt hatás Az emtricitabin és tenofovir elsősorban a vesén keresztül távozik a szervezetből glomeruláris filtráció és aktív tubuláris szekréció révén. A tenofovir-dizoproxil-fumarát klinikai alkalmazása során veseelégtelenségről, vesekárosodásról, emelkedett kreatinin-szintről, hypophosphataemiáról és proximalis tubulopathiáról (beleértve a Fanconi-szindrómát is) számoltak be (lásd 4.8 pont). Jelenleg nem állnak rendelkezésre megfelelő adatok annak megállapítására, hogy a tenofovir-dizoproxil-fumarát kobicisztáttal történő egyidejű alkalmazása együtt jár-e a vesével kapcsolatos mellékhatások fokozott kockázatával azokhoz a terápiákhoz képest, amelyek kobicisztát nélkül tartalmazzák a tenofovir-dizoproxil-fumarátot. Azok a betegek, akiknél nephrotoxicitás miatt korábban megszakították a tenofovir-dizoproxil-fumaráttal történő kezelést, függetlenül attól, hogy a vesét érintő hatások a megszakítás után visszafordíthatók voltak-e vagy sem, nem kezelhetők Stribild-del (lásd 4.3 pont). A Stribild-kezelés megkezdése előtt Minden betegnél el kell végezni a kreatinin-clearance kiszámítását, valamint a vizelet glükóz- és fehérjeszintjének meghatározását. Nem szabad a Stribild-kezelést megkezdeni azoknál a betegeknél, akiknek a kreatinin-clearance-e 70 ml/min-nél alacsonyabb. A Stribild-kezelés megkezdése nem javasolt azon betegek esetében, akiknek a kreatinin-clearance-e < 90 ml/min, kivéve, ha a rendelkezésre álló kezelési lehetőségek áttekintése után úgy vélik, hogy a Stribild az előnyben részesítendő kezelés az adott beteg számára. A Stribild-del történő kezelés alatt A kreatinin-clearance-t, szérum foszfát-, vizelet glükóz- és fehérjeszintet a Stribild-terápia első évében négyhetente, majd háromhavonta kell ellenőrizni. Vesekárosodás szempontjából veszélyeztetett betegeknél megfontolandó a veseműködés ennél gyakoribb ellenőrzése. A kobicisztát gátolja a kreatinin tubuláris szekrécióját, ezáltal előidézheti a szérum kreatininszint enyhe emelkedését, valamint a kreatinin-clearance enyhe csökkenését (lásd 4.8 pont). Azoknál a betegeknél, akiknél a szérum kreatininszint igazoltan 26,5 µmol/l-t (0,3 mg/dl) meghaladó mértékben emelkedett a kiindulási értékhez képest, gondosan ellenőrizni kell a biztonságosságot a veseműködés tekintetében. Ha a szérum foszfátszintje < 0,48 mmol/l (1,5 mg/dl), vagy ha a kreatinin-clearance 70 ml/min-nél alacsonyabb értékre csökken, egy héten belül meg kell ismételni a vesefunkció-vizsgálatot, beleértve a vércukorszint, a vérkáliumszint, valamint a vizeletcukorszint vizsgálatát (lásd 4.8 pont). Javasolt a 4

5 Stribild-kezelés megszakítása olyan betegeknél, akiknek a kezelés során a kreatinin-clearance e < 70 ml/min alá esik, kivéve, ha úgy vélik, hogy az adott beteg tekintetében az antiretrovirális hatóanyagok ezen kombinációjának potenciális előnyei meghaladják a kezelés folytatásából fakadó lehetséges kockázatokat. A Stribild-kezelést meg kell szakítani olyan betegeknél, akiknek a kreatinin-clearance-e bizonyítottan 50 ml/min alá esik (mivel a szükséges dózistartomány-módosítás állandó összetételű tablettával nem valósítható meg), vagy a szérum foszfátszintje 0,32 mmol/l (1,0 mg/dl) alá csökken, (lásd 4.2 és 5.2 pont). Egyidejű alkalmazás nephrotoxicus gyógyszerekkel Kerülendő a Stribild nephrotoxicus gyógyszerekkel, például aminoglikozidokkal, amfotericin B-vel, foszkamettel, ganciklovirral, pentamidinnel, vankomicinnel, cidofovirral vagy interleukin-2-vel (más néven aldeszleukinnel) együtt, vagy közvetlenül ezek után történő alkalmazása (lásd 4.5 pont). Ha a Stribild és a nephrotoxicus anyagok egyidejű alkalmazása elkerülhetetlen, a vesefunkciót hetente ellenőrizni kell. Terápiaváltás Amikor a CYP2B6-enzimrendszeren rosszul metabolizáló betegeket efavirenzet tartalmazó kezelésről váltanak át Stribild-re, az efavirenz által kiváltott elhúzódó CYP3A-indukció miatt fennáll az alacsonyabb elvitegravir-expozíció lehetősége. Ezeknél a betegeknél a Stribild-re történő váltást követő 1 hónapig javasolt a vírusterhelés ellenőrzése. Csontra gyakorolt hatások A GS-US , III. fázisú vizsgálat során a csontsűrűségben (bone mineral density, BMD) a vizsgálat kezdetétől a 48. hétre bekövetkezett átlagos százalékos csökkenés hasonló volt a Stribildcsoportban (n = 54), mint a ritonavirral felerősített hatású atazanavir (ATV/r) plusz emtricitabin/tenofovir-dizoproxil-fumarát (FTC/TDF) csoportban (n = 66) a lumbalis gerinc területén (-2,6% versus -3,3%) és a csípő területén (-3,1% versus -3,9%). A GS-US és a GS-US , III. fázisú vizsgálatok során a Stribild csoportban 9 vizsgálati alany esetében (1,3%), az efavirenz/emtricitabin/tenofovir-dizoproxil-fumarát (EFV/FTC/TDF) csoportban 6 vizsgálati alany esetében (1,7%), az ATV/r+FTC/TDF csoportban pedig 6 vizsgálati alany esetében (1,7%) fordult elő csonttörés. Egy 144-hetes, kontrollos klinikai vizsgálatban amit korábban antiretrovirálisan nem kezelt betegeken végeztek a tenofovir-dizoproxil-fumarátot sztavudinnal hasonlították össze, ahol mindkét készítményt lamivudinnal és efavirenzzel kombinálták. Mindkét kezelt csoportban a csípő és a gerinc BMD kismértékű csökkenését figyelték meg. A gerinc BMD csökkenése, illetve a csont biomarkerek kezdeti értékeihez viszonyított változásai a 144. héten szignifikánsan nagyobbak voltak a tenofovir-dizoproxil-fumaráttal kezelt csoportban. A csípő BMD csökkenése ebben a csoportban a 96. hétig szignifikánsan nagyobb volt. A 144 hét során azonban a csonttörés veszélye nem bizonyult nagyobbnak, és nem tapasztaltak klinikailag számottevő csontrendellenességeket. A csontrendellenességek (melyek ritkán csonttöréshez vezetnek) a vese proximalis tubulopathiájával hozhatók összefüggésbe (lásd 4.8 pont). Amennyiben gyanítható a csontrendellenességek megjelenése, megfelelő szakemberhez kell fordulni. Egyidejű HIV és hepatitis B vagy C vírusfertőzésben szenvedő betegek Krónikus hepatitis B-ben vagy C-ben szenvedő betegek, akik antiretrovirális kezelést kapnak, fokozottan veszélyeztetettek súlyos, esetenként végzetes kimenetelű hepatikus mellékhatások kialakulása szempontjából. A hepatitis B vírussal (HBV) és HIV-vel egyaránt fertőzött betegek HIV-fertőzésének optimális kezelése érdekében az orvos kövesse a HIV kezelésére vonatkozó aktuális útmutatásokat. Amennyiben egyidejűleg hepatitis B és C elleni antivirális kezelést is alkalmaz, kérjük, kövesse az illető gyógyszerek alkalmazási előírásait. A Stribild-et nem szabad együtt adni más, tenofovirdizoproxilt (fumarát formájában), lamivudint vagy a hepatitis B vírusfertőzés kezelésére alkalmazott adefovir-dipivoxilt tartalmazó gyógyszerekkel. 5

6 A Stribild-kezelés befejezése HIV-vel és HBV-vel egyidejűleg fertőzött betegek hepatitisének akut exacerbatiójával járhat. A HIV-vel és HBV-vel egyidejűleg fertőzött betegek állapotát a Stribildkezelés befejezése után több hónapon át figyelemmel kell követni klinikai és laboratóriumi vizsgálatok segítségével. Ha szükséges, indokolt a hepatitis B kezelés megkezdése. Előrehaladott májbetegségben vagy cirrhosisban szenvedő betegek esetében a kezelés megszakítása nem javasolt, mivel a hepatitis kezelést követő exacerbatiója májelégtelenséghez vezethet. Májbetegség Jelentős májműködési zavarban szenvedő betegek esetében a Stribild gyógyszerbiztonsági jellemzőivel és hatásosságával kapcsolatban nem áll rendelkezésre adat. Az emtricitabin farmakokinetikáját nem vizsgálták májkárosodásban szenvedő betegeknél. Az elvitegravir, kobicisztát és tenofovir farmakokinetikáját vizsgálták közepes mértékű májkárosodásban szenvedő betegeknél. A Stribild-et nem vizsgálták súlyos májkárosodásban szenvedő betegek (Child-Pugh C osztály) esetében. Enyhe (Child-Pugh A osztály) vagy közepes mértékű (Child-Pugh B osztály) májkárosodásban szenvedő betegek esetében nincs szükség a Stribild dózisának módosítására (lásd 4.2 és 5.2 pont). A már korábban fennálló májműködési zavarban, többek között krónikus aktív hepatitisben szenvedő betegeknél gyakrabban fordulnak elő májműködési rendellenességek a kombinált antiretrovirális terápia (combination antiretroviral therapy, CART) ideje alatt, ezért állapotukat az előírt gyakorlat szerint figyelemmel kell követni. A májbetegség súlyosbodására utaló jelek esetén a kezelés felfüggesztése vagy megszakítása mérlegelendő. Tejsavas acidózis Nukleozid analógok használata esetén a tejsavszint rendszerint steatosis hepatis-szal társuló emelkedéséről számoltak be. A kezdeti tünetek (tünetekkel járó hyperlactataemia) közé tartoznak: benignus emésztési tünetek (hányinger, hányás és hasfájás), aspecifikus rossz közérzet, étvágytalanság, testtömegvesztés, légzési tünetek (gyors és/vagy mély légzés) vagy neurológiai tünetek (többek között motoros gyengeség). A tejsavas acidózisnál észlelt magas halálozási arány az egyidejű pancreatitis-szel, májelégtelenséggel és veseelégtelenséggel hozható összefüggésbe. A tejsavas acidózis általában a kezelés kezdetétől számított néhány, vagy akár több hónap után lépett fel. A nukleozid analógokkal való kezelést tünetekkel járó hyperlactataemia és metabolikus/tejsavas acidózis, progresszív hepatomegalia jelentkezése vagy az aminotranszferázszint rohamos növekedése esetén meg kell szakítani. Fokozott óvatosságot igényel a nukleozid analógok alkalmazása hepatomegaliában, hepatitisben szenvedő betegeknél (különösen elhízott nők esetében), illetve olyan betegeknél, akiknél jelen vannak a májbetegségek és a steatosis hepatis ismert kockázati tényezői (beleértve bizonyos gyógyszereket és az alkoholt is). A hepatitis C-ben szenvedő és alfa-interferonnal, illetve ribavirinnel kezelt betegek különösen veszélyeztetettek. A veszélyeztetett betegek állapotát fokozott figyelemmel kell nyomon követni. Lipodystrophia CART-tal kezelt HIV-betegeknél a testzsírállomány átrendeződéséről számoltak be (lipodystrophia). E jelenség hosszú távú következményei jelen pillanatban nem ismertek. A folyamat mechanizmusa nem tisztázott. Feltételezik, hogy kapcsolat áll fenn a visceralis lipomatosis és a proteáz inhibitorok, illetve a lipoatrophia és a nukleozid reverz transzkriptáz inhibitorok között. A lipodystrophia kockázata nő egyéni tényezők mint például az idősebb kor, illetve a gyógyszerekkel kapcsolatos kockázati tényezők mint például hosszú távú antiretrovirális kezelés és a velejáró anyagcserezavarok hatására. A beteg klinikai vizsgálatának ki kell terjednie a zsírátrendeződés fizikai jeleinek értékelésére is. Szükséges lehet az éhgyomri szérum lipid- és vércukorszint vizsgálata. Zsíranyagcserezavar esetében a beteg állapotának megfelelő kezelést kell alkalmazni (lásd 4.8 pont). Mivel szerkezeti szempontból a tenofovir hasonló a nukleozid analógokhoz, így a lipodystrophia kockázatát nem lehet kizárni. Azonban 144 hét klinikai adatai szerint a korábban antiretrovirálisan nem kezelt betegeknél a lipodystrophia kockázata alacsonyabb volt, amikor tenofovir-dizoproxil- 6

7 fumarátot lamivudinnal és efavirenzzel együtt alkalmaztak, mint amikor sztavudint alkalmaztak lamivudinnal és efavirenzzel együtt. Mitokondriális diszfunkció A nukleozid és nukleotid analógok különböző mértékű mitokondriális károsodást okoznak in vitro és in vivo körülmények között egyaránt. Mitokondriális diszfunkcióról számoltak be azoknál a HIV-negatív csecsemőknél, akik in utero és/vagy a születés után nukleozid analóg expozíciónakvoltak kitéve. A legfontosabb mellékhatások haematologiai eltérések (anaemia, neutropenia) és anyagcserezavarok (hyperlactataemia, hyperlipasaemia) voltak. Ezek a mellékhatások gyakran csak átmenetiek. Néhány késői neurológiai zavarról is beszámoltak (hypertonia, görcs, viselkedési zavarok). Egyelőre nem ismert, hogy átmeneti vagy tartós neurológiai zavarokról van-e szó. Ha egy akár HIV-negatív gyermek in utero nukleozid- és nukleotid-expozíciónak volt kitéve, állapotát figyelemmel kell követni klinikai és laboratóriumi vizsgálatok segítségével. Abban az esetben, ha releváns jelek vagy tünetek lehetséges mitokondriális diszfunkcióra utalnak, teljes kivizsgálásra van szükség. Ezek az eredmények nem befolyásolják az antiretrovirális terápiára vonatkozó nemzeti ajánlásokat, amelyeket terhes nők számára, a HIV vertikális átvitelének megelőzése céljából dolgoztak ki. Immunreaktivációs szindróma Súlyos immunhiányban szenvedő HIV-fertőzött betegekben a CART megkezdésekor a tünetmentes vagy reziduális opportunista patogénekkel szemben gyulladásos reakció léphet fel, ami súlyos klinikai állapot kialakulásához, vagy a tünetek súlyosbodásához vezethet. Ilyen reakciót általában a CART indítása utáni első hetekben vagy hónapokban figyeltek meg. Főbb példák erre a cytomegalovírus retinitis, a generalizált és/vagy fokális mycobacterium fertőzések, valamint a Pneumocystis jiroveci okozta pneumonia. Bármilyen gyulladásos tünetet ki kell vizsgálni, illetve szükség esetén kezelni kell. Autoimmun betegségek (például Graves-Basedow-kór) előfordulásáról szintén beszámoltak az immunreaktivációs szindróma keretében, ugyanakkor a kialakulásukig eltelt idő a beszámolók szerint jelentős eltéréseket mutat, és ezek az események a kezelés megkezdése után több hónappal is felléphetnek. Osteonecrosis Annak ellenére, hogy az etiológiája multifaktoriálisnak tekintendő (beleértve a kortikoszteroidok használatát, az alkoholfogyasztást, a súlyos immunszupressziót és a magasabb testtömeg-indexet), osteonecrosisos eseteket leginkább előrehaladott HIV-betegségben szenvedő és/vagy hosszútávú CART-ban részesült betegek esetében jelentettek. A betegeknek tanácsolni kell, hogy forduljanak orvoshoz, amennyiben ízületi fájdalmat, ízületi merevséget, illetve mozgási nehézséget észlelnek. Idős betegek 65 év feletti betegek esetében kevés adat áll rendelkezésre a Stribild-del kapcsolatban. Mivel idős betegeknél nagyobb valószínűséggel fordul elő csökkent veseműködés, ezért az idős betegek Stribild-kezelésekor elővigyázatosság szükséges. Segédanyagok A Stribild laktóz-monohidrátot tartalmaz, ezért ritkán előforduló, örökletes galaktóz intoleranciában, Lapp laktáz-hiányban vagy glükóz-galaktóz malabszorpcióban a készítmény nem szedhető. 4.5 Gyógyszerkölcsönhatások és egyéb interakciók Mivel a Stribild elvitegravirt, kobicisztátot, emtricitabint és tenofovir-dizoproxil-fumarátot tartalmaz, az ezeknél az egyes hatóanyagoknál megfigyelt bármilyen interakció a Stribild mellett is előfordulhat. A Stribild teljes körű terápiaként történő alkalmazásra javallt a HIV-1 fertőzés kezelésére, és tilos egyéb antiretrovirális készítményekkel együtt alkalmazni. Ezért az egyéb antriretrovirális készítményekkel (köztük proteáz inhibitorokkal és nem nukleozid reverz transzkriptáz inhibitorokkal) tapasztalható gyógyszer-gyógyszer interakcióról nincsenek megadva információk (lásd 4.4 pont). Interakciós vizsgálatokat csak felnőttek körében végeztek. A kobicisztát egy erős, a gyógyszer hatásmechanizmusán alapuló CYP3A inhibitor és CYP3A szubsztrát. A kobicisztát egyben gyenge CYP2D6 inhibitor is, és kismértékben a CYP2D6 által 7

8 metabolizálódik. A kobicisztát által gátolt transzporterek közé tartozik a p-glikoprotein (P-gp), a BCRP, az OATP1B1 és az OATP1B3. A Stribild együttes alkalmazása olyan gyógyszerekkel, melyek elsősorban a CYP3A vagy a CYP2D6 által metabolizálódnak, illetve a P-gp, BCRP, OATP1B1 vagy OATP1B3 szubsztrátjai, az adott készítmények emelkedett plazmakoncentrációját eredményezheti, ami terápiás hatásukat, valamint a mellékhatásaikat fokozhatja és elnyújthatja (lásd az Egyidejű alkalmazás ellenjavallt című és a 4.3 pontot). A Stribild együttes alkalmazása a CYP3A-t gátló gyógyszerekkel csökkentheti a kobicisztát clearanceét, ami a kobicisztát emelkedett plazmakoncentrációjához vezethet. Az elvitegravir gyenge induktor és potenciálisan indukálhatja a CYP2C9-et és/vagy az indukálható UGT-enzimeket, ennélfogva csökkentheti ezen enzimek szubsztrátjainak plazmakoncentrációját. Az elvitegravir a CYP3A által, illetve kismértékben az UGT1A1 által metabolizálódik. A CYP3A aktivitását serkentő gyógyszerek várhatóan fokozzák az elvitegravir clearance-ét, ami az elvitegravir plazmakoncentrációjának csökkenését eredményezi, ezáltal a Stribild terápiás hatásának megszűnéséhez és rezisztencia kialakulásához vezethet (lásd az Egyidejű alkalmazás ellenjavallt című és a 4.3 pontot). Egyidejű alkalmazás ellenjavallt A Stribild és elsősorban a CYP3A által metabolizálódó bizonyos gyógyszerek együttes alkalmazása az adott készítmények emelkedett plazmakoncentrációját eredményezheti, amely súlyos és/vagy életveszélyes reakciók, például perifériás érspazmus vagy ischaemia (például dihidroergotamin, ergotamin, ergometrin), myopathia a rhabdomyolysist is beleértve (például szimvasztatin, lovasztatin), elnyújtott vagy fokozott szedáció vagy légzésdepresszió (például orálisan alkalmazott midazolám vagy triazolám) kialakulásának lehetőségével jár. A Stribild és egyéb, elsősorban a CYP3A által metabolizálódó gyógyszerek, például az amiodaron, a kinidin, a ciszaprid, a pimozid, az alfuzozin és a pulmonalis artériás hypertonia kezelésére alkalmazott szildenafil együttes alkalmazása ellenjavallt (lásd 4.3 pont). A Stribild és néhány CYP3A-induktor gyógyszer, például orbáncfű (Hypericum perforatum), rifampicin, karbamazepin, fenobarbitál és fenitoin együttes alkalmazása a kobicisztát és az elvitegravir jelentősen csökkent plazmakoncentrációját eredményezheti, ami a Stribild terápiás hatásának megszűnéséhez és rezisztencia kialakulásához vezethet (lásd és 4.3 pont). Egyidejű alkalmazás nem javasolt Vesén keresztül kiválasztott gyógyszerek Mivel az emtricitabin és a tenofovir elsősorban a veséken keresztül ürül a szervezetből, a Stribild együttes adása a veseműködést csökkentő vagy az aktív tubuláris szekrécióért versengő gyógyszerekkel (pl. cidofovir), az emtricitabin, a tenofovir és/vagy az együttesen alkalmazott gyógyszerek szérumkoncentrációjának emelkedését okozhatja. Kerülendő a Stribild nephrotoxicus gyógyszerekkel együtt vagy közvetlenül ezek után való alkalmazása. Egyebek között ide tartoznak az aminoglikozidok, az amfotericin B, a foszkarnet, a ganciklovir, a pentamidin, a vankomicin, a cidofovir vagy az interleukin-2 (más néven aldeszleukin). Egyéb interakciók A Stribild, valamint a vele esetlegesen együttesen alkalmazott gyógyszerek összetevői között fellépő interakciók az alábbi, 1. táblázatban kerülnek felsorolásra (az emelkedést, a csökkenést, a változatlan állapotot jelzi). Az ismertetett interakciók a Stribild össztevőinek önállóan és/vagy kombinációban történt alkalmazásával végzett vizsgálatokon, illetve a Stribild alkalmazása mellett potenciálisan előforduló gyógyszerkölcsönhatásokon alapulnak. 8

9 1. táblázat: A Stribild egyes összetevői és egyéb gyógyszerek közötti interakciók Gyógyszerek terápiás terület szerinti felsorolása FERTŐZÉS-ELLENES SZEREK Gombaellenes szerek Ketokonazol (naponta kétszer 200 mg)/elvitegravir (naponta egyszer150 mg) 2 Itrakonazol 3 Vorikonazol 3 Poszakonazol 3 Flukonazol Antimikobakteriális szerek Rifabutin (naponta egyszer 150 mg)/elvitegravir (naponta egyszer 150 mg)/kobicisztát (naponta egyszer 150 mg) HCV proteáz inhibitorok Boceprevir Telaprevir A gyógyszerszintekre gyakorolt hatások Átlagos százalékos változás az AUC-, C max - és C min 1 -értékekben Elvitegravir: AUC: 48% C min : 67% C max : Stribild-del együtt történő alkalmazás esetén a ketokonazol és/vagy kobicisztát koncentrációja emelkedhet. A Stribild egyik összetevőjével sem végeztek interakciós vizsgálatokat. Kobicisztáttal együtt történő alkalmazás esetén az itrakonazol, flukonazol és poszakonazol koncentrációja emelkedhet. A Stribild vorikonazollal együtt történő alkalmazása esetén a vorikonazol koncentrációja emelkedhet vagy csökkenhet. Az erős CYP3A induktor rifabutinnal együtt történő alkalmazás jelentősen csökkentheti a kobicisztát és az elvitegravir plazmakoncentrációját, ami a terápiás hatás megszűnéséhez és rezisztencia kialakulásához vezethet. Rifabutin: AUC: C min : C max : 25-O-dezacetil-rifabutin AUC: 525% C min : 394% C max : 384% Elvitegravir: AUC: 21% C min : 67% C max : A Stribild egyik összetevőjével sem végeztek interakciós vizsgálatokat. A Stibild-del történő együttes alkalmazásra vonatkozó ajánlás Stribild-del együtt történő alkalmazás során a ketokonazol maximális napi adagja nem haladhatja meg a 200 mg-ot. Az együttes alkalmazás során óvatosság szükséges, valamint javasolt a klinikai ellenőrzés. Stribild-del együtt történő alkalmazás esetén klinikai ellenőrzésre van szükség. Stribild-del együtt történő alkalmazás során az itrakonazol maximális napi adagja nem haladhatja meg a 200 mg-ot. Javasolt előny-kockázat profil értékelést végezni annak igazolására, hogy a vorikonazol Stribild-del együtt történő alkalmazása megalapozott. Stribild és rifabutin egyidejű alkalmazása nem javasolt. Amennyiben a kombinációs terápia szükséges, a rifabutin javasolt adagja 150 mg hetente három alkalommal, meghatározott napokon (például hétfőn, szerdán és pénteken). A rifabutin várhatóan magasabb expozíciója miatt fokozott ellenőrzés indokolt a dezacetil-rifabutin okozta mellékhatások, köztük a neutropenia és az uveitis szempontjából. A rifabutin adagjának további csökkentését nem vizsgálták. Nem szabad figyelmen kívül hagyni, hogy egy hetente kétszer 150 mg-os adag esetleg nem biztosít optimális rifabutin-expzíciót, ami rifamicinnel szembeni rezisztencia kialakulásához, és a kezelés sikertelenségéhez vezethet. A Stribild-del történő egyidejű alkalmazás nem javasolt. 9

10 Gyógyszerek terápiás terület szerinti felsorolása Makrolid antibiotikumok Klaritromicin Telitromicin A gyógyszerszintekre gyakorolt hatások Átlagos százalékos változás az AUC-, C max - és C min 1 -értékekben A Stribild egyik összetevőjével sem végeztek interakciós vizsgálatokat. Stribild-del együtt történő alkalmazás során a klaritromicin és/vagy kobicisztát koncentrációja megváltozhat. A Stribild egyik összetevőjével sem végeztek interakciós vizsgálatokat. Stribild-del együtt történő alkalmazás során a telitromicin és/vagy kobicisztát koncentrációja megváltozhat. GLÜKOKORTIKOIDOK Inhalációs/nasalis kortikoszteroidok Flutikazon A Stribild egyik összetevőjével sem végeztek interakciós vizsgálatokat. ANTACIDUMOK Magnézium/alumínium tartalmú antacid szuszpenzió (20 ml egyszeri adag)/elvitegravir (50 mg egyszeri adag)/ritonavir (100 mg egyszeri adag) ÉTREND-KIEGÉSZÍTŐK Multivitamin étrend-kiegészítők Inhalációs vagy nasalis flutikazonpropionát és Stribild egyidejű alkalmazása emelheti a flutikazon plazmakoncentrációját, ami a szérum csökkent kortizolkoncentrációjához vezet. Elvitegravir (antacid szuszpenzió bevétel után ± 2 órával): AUC: C min : C max : Elvitegravir (egyszerre történő alkalmazás): AUC: 45% C min : 41% C max : 47% A Stribild egyik összetevőjével sem végeztek interakciós vizsgálatokat. A Stibild-del történő együttes alkalmazásra vonatkozó ajánlás Normális vesemfunkciójú vagy enyhe vesekárosodásban szenvedő (kreatinin-clearance ml/min) betegek esetében nincs szükség a klaritromicin adagjának módosítására. Klinikai ellenőrzés javasolt azoknál a betegeknél, akiknek a kreatinin-clearance-e 90 ml/min-nél alacsonyabb. Azoknál a betegeknél, akiknek a kreatinin-clearance-e 60 ml/min-nél alacsonyabb, alternatív antibakteriális szer alkalmazása megfontolandó. Stribild-del együtt történő alkalmazás esetén klinikai ellenőrzés javasolt. Óvatosság szükséges, valamint klinikai ellenőrzés javasolt, ha a Stribild-del együtt alkalmazzák. Antacidumokkal együtt történő alkalmazás esetén az elvitegravir plazmakoncentrációja alacsonyabb, melynek oka a gyomorbélrendszerben zajló helyi komplexképződés, és nem a gyomor ph-jában bekövetkező változások. Javasolt, hogy a Stribild és az antacidum beadása között legalább 4 óra teljen el. Az egyéb antacidumokról (például H 2 -receptor antagonistákról és protonpumpa-gátlókról) a Más gyógyszerekkel végzett vizsgálatok című pontban található további tájékoztatás. Mivel az elvitegravir kationos komplexképződése nem zárható ki, ha a Stribild-et multivitamin étrendkiegészítőkkel egyidejűleg alkalmazzák, ezért javasolt, hogy a Stribild és a multivitamin étrendkiegészítő alkalmazása legalább 4 óra különbséggel történjen. 10

11 Gyógyszerek terápiás terület szerinti felsorolása ORÁLIS ANTIDIABETIKUMOK Metformin A gyógyszerszintekre gyakorolt hatások Átlagos százalékos változás az AUC-, C max - és C min 1 -értékekben A Stribild egyik összetevőjével sem végeztek interakciós vizsgálatokat. A kobicisztát reverzibilisen gátolja a MATE1-et és Stribild-del együtt történő alkalmazás esetén a metformin koncentrációja emelkedhet. NARKOTIKUS FÁJDALOMCSILLAPÍTÓK Metadon/elvitegravir/kobicisztát Metadon: AUC: C min : C max : A Stibild-del történő együttes alkalmazásra vonatkozó ajánlás Stribild-et szedő betegeknél a beteg gondos ellenőrzése és a metformin adagjának módosítása javasolt. Nincs szükség a metadon adagjának módosítására. Cobisztát: AUC: C min : C max : Metadon/tenofovir-dizoproxilfumarate Buprenorfin/naloxon/ elvitegravir/kobicisztát Elvitegravir: AUC: C min : C max : Metadon: AUC: C min : C max : Tenofovir: AUC: C min : C max : Buprenorfin: AUC: 35% C min : 66% C max : 12% Naloxon: AUC: 28% C max : 28% Kobicisztát: AUC: C min : C max : Elvitegravir: AUC: C min : C max : Nincs szükség a buprenorfin/naloxon adagjának módosítására. 11

12 Gyógyszerek terápiás terület szerinti felsorolása ORÁLIS FOGAMZÁSGÁTLÓK Norgesztimát (naponta egyszer 0,180/0,215 mg)/etinilösztradiol (naponta egyszer 0,025 mg)/ elvitegravir (naponta egyszer 150 mg)/kobicisztát (naponta egyszer 150 mg) 4 ANTIARRITMIÁS SZEREK Digoxin (0,5 mg egyszeri adag)/kobicisztát (150 mg ismételt adagokban) Dizopiramid Flekainid Szisztémás lidokain Mexiletin Propafenon VÉRNYOMÁSCSÖKKENTŐK Metoprolol Timolol Amlodipin Diltiazem Felodipin Nikardipin Nifedipin Verapamil A gyógyszerszintekre gyakorolt hatások Átlagos százalékos változás az AUC-, C max - és C min 1 -értékekben Norgesztimát: AUC: 126% C min : 167% C max : 108% Etinilösztradiol: AUC: 25% C min : 44% C max : Elvitegravir: AUC: C min : C max : ENDOTHELIN-RECEPTOR ANTAGONISTÁK Bozentán Digoxin: AUC: C max : 41% A Stribild egyik összetevőjével sem végeztek interakciós vizsgálatokat. Kobicisztáttal együtt történő alkalmazás esetén ezen antiarritmiás gyógyszerek koncentrációja emelkedhet. A Stribild egyik összetevőjével sem végeztek interakciós vizsgálatokat. Kobicisztáttal együtt történő alkalmazás esetén a bétablokkolók koncentrációja emelkedett lehet. A Stribild egyik összetevőjével sem végeztek interakciós vizsgálatokat. Kobicisztáttal együtt történő alkalmazás esetén a kalciumcsatorna-blokkolók koncentrációja emelkedett lehet. A Stribild egyik összetevőjével sem végeztek interakciós vizsgálatokat. Stribild-del együtt történő alkalmazása az elvitegravirés/vagy kobicisztát-expozíció csökkenéséhez, valamint a terápiás hatás megszűnéséhez és rezisztencia kialakulásához vezethet. A Stibild-del történő együttes alkalmazásra vonatkozó ajánlás A Stribild és hormonális fogamzásgátlók együttes alkalmazása esetén óvatosság szükséges. A hormonális fogamzásgátlónak legalább 30 µg etinilösztradiolt és progesztagénként összetevőként nogesztimátot kell tartalmaznia, vagy a betegeknek egy másik, megbízható fogamzásgátló módszert kell alkalmazniuk (lásd 4.4 és 4.6 pont). A jelentősen emelkedett progeszteron-expozíció hosszú távú hatásai nem ismertek. A Stribild együttes alkalmazását a norgesztimáton kívül egyéb progesztagéneket, tartalmazó fogamzásgátlókkal nem vizsgálták, ezért ezeket kerülni kell. Javasolt a digoxinszint ellenőrzése, ha a digoxint Stribild-del kombinálják. Óvatosság szükséges, valamint klinikai ellenőrzés javasolt, ha a Stribild-del együtt alkalmazzák. Klinikai ellenőrzés javasolt, és szükség lehet az adag csökkentésére, ha ezeket a szereket Stribild-del együtt alkalmazzák. A terápiás hatás és a mellékhatások klinikai ellenőrzése javasolt, ha ezeket a gyógyszereket Stribild-del együtt alkalmazzák. Alternatív endothelin-receptor antagonisták alkalmazása fontolóra vehető. 12

13 Gyógyszerek terápiás terület szerinti felsorolása ANTIKOAGULÁNSOK Warfarin Dabigatrán INHALÁCIÓS BÉTA-AGONISTÁK Szalmeterol HMG-COA-REDUKTÁZ INHIBITOROK Roszuvasztatin (naponta egyszer 10 mg)/elvitegravir (naponta egyszer 150 mg)/kobicisztát (naponta egyszer 150 mg) Atorvasztatin Pitavasztatin A gyógyszerszintekre gyakorolt hatások Átlagos százalékos változás az AUC-, C max - és C min 1 -értékekben A Stribild egyik összetevőjével sem végeztek interakciós vizsgálatokat. A Stribild-del együtt történő alkalmazás befolyásolhatja a warfarin koncentrációját. A Stribild egyik összetevőjével sem végeztek interakciós vizsgálatokat. Stribild-del együtt történő alkalmazás esetén a dabigatrán koncentrációja emelkedett lehet. A Stribild egyik összetevőjével sem végeztek interakciós vizsgálatokat. A Stribild-del együtt történő alkalmazás a szalmeterol emelkedett plazmakoncentrációját eredményezheti, amely súlyos és/vagy életveszélyes reakciók kialakulásának lehetőségével jár. Elvitegravir: AUC: C min : C max : Roszuvasztatin: AUC: 38% C min : nincs adat C max : 89% A Stribild egyik összetevőjével sem végeztek interakciós vizsgálatokat. Elvitegravirral és kobicisztáttal együtt alkalmazva az atorvasztatin és a pitavasztatin koncentrációja emelkedett lehet. A Stibild-del történő együttes alkalmazásra vonatkozó ajánlás Stribild-del együtt történő alkalmazás esetén javasolt a nemzetközi normalizált arányszám (INR) ellenőrzése. Az INR ellenőrzésének folytatása szükséges a Stribild-kezelés leállítását követő első hetekben. Klinikai ellenőrzés javasolt, amennyiben a dabigatránt P-gp-inhibitorokkal együtt alkalmazzák. A véralvadási vizsgálatok segítenek megállapítani, hogy mely betegeknél fokozott a vérzés kockázata a megnövekedett dabigatrán-expozíció következtében. Stribild és szalmeterol egyidejű alkalmazása nem javasolt. Elvitegravirral és kobicisztáttal együtt alkalmazva a roszuvasztatin koncentrációja átmenetileg emelkedett lehet. Roszuvasztatin Stribild-del együtt történő alkalmazása esetén nem szükséges az adag módosítása. Az atorvasztatin és a Stribild együtt történő alkalmazása nem javasolt. Ha az atorvasztatin alkalmazását mindenképpen szükségesnek ítélik, akkor a kezelést a lehető legkisebb atorvasztatin adaggal kell kezdeni, gondos biztonságossági ellenőrzés mellett. Pravasztatin Fluvasztatin A Stribild egyik összetevőjével sem végeztek interakciós vizsgálatokat. Elvitegravirral és kobicisztáttal együtt alkalmazva átmeneti emelkedés várható ezen HMG Co-A-reduktáz inhibitorok koncentrációjában. A Stribild és a pitavasztatin együttes alkalmazása esetén óvatosság szükséges. Stribild-del együtt történő alkalmazása esetén nem szükséges az adag módosítása. 13

14 Gyógyszerek terápiás terület szerinti felsorolása Lovasztatin Szimvasztatin A gyógyszerszintekre gyakorolt hatások Átlagos százalékos változás az AUC-, C max - és C 1 min -értékekben A Stribild egyik összetevőjével sem végeztek interakciós vizsgálatokat. 5. TÍPUSÚ FOSZFODIÉSZTERÁZ (PDE-5) INHIBITOROK Szildenafil Tadalafil Vardenafil ANTIDEPRESSZÁNSOK Eszcitaloprám Trazodon IMMUNSZUPRESSZÍV SZEREK Ciklosporin Szirolimusz Takrolimusz SZEDATÍVUMOK/HIPNOTIKUMOK Buszpiron Klorazepát Diazepám Esztazolám Flurazepám Orálisan alkalmazott midazolám Triazolám Zolpidem A Stribild egyik összetevőjével sem végeztek interakciós vizsgálatokat. A PDE-5-inhibitorok elsősorban a CYP3A által metabolizálódnak. Stribild-del együtt történő alkalmazásuk esetén a szildenafil és tadalafil koncentrációja emelkedhet, ami a PDE-5 inhibitorok-kal kapcsolatos mellékhatásokat eredményezhet. A Stribild egyik összetevőjével sem végeztek interakciós vizsgálatokat. Kobicisztáttal együtt történő alkalmazás esetén a trazodon koncentrációja emelkedhet. A Stribild egyik összetevőjével sem végeztek interakciós vizsgálatokat. Kobicisztáttal együtt történő alkalmazás esetén ezen immunszupresszív szerek koncentrációja emelkedhet. A Stribild egyik összetevőjével sem végeztek interakciós vizsgálatokat. A midazolám és triazolám elsősorban a CYP3A által metabolizálódik. A Stribild-del együtt történő alkalmazás ezen gyógyszerek emelkedett plazmakoncentrációját eredményezheti, amely súlyos és/vagy életveszélyes reakciók kialakulásának lehetőségével jár. A Stibild-del történő együttes alkalmazásra vonatkozó ajánlás A lovasztatin és szimvasztatin, illetve a Stribild együtt történő alkalmazása ellenjavallt (lásd 4.3 pont). Stribild és pulmonalis artériás hypertonia kezelésére adott szildenafil együttes alkalmazása ellenjavallt. Stribild és pulmonalis artériás hypertonia kezelésére adott tadalafil együttes alkalmazása során óvatosság szükséges, melybe az adag módosításának megfontolása is beletartozik. Stribild-del együtt, erectilis dysfunctio kezelésére alkalmazva a szildenafilből 48 óra alatt 25 mg-ot nem meghaladó, a vardenafilből 72 óra alatt 2,5 mg-ot nem meghaladó, a tadalafilből pedig 72 óra alatt 10 mg-ot nem meghaladó egyszeri adag alkalmazása javasolt. Az antidepresszáns óvatos dózistitrálása és az antidepresszánsra adott válasz ellenőrzése javasolt. Stribild-del együtt történő alkalmazás esetén terápiás ellenőrzés javasolt. A Stribild orálisan alkalmazott midazolámmal, valamint triazolámmal való együttes alkalmazása ellenjavallt (lásd 4.3 pont). Ahogyan az egyéb szedatívumok/hipnotikumok esetében is, az adag csökkentése válhat szükségessé és a koncentráció ellenőrzése javasolt. 14

15 Gyógyszerek terápiás terület szerinti felsorolása KÖSZVÉNYELLENES SZEREK Kolhicin A gyógyszerszintekre gyakorolt hatások Átlagos százalékos változás az AUC-, C max - és C min 1 -értékekben A Stribild egyik összetevőjével sem végeztek interakciós vizsgálatokat. Stribild-del együtt történő alkalmazása a gyógyszer emelkedett plazmakoncentrációját eredményezheti. Ha gyógyszerinterakciós vizsgálatokból rendelkezésre állnak adatok. Ezeket a vizsgálatokat ritonavirral felerősített hatású elvitegravirral végezték. A Stibild-del történő együttes alkalmazásra vonatkozó ajánlás A kolhicin adagjának csökkentése válhat szükségessé. Vese- vagy májkárosodásban szenvedő betegek esetében a Stribild nem alkalmazható együtt kolhicinnel. Azonos osztályba tartozó gyógyszerek, amelyeknél hasonló gyógyszerkölcsönhatások valószínűsíthetőek. Ezt a vizsgálatot Stribild alkalmazásával végezték. Más gyógyszerekkel végzett vizsgálatok A Stribild összetevőivel végzett gyógyszerkölcsönhatás-vizsgálatok során nem figyeltek meg klinikailag jelentős gyógyszerkölcsönhatásokat, illetve nem kell ilyen gyógyszerkölcsönhatásokra számítani a Stribild összetevői és a következő gyógyszerek között: entekavir, famciklovir, famotidin, omeprazol és ribavirin. 4.6 Termékenység, terhesség és szoptatás Fogamzóképes nők / fogamzásgátlás férfiak és nők esetében A Stribild használata során hatékony fogamzásgátlást kell alkalmazni (lásd 4.5 pont). Terhesség A Stribild terhes nőknél történő alkalmazása tekintetében nem áll rendelkezésre információ vagy korlátozott mennyiségű klinikai információ áll rendelkezésre. Azonban a terhes nőknél történő alkalmazás tekintetében rendelkezésre álló közepes mennyiségű adat ( terhességi vizsgálati eredmény) azt mutatja, hogy az emtricitabin és a tenofovir-dizoproxil-fumarát alkalmazása nem okoz malformációt vagy föto / neonatális toxicitást. Állatkísérletek nem igazoltak direkt vagy indirekt káros hatásokat az elvitegravir, kobicisztát, emtricitabin és a tenofovir-dizoproxil-fumarát tekintetében a terhességre, embrionális/fötális fejlődésre, szülésre vagy postnatális fejlődésre (lásd 5.3 pont). A Stribild terhesség alatt csak akkor alkalmazható, ha a lehetséges előny felülmúlja a potenciális kockázatot. Szoptatás Nem ismert, hogy az elvitegravir és a kobicisztát kiválasztódik-e a humán anyatejbe. Kimutatták, hogy az emtricitabin és a tenofovir kiválasztódik a humán anyatejbe. Állatkísérletek során kimutatták, hogy az elvitegravirm kobicisztát és tenofovir kiválasztódik a tejbe. Az elvitegravir, a kobicisztát, az emtricitabin és a tenofovir-dizoproxil-fumarát újszülött gyermekre/csecsemőre gyakorolt hatásának megítéléséhez elégtelen mennyiségű információ áll rendelkezésre. Ezért a Stribild alkalmazása nem javallt a szoptatás alatt. Javallott, hogy a HIV-fertőzött nők semmilyen körülmények közt ne szoptassák csecsemőiket, annak érdekében, hogy a HIV továbbadását csecsemőiknek elkerüljék. Termékenység A Stribild termékenységre kifejtett hatásával kapcsolatban nem állnak rendelkezésre humán adatok. Állatkísérletek nem igazolták, hogy az elvitegravir, a kobicisztát, az emtricitabin vagy a tenofovir-dizoproxil-fumarát káros hatással lenne a termékenységre. 15

16 4.7 A készítmény hatásai a gépjárművezetéshez és gépek kezeléséhez szükséges képességekre A készítménynek a gépjárművezetéshez és gépek kezeléséhez szükséges képességeket befolyásoló hatásait nem vizsgálták. Mindamellett a betegeket tájékoztatni kell arról, hogy a Stribild-kezelés során szédülés kialakulásáról számoltak be. 4.8 Nemkívánatos hatások, mellékhatások A biztonságossági profil összefoglalása A leggyakrabban jelentett mellékhatások, melyek feltételezhetően vagy valószínűleg összefüggésbe hozhatók a Stribild-del, a hányinger (16%) és a hasmenés (12%) voltak (a III. fázisú GS-US és GS-US klinikai vizsgálatokból származó, összevont adatok). Tenofovir-dizoproxil-fumarátot kapó betegeknél vesekárosodás, veseelégtelenség és néha csontrendellenességhez (ritkán csonttöréshez) vezető proximalis renalis tubulopathia (beleértve a Fanconi-szindrómát is) ritka eseteiről számoltak be. Azoknál a betegeknél, akik Stribild-et kapnak, a veseműködés monitorozása javasolt (lásd 4.4 pont). A tenofovir-dizoproxil-fumaráthoz és az emtricitabinhoz tejsavas acidózis, steatosissal járó súlyos hepatomegalia és lipodystrophia társul (lásd 4.4 és 4.8 pont, Egyes kiválasztott mellékhatások ismertetése). A Stribild-kezelés befejezése HIV-vel és HBV-vel egyidejűleg fertőzött betegek hepatitisének súlyos, akut exacerbatiójával járhat (lásd 4.4 pont). A mellékhatások táblázatos összefoglalása A Stribild GS-US és GS-US , III. fázisú klinikai vizsgálatokból származó mellékhatásait, valamint a klinikai vizsgálatokból, illetve a forgalomba hozatalt követően szerzett tapasztalatok alapján az egyéb antiretrovirális szerek mellett alkalmazott emtricitabin- és tenofovirdizoproxil-fumarát-kezelés mellett fellépett további mellékhatásokat az alábbi, 2. táblázat mutatja be szervrendszerek és a legmagasabb észlelt gyakoriság szerint csoportosítva. Az egyes gyakorisági kategóriákon belül a mellékhatások csökkenő súlyosság szerint kerülnek megadásra. Gyakoriságok meghatározása: nagyon gyakori ( 1/10), gyakori ( 1/100-<1/10), nem gyakori ( 1/1000-<1/100) vagy ritka ( 1/ <1/1000). 2. táblázat: A Stribild alkalmazásával járó mellékhatások táblázatos összefoglalása a GS-US és GS-US , III. fázisú klinikai vizsgálatokból származó tapasztalatok alapján és klinikai vizsgálatokból, illetve a forgalomba hozatalt követően szerzett tapasztalatok alapján az egyéb antiretrovirális gyógyszerek mellett alkalmazott emtricitabin- és tenofovirdizoproxil-fumarát-kezelés mellett fellépett további mellékhatások táblázatos összefoglalása Gyakoriság Mellékhatás Vérképzőszervi és nyirokrendszeri betegségek és tünetek: Gyakori: neutropenia 1 Nem gyakori: anaemia 1,2 Immunrendszeri betegségek és tünetek: Gyakori: allergiás reakció 1 Anyagcsere- és táplálkozási betegségek és tünetek: Nagyon gyakori: hypophosphataemia 1,3 Gyakori: hyperglykaemia 1, hypertriglyceridaemia 1, csökkent étvágy Nem gyakori: hypokalaemia 1,3 Ritka: tejsavas acidózis 1,4 Pszichiátriai kórképek: Gyakori: Nem gyakori: Idegrendszeri betegségek és tünetek: Nagyon gyakori: fejfájás, szédülés álmatlanság, szokatlan álmok depresszió, öngyilkossággal kapcsolatos gondolatok és öngyilkossági kísérlet (olyan betegeknél, akiknek a kórelőzményében korábban fennálló depresszió vagy pszichiátriai betegség szerepel) 16

17 Emésztőrendszeri betegségek és tünetek: Nagyon gyakori: hasmenés, hányás, hányinger Gyakori: emelkedett amilázszint beleértve a pancreas-amilázt is 1, emelkedett szérum lipázszint 1, hasi fájdalom, dyspepsia, obstipatio, haspuffadás 1, flatulencia Nem gyakori: pancreatitis 1,4 Máj- és epebetegségek, illetve tünetek: Gyakori: emelkedett transzamináz-szint 1, hyperbilirubinaemia 1 Ritka: steatosis hepaticus 1,4, hepatitis 1 A bőr és a bőr alatti szövet betegségei és tünetei: Nagyon gyakori: Gyakori: kiütés hólyagos bőrkiütések 1, gennyes bőrkiütések 1, maculopapulosus bőrkiütések 1, viszketés 1, csalánkiütés 1, bőrelszíneződés (fokozott pigmentáció) 1,2 Nem gyakori: angioedema 1 A csont- és izomrendszer, valamint a kötőszövet betegségei és tünetei: Nagyon gyakori: emelkedett kreatinkináz-szint 1 Nem gyakori: rhabdomyolysis 1,3, izomgyengeség 1,3 Ritka: osteomalacia (csontfájdalom formájában jelentkezik és ritkán csonttöréshez vezet) 1,3,5, myopathia 1,3 Vese- és húgyúti betegségek és tünetek: Nem gyakori: veseelégtelenség 4, proximalis renalis tubulopathia, beleértve a szerzett Fanconi-szindrómát is 4, a vér emelkedett kreatininszintje 4, proteinuria Ritka: akut tubularis necrosis 1, nephritis (beleértve az akut interstíciális nephritist) 1,5, nephrogen diabetes insipidus 1 Általános tünetek, az alkalmazás helyén fellépő reakciók: Nagyon gyakori: asthenia 1 Gyakori: fájdalom 1, fáradtság Ezt a mellékhatást a Stribild esetében nem észlelték a III. fázisú klinikai vizsgálatokban, de a klinikai vizsgálatok, illetve a forgalomba hozatalt követően szerzett tapasztalatok során azonosították az emtricitabin vagy a tenofovir-dizoproxil-fumarát esetében, más antiretrovirális hatóanyagokkal együtt alkalmazva. Gyermekeknél az emtricitabin alkalmazásakor anaemia gyakran, bőrelszíneződés (fokozott pigmentáció) pedig nagyon gyakran fordult elő. Ez a mellékhatás a proximalis renalis tubulopathia következtében léphet fel. Ezen kórállapot hiányában az említett mellékhatás nem hozható ok-okozati összefüggésbe a tenofovir-dizoproxil-fumaráttal. További részletekért lásd a 4.8 pont: Egyes kiválasztott mellékhatások ismertetése. Ezt a mellékhatást az emtricitabin vagy tenofovir-dizoproxil-fumarát esetében a forgalomba hozatalt követő ellenőrzés során azonosították, de nem figyelték meg emtricitabinnál randomizált, kontrollos felnőtteken végzett klinikai vizsgálatok vagy gyermekeken végzett klinikai HIV vizsgálatok során, illetve tenofovir-dizoproxil-fumarátnál randomizált, kontrollos klinikai vizsgálatok során vagy a tenofovir-dizoproxil-fumarát meghosszabbított hozzáférhetőségi programjának keretei között. A gyakorisági kategóriát statisztikai számításokkal becsülték meg azon betegeknek az össz-száma alapján, akik randomizált, kontrollos klinikai vizsgálatokban emtricitabin (n = 1563), vagy randomizált, kontrollos klinikai vizsgálatokban és a meghosszabbított hozzáférhetőségi program keretei között tenofovirdizoproxil-fumarát-expozíciónak voltak kitéve (n = 7319). Egyes kiválasztott mellékhatások ismertetése Vesekárosodás A Stribild-del végzett 48 hetes klinikai vizsgálatok során (n = 701) a Stribild csoportból 6 vizsgálati alany (0,9%), a ritonavirral felerősített atazanavir (ATV/r) plusz állandó összetételű emtricitabin/tenofovir-dizoproxil-fumarát (FTC/TDF) csoportból pedig 1 vizsgálati alany (0,3%) hagyta abba a vizsgált gyógyszer szedését vesét érintő mellékhatás kialakulása miatt. A Stribild alkalmazásakor észlelt vesét érintő mellékhatástípusok összhangban voltak a tenofovir-dizoproxil-fumaráttal szerzett korábbi tapasztalatokkal. A Stribild-kezelésben részesülő vizsgálati alanyok közül négynél (0,6%) észleltek olyan laboratóriumi eredményeket, amelyek proximális tubulopathiának feleltek meg és a Stribild-kezelés megszakításához vezettek. A négy vizsgálati alany közül kettőnek volt vesekárosodása (vagyis a számított kreatinin-clearance 70 ml/minnél alacsonyabb) a vizsgálat kezdetén. Az igazoltan proximális tubulopathiában szenvedő négy vizsgálati alany laboratóriumi eredményei a Stribild-kezelés abbahagyásakor klinikai következmények nélkül javultak, de nem rendeződtek teljes mértékben mind a 4 vizsgálati alany esetében (lásd 4.4 pont). 17

18 A Stribild kobicisztát összetevője esetében kimutatták, hogy a tubuláris kreatininszekréció gátlása útján csökkenti a becsült kreatinin-clearance-értéket anélkül, hogy a vese glomeruláris funkciót befolyásolná. A GS-US és a GS-US vizsgálatokban a becsült kreatinin-clearance csökkenése a Stribild-kezelés kezdetén alakult ki, majd ezután stabilizálódott az érték. A Cockcroft-Gault-módszerrel számított glomeruláris filtrációs rátában (egfr) 48 hetes kezelés után bekövetkezett átlagos változás a Stribild esetében -13,9 ± 14,9 ml/min, az EFV/FTC/TDF esetébben -1,6 ± 16,5 ml/min, az ATV/r+FTC/TDF esetében pedig -9,3 ± 15,8 ml/min volt. Kölcsönhatás didanozinnal A Stribild nem adható együtt más antiretrovirális hatóanyagokkal. Ugyanakkor a Stribild kezelés megkezdésekor a korábban didanozint szedő vagy a Stribild-et megszakító és didanozint tartalmazó terápiára váltó betegeknél előfordulhat egy olyan rövid időintervallum, amelynek során a didanozin és a tenofovir mérhető mennyiségben van jelen a plazmában. Figyelembe kell venni, hogy a tenofovirdizoproxil-fumarát és didanozin együttes alkalmazása nem javasolt, mert a szisztémás didanozinexpozíció 40-60%-os fokozódásához vezet, amely növelheti a didanozinnal összefüggésbe hozható mellékhatások veszélyét (lásd 4.5 pont). Ritkán pancreatitis és tejsavas acidózis eseteit jelentették, amelyek néha végzetes kimenetelűek voltak. Lipidek, lypodystrophia és anyagcserezavarok A CART különféle anyagcserezavarokkal, például hypertriglyceridaemiával, hypercholesterinaemiával, inzulinrezisztenciával, hyperglykaemiával és hyperlactataemia kialakulásával járt (lásd 4.4 pont). A CART a HIV-betegeken testzsír-átrendeződéssel (lipodystrophia), többek között a perifériás és az arcbőr alatti zsír elvesztésével, az intraabdominalis és a visceralis zsír felhalmozódásával, a mellek hypertrophiájával és a zsír dorsocervicalis felhalmozódásával járt (buffalo hump bölénypúp ) (lásd 4.4 pont). Immunreaktivációs szindróma Súlyos immunhiányban szenvedő HIV-fertőzött betegekben a CART megkezdésekor a tünetmentes vagy reziduális opportunista fertőzésekkel szemben gyulladásos reakció léphet fel. Autoimmun betegségek (például Graves-Basedow-kór) előfordulásáról szintén beszámoltak, ugyanakkor a kialakulásukig eltelt idő a beszámolók szerint jelentős eltéréseket mutat, és ezek az események a kezelés megkezdése után több hónappal is felléphetnek (lásd 4.4 pont). Osteonecrosis Osteonecrosisos esetekről számoltak be, különösen az általánosan ismert rizikófaktorú betegek, az előrehaladott HIV-betegségben szenvedők és a hosszútávú CART-ban részesült betegek esetében. Ennek gyakorisága nem ismert (lásd 4.4 pont). Tejsavas acidózis és steatosissal járó súlyos hepatomegalia Nukleozid analógok használata esetén a tejsavszint rendszerint steatosis hepatis-szal társuló emelkedéséről számoltak be. A nukleozid analógokkal való kezelést tünetekkel járó hyperlactataemia és metabolikus/tejsavas acidózis, progresszív hepatomegalia jelentkezése vagy az aminotranszferázszint rohamos növekedése esetén meg kell szakítani (lásd 4.4 pont). Gyermekek Nincsen elég biztonságossági adat a 18 évesnél fiatalabb gyermekek esetében. A Stribild ebben a betegpopulációban nem javasolt (lásd 4.2 pont). Egyéb speciális populáció(k) Idősek A Stribild-et 65 év feletti betegeknél nem vizsgálták. Mivel idős betegeknél nagyobb valószínűséggel fordul elő csökkent veseműködés, ezért az idős betegek Stribild-kezelésekor elővigyázatosság szükséges (lásd 4.4 pont). 18

19 Vesekárosodásban szenvedő betegek Mivel a tenofovir-dizoproxil-fumarát nephrotoxicitást okozhat, ezért a veseműködés szoros monitorozása javasolt minden vesekárosodásban szenvedő, Stribild-del kezelt betegnél (lásd 4.2, 4.4 és 5.2 pont). A hepatitis exacerbatiója a kezelés megszakítását követően Az egyidejűleg HBV-vel is fertőzött, HIV-fertőzött betegeknél a kezelés megszakítását követően hepatitisre utaló klinikai és laboratóriumi jelek léptek fel (lásd 4.4 pont). 4.9 Túladagolás Túladagolás esetén a beteget figyelemmel kell követni a toxicitás tüneteinek megjelenésére (lásd 4.8 pont), és szükség esetén standard szupportív kezelést kell alkalmazni. A Stribild-túladagolás esetére nem áll rendelkezésre specifikus antidotum. Mivel az elvitegravir és a kobicisztát nagymértékben kötődik plazmafehérjékhez, nem valószínű, hogy az elvitegravirt, illetve a kobicisztátot hemodialízis vagy peritoneális dialízis útján jelentős mértékben el lehetne távolítani. Az emtricitabin dózis maximum 30%-a és a tenofovir dózis körülbelül 10%-a távolítható el hemodialízis útján. Ezidáig nem ismert, hogy az emtricitabin vagy a tenofovir eltávolítható-e peritoneális dialízis útján. 5. FARMAKOLÓGIAI TULAJDONSÁGOK 5.1 Farmakodinámiás tulajdonságok Farmakoterápiás csoport: Szisztémás vírusellenes szerek; a HIV-fertőzés kezelésére szolgáló antivirális szerek, kombinációk. ATC kód: J05AR09 Hatásmechanizmus és farmakodinámiás hatások Az elvitegravir egy HIV-1-integráz szál transzfer inhibitor (INSTI). Az integráz a HIV-1 által kódolt enzim, amelyre a vírusreplikáció során van szükség. Az integráz gátlása megakadályozza a HIV-1 DNS-ének a gazdasejt genomikus DNS-ébe való beépülését, megakadályozva ezzel a HIV-1 provírus kialakulását, valamint a vírusfertőzés terjedését. A kobicisztát a citokróm P450 enzimrendszer CYP3A alcsaládjának szelektív, a gyógyszer hatásmechanizmusán alapuló inhibitora. A CYP3A-mediált metabolizmus kobicisztát általi gátlása fokozza a CYP3A-szubsztrátok, így például az elvitegravir szisztémás expozícióját olyan esetekben, amikor CYP3A-dependens metabolizmus korlátozza a biológiai hasznosulást és lerövidíti a felezési időt. Az emtricitabin citidin nukleozid analóg. A tenofovir-dizoproxil-fumarát in vivo tenofovirrá alakul, amely az adenozin-monofoszfát nukleozid monofoszfát (nukleotid) analógja. Mind az emtricitabin, mind pedig a tenofovir specifikus hatást fejt ki a humán immundeficiencia vírusra (HIV-1 és HIV-2), valamint a hepatitis B vírusra (HBV). Az emtricitabint és tenofovirt a sejt enzimjei foszforilálják, amelynek során emtricitabin-trifoszfát és tenofovir-difoszfát keletkezik. In vitro vizsgálatok kimutatták, hogy az emtricitabin és a tenofovir a sejtben kombinálva teljes mértékben foszforilálódik. Az emtricitabin-trifoszfát és tenofovir-difoszfát kompetitíven gátolja a HIV-1 reverz transzkriptázt, ami a DNS-lánc terminációjához vezet. Az emtricitabin-trifoszfát és tenofovir-difoszfát az emlős DNS-polimerázok gyenge inhibitora, és mitokondriumokra kifejtett toxikus hatásuk sem in vitro, sem in vivo nem volt kimutatható. In vitro antivirális hatás Az elvitegravir, emtricitabin és tenofovir kettős, illetve hármas gyógyszerkombinációi sejtkultúrában szinergista hatást mutattak. Az antivirális szinergia kobicisztát jelenlétében vizsgálva is fennmaradt az elvitegravir, az emtricitabin és a tenofovir esetében. Ezen kombinációk közül egyik esetében sem figyeltek meg antagonizmust. 19

20 Az elvitegravir antivirális aktivitását laboratóriumi és klinikai HIV-1 izolátumokkal szemben lymphoblastoid sejtekben, monocita/makrofág sejtekben, valamint perifériás vérből származó lymphocitákban vizsgálták, és az 50%-os effektív koncentráció érték (EC 50 ) a 0,02-1,7 nm-os tartományba esett. Az elvitegravir sejtkultúrában a HIV-1 A, B, C, D, E, F, G, és O kládjai ellen mutatott antivirális aktivitást (az EC 50 -értékek 0,1 és 1,3 nm között voltak), valamint a HIV-2 ellen (0,53 nm-os EC 50 ). A kobicisztátnak nincs kimutatható HIV-ellenes aktivitása, és nem antagonizálja vagy erősíti az elvitegravir, az emtricitabin vagy a tenofovir antivirális hatásait. Az emtricitabin antivirális aktivitását laboratóriumi és klinikai HIV-1 izolátumokkal szemben lymphoblastoid sejtvonalakban, a MAGI-CCR5 sejtvonalban és perifériás vérből származó mononukleáris sejtekben vizsgálták. Az emtricitabin EC 50 -értékei a 0,0013-0,64 µm tartományban voltak. Az emtricitabin sejtkultúrában a HIV-1 A, B, C, D, E, F, és G kládok ellen mutatott antivirális aktivitást (az EC 50 értékek 0,007 és 0,075 µm között voltak), és törzs-specifikus aktivitást mutatott a HIV-2 ellen (EC 50 értékek 0,007 és 1,5 µm között). A tenofovir antivirális aktivitását laboratóriumi és klinikai HIV-1 izolátumokkal szemben lymphoblastoid sejtvonalakban, elsődleges monocita/makrofág sejtekben és perifériás vérből származó lymphocitákban vizsgálták. A tenofovir EC 50 értékei a 0,04 és 8,5 µm közötti tartományban voltak. A tenofovir sejtkultúrában a HIV-1 A, B, C, D, E, F, G és O kládok ellen mutatott antivirális aktivitást (az EC 50 -értékek 0,5 és 2,2 µm között voltak), és törzsspecifikus aktivitást mutatott a HIV-2 ellen (EC 50 értékek 1,6 és 5,5 µm között). Rezisztencia Sejtkultúrában Az emtricitabinnal és a tenofovirral szemben rezisztencia jelent meg in vitro és egyes betegekből származó HIV-1 vírusokban, az emtricitabin esetében a reverz transzkriptázban kialakult M184V vagy M184I szubsztitúció, míg a tenofovir esetében a reverz transzkriptázban kialakult K65R szubsztitúció miatt. Az emtricitabin rezisztens M184V/I mutációt hordozó vírusok keresztrezisztensnek bizonyultak a lamivudinnal szemben, viszont érzékenyek maradtak a didanozinra, sztavudinra, tenofovirra és zidovudinra. A K65R mutáció az abakavirral, sztavudinnal vagy didanozinnal, kezelt törzseknél is megjelenik, és az ezekkel a hatóanyagokkal valamint lamivudinnal, emtricitabinnal és tenofovirral szembeni érzékenység csökkenéséhez vezet. Kerülendő a tenofovir-dizoproxil-fumarát alkalmazása olyan betegeknél, akiknél K65R mutációt hordozó HIV-1 jelent meg. Betegeknél a HIV-1 három vagy több, az M41L vagy az L210W reverz transzkriptáz mutációt tartalmazó timidin analóggal összefüggésbe hozható HIV-1-mutációt (thymidine analogue associated mutation, TAM) expresszált, csökkent érzékenységet mutatott a vírus a tenofovir-dizoproxil-fumaráttal szemben. Sejtkultúrában elvitegravirral szemben csökkent érzékenységgel rendelkező HIV-1 izolátumokat szelektálták. Az elvitegravirral szembeni csökkent érzékenység leggyakrabban a T661, E92Q és Q148R integráz mutációkkal járt együtt. A sejtkultúrákban kiszelektált izolátumok esetében megfigyelt további integráz mutációk közé a következők tartoztak: H51Y, F121Y, S147G, S153Y, E157Q és R263K. A raltegravirra kiszelektált T66A/K, Q148H/K és N155H mutációkat hordozó HIV-1 keresztrezisztenciát mutatott elvitegravirra. HIV-1 esetében a kobicisztáttal szembeni in vitro rezisztencia kialakulása az antivirális aktivitás hiánya miatt nem mutatható ki. Jelentős keresztrezisztenciát figyeltek meg a legtöbb elvitegravir rezisztens HIV-1 izolátum és a raltegravir, valamint az emtricitabin rezisztens izolátumok és a lamivudin között. Azok a betegek, akiket Stribild-del sikertelenül kezeltek, és akiknek Stribild-rezisztenciát kialakító mutációval rendelkező HIV-1-ük volt, olyan vírust hordoztak, amelynél fennmaradt az érzékenység az összes PI-vel, NNRTI-vel, valamint a legtöbb NRTI-vel szemben. 20

21 Korábban nem kezelt betegek esetében A GS-US és GS-US , III. fázisú vizsgálatok során Stribild-del kezelt, korábban antiretrovirálisan nem kezelt betegekösszevont analízise során a plazma HIV-1 izolátumok genotipizálását és fenotipizálását végezték minden olyan betegnél, akinek a vérében a HIV-1 RNS 400 kópia/ml-nél nagyobb mennyiségben volt jelen a virológiai válasz hiányának megállapításakor, a 48. héten vagy a kezelés idő előtti felfüggesztésekor. A 48. hétig a kiinduláskor és a Stribild-kezelés sikertelenségének megállapításakor nyert izolátumpárokból származó, értékelhető genotípusadatokkal rendelkező 25 beteg közül 13 beteg HIV-1 vírusában figyeltek meg 1 vagy több az elvitegravirral, emtricitabinnal vagy tenofovirral szembeni rezisztenciával járó elsődleges szubsztitúciót (1,9%, 13/701 beteg). A leggyakrabban kialakuló HIV-1 mutációk közé a reverz transzkriptáz esetében az M184V/I (n = 12) és a K65R (n = 4), az integráz esetében pedig az E92Q (n = 8), a Q148R (n = 3), az N155H (n = 3), illetve a T66I (n = 2) tartozott. Az integrázban az elsődleges INSTI rezisztencia mutáción kívül kialakult egyéb mutációk közé a H51Y, az L68V, a G140C, az E157Q, valamint az S153A tartozott, melyek mindegyike egyetlen esetben jelent meg. A sikertelenül kezelt és elvitegravirral szemben rezisztencia kialakulását mutató betegekből származó HIV-1 izolátumok esetében (12-ből 10-nél mindkét génre vonatkozóan rendelkeztek adattal), mutáció alakult ki az emtricitabinnal, illetve az elvitegravirral szemben is. A rezisztenciaanalízis alapját képező populációba tartozó 25 beteg HIV-1 vírusának fenotípus-elemzése során 11 beteg (44%) rendelkezett elvitegravirral szemben csökkent érzékenységet mutató HIV-1 izolátummal, 12 beteg (48%) HIV-1 izolátuma esetén állt fenn csökkent érzékenység emtricitabinnal szemben, illetve 2 beteg (8%) HIV-1 izolátuma esetén állt fenn csökkent érzékenység tenofovirral szemben. A GS-US vizsgálatban 27, Stribild-del kezelt beteg HIV-1 vírusában fordult elő a reverz transzkriptázban NNRTI-asszociált K103N mutáció a vizsgálat kezdetén, és esetükben a teljes populációban megfigyelthez (89%) hasonló arányban lehetett virológiai választ elérni, és nem alakult ki rezisztencia a HIV-1 vírusban az elvitegravirral, emtricitabinnal vagy tenofovirral szemben. Klinikai tapasztalat Korábban nem kezelt, HIV-1 fertőzésben szenvedő betegek esetében A Stribild hatásosságát korábban nem kezelt, HIV-1 fertőzésben szenvedő betegek (n = 1408) bevonásával végzett két randomizált, kettős-vak, aktív kontrollos, III. fázisú vizsgálatból (GS-US és a GS-US ) származó, 48 hetet felölelő adatok elemzése alapján állapították meg. A GS-US vizsgálat során a HIV-1 fertőzésben szenvedő, antivirális kezelésben korábban nem részesült betegek naponta egyszer Stribild-kezelést, vagy naponta egyszer állandó összetételű efavirenz/emtricabin/tenofovir-dizoproxil-fumarát-kezelést (EFV/FTC/TDF) kaptak. A GS-US vizsgálat során a HIV-1 fertőzésben szenvedő, antivirális kezelésben korábban nem részesült betegek naponta egyszer Stribild-kezelést, vagy ritonavirral felerősített hatású atazanavir (ATV/r) plusz állandó összetételű emtricitabin/tenofovir-dizoproxil-fumarát (FTC/TDF) kombinációs kezelést kaptak. Mindkét vizsgálatban a 48. héten értékelték a virológiai választ mindkét kezelési karon. Virológiai válasznak azt tekintették, ha kimutathatatlan vírusterhelést (<50 HIV-1 RNS kópia/ml, pillanatfelvétel) sikerült elérni. A kiindulási jellemzőket és a 48. hétre elért kezelési eredményeket a GS-US és GS-US vizsgálatokra vonatkozóan egyaránt bemutatja a 3. táblázat, illetve az 4. táblázat. 21

22 3. táblázat: A GS-US és a GS-US vizsgálatok antiretrovirális kezelésben korábban nem részesült, HIV-1 fertőzött felnőtt résztvevőinek demográfiai és kiindulási jellemzői GS-US vizsgálat Stribild EFV/FTC/TDF n = 348 n = 352 Demográfiai jellemzők 38,0 (18-67) GS-US vizsgálat Stribild ATV/r + FTC/TDF n = 353 n = 355 Medián életkor években (tartomány) 38,0 (19-72) Nem Férfi 89% 90% Nő 11% 10% Származás Fehér 63% 74% Fekete/afroamerikai 28% 17% Ázsiai 2% 5% Egyéb 7% 4% Kiindulási betegségjellemzők a Átlagos kiindulási plazma HIV-1 RNS (intervallum) log 10 kópia/ml kópia/ml-nél nagyobb vírusterheléssel rendelkező vizsgálati alanyok százalékos aránya Átlagos kiindulási CD4+ sejtszám (intervallum), 10 6 sejt/l 200 sejt/mm 3 -nél alacsonyabb CD4+ sejtszámmal rendelkező vizsgálati alanyok százalékos aránya a 4,8 (2,6-6,5) 4,8 (1,7-6,6) (3-1348) A betegeket mindkét vizsgálatban a kiindulási HIV-1 RNS szerint rétegezték. 370 (5-1132)

23 4. táblázat: A randomizált kezelés virológiai eredménye a GS-US és a GS-US vizsgálat 48. hetében (pillanatfelvétel) a GS-US vizsgálat GS-US vizsgálat Stribild n = 348 EFV/FTC/TDF n = 352 Stribild n = 353 ATV/r + FTC/TDF n = % 84% 90% 87% Sikeres virológiai válasz HIV-1 RNS <50 kópia/ml Kezelési különbség 3,6% (CI: 95% = -1,6%; 8,8%) 3,0% (CI: 95% = -1,9%; 7,8%) Virológiai válasz hiánya b 7% 7% 5% 5% A 48. heti ablakperiódásban nincs virológiai adat Nemkívánatos esemény vagy elhalálozás miatt abbahagyta a vizsgálati gyógyszer szedését c a b c d Egyéb ok miatt abbahagyta a vizsgálatot, és az utolsó meglévő HIV-1 RNS adata <50 kópia/ml d Nincs adat az ablakperiódusban, de szedi a vizsgálati gyógyszert 3% 5% 3% 5% 2% 3% 2% 3% 0% 0% 0% 0% A 48. heti ablakperiódus a 309. és a 378. (beleszámított) nap között van. Azok a vizsgálati alanyok tartoznak ide, akiknek a 48. heti ablakperiódusban 50 kópia/ml volt a vírusterhelésük, illetve akik a hatásosság hiánya vagy megszűnése miatt idő előtt abbahagyták a kezelést, illetve akik a nemkívánatos esemény kialakulásán, elhalálozáson vagy a hatásosság hiányán, illetve megszűnésén kívül egyéb ok miatt kiléptek a vizsgálatból, és a kilépés időpontjában 50 kópia/ml-es vírusterheléssel rendelkeztek. Azok a vizsgálati alanyok tartoznak ide, akik az 1. naptól az ablakperiódus végéig bármikor abbahagyták a vizsgálatot nemkívánatos esemény kialakulása vagy elhalálozás miatt, ha emiatt nem volt a kezelésre vonatkozóan virológiai adat a megadott ablakperiódásban. Azok a vizsgálati alanyok tartoznak ide, akik nemkívánatos esemény kialakulásán, elhalálozáson vagy a hatásosság hiányán, illetve megszűnésén kívül egyéb ok miatt léptek ki a vizsgálatból, például visszavonták beleegyezésüket, nem jelentek meg az utánkövetésen stb. A Stribild az efavirenz/emtricitabin/tenofovir-dizoproxil-fumaráttal, illetve az atazanavir/ritonavir + emtricitabin/tenofovir-dizoproxil-fumaráttal történő összehasonlítás alapján megfelelt az 50 kópia/ml alatti HIV-1 RNS-szint elérésére vonatkozó non-inferioritási kritériumoknak. A GS-US vizsgálatban a 48. hétre a CD4+ sejtszámban a kiindulási értékhez képest bekövetkezett átlagos emelkedés a Stribild-del kezelt betegek esetében 239 sejt/mm 3, az EFV/FTC/TDF-kezelésben részesülő betegek esetében pedig 206 sejt/mm 3 volt. A GS-US vizsgálatban a 48. hétre a CD4+ sejtszámban a kiindulási értékhez képest bekövetkezett átlagos emelkedés a Stribild-del kezelt betegek esetében 207 sejt/mm 3, az ATV/r + FTC/TDF-kezelésben részesülő betegek esetében pedig 211 sejt/mm 3 volt. Gyermekek Az Európai Gyógyszerügynökség a HIV-1 fertőzésben szenvedő gyermekpopuláció egy vagy több alcsoportjánál halasztást engedélyez a Stribild vizsgálati eredményeinek benyújtási kötelezettségét illetően HIV-1 fertőzés kezelésében (lásd 4.2 pont, gyermekgyógyászati alkalmazásra vonatkozó információk). 5.2 Farmakokinetikai tulajdonságok Felszívódás HIV-1-fertőzött vizsgálati alanyoknál a Stribild étkezés közben történő, per os beadása után az elvitegravir esetében az adag beadása után 4 óra, a kobicisztát esetében 3 óra, az emtricitabin esetében 23

24 3 óra, a tenofovir esetében pedig 2 óra elteltével figyelték meg a csúcskoncentrációt a plazmában. HIV-1-fertőzött betegeknél a Stribild ismételt adagjainak alkalmazása után dinamikus egyensúlyi állapotban az átlagos C max, AUC tau, és C trough érték (átlag ± SD) sorrendben 1,7 ± 0,39 µg/ml, 23 ± 7,5 µg óra/ml, illetve 0,45 ± 0,26 µg/ml volt az elvitegravir esetében, ami ~ 10-es inhibitoros hányadost eredményez [a mélyponti koncentráció (C trough ) és a vad-típusú HIV-1 vírusra vonatkozó, fehérjekötődéssel korrigált IC 95 aránya]. A C max, AUC tau, és C trough értékek vonatkozó dinamikus egyensúlyi átlaga (átlag ± SD) a kobicisztát esetében sorrendben 1,1 ± 0,40 µg/ml, 8,3 ± 3,8 µg h/ml, illetve 0,05 ± 0,13 µg/ml volt, az emtricitabin esetében1,9 ± 0,5 µg/ml, 13 ± 4,5 µg óra/ml, illetve 0,14 ± 0,25 µg/ml volt, a tenofovir esetében pedig 0,45 ± 0,16 µg/ml, 4,4 ± 2,2 µg óra/ml, illetve 0,1 ± 0,08 µg/ml volt. Az éhgyomri állapothoz képest a Stribild könnyű étellel (~373 kcal, 20% zsír), illetve magas zsírtartalmú étellel (~800 kcal, 50% zsír) való bevétele nagyobb elvitegravir és tenofovir expozíciót eredményezett. Az elvitegravir esetében a C max 22%-kal, az AUC pedig 36%-kal emelkedett könnyű étel, valamint 56%-kal, illetve 91%-kal magas zsírtartalmú étel fogyasztásakor. A tenofovir esetében könnyű étel fogyasztásakor a C max 20%-kal, az AUC 25%-kal emelkedett, magas zsírtartalmú étel fogyasztásakor a C max változatlan maradt, az AUC pedig 25%-kal emelkedett. A kobicisztát expozíciót könnyű étel fogyasztása nem befolyásolta, és bár magas zsírtartalmú étel fogyasztásakor a C max - és AUC-értékekben enyhe, a C max esetében 24%-os, az AUC esetében pedig 18%-os csökkenés következett be, az elvitegravirra kifejtett farmakológiai hatásfokozó aktivitásban nem figyeltek meg különbséget. Az emtricitabin expozíciót nem befolyásolta a könnyű, illetve magas zsírtartalmú étel fogyasztása. Eloszlás Az elvitegravir 98-99%-ban kötődik humán plazmafehérjékhez, és a kötődés az 1 ng/ml és 1600 ng/ml közötti tartományon belül független a gyógyszer koncentrációjától. A plazmában, illetve a vérben mérhető gyógyszerkoncentráció átlagos aránya 1,37 volt. A kobicisztát 97-98%-ban kötődik humán plazmafehérjékhez, és a plazmában, illetve a vérben mérhető gyógyszerkoncentráció átlagos aránya 2 volt. Intravénás alkalmazást követően az emtricitabin eloszlási volumene körülbelül 1400 ml/kg, míg a tenofoviré 800 ml/kg volt. Az emtricitabin vagy a tenofovir-dizoproxil-fumarát orális alkalmazását követően az emtricitabin és tenofovir nagymértékben eloszlik a szervezetben. In vitro körülmények között az emtricitabin kötődése az emberi plazmafehérjékhez 4% alatt van és a 0, µg/ml-es intervallumban nem függ a koncentrációtól. A plazma csúcskoncentráció elérésekor a plazmában, illetve a vérben mérhető gyógyszerkoncentráció átlagos aránya ~ 1,0 volt, míg az ondóban, illetve a plazmában mérhető gyógyszerkoncentráció átlagos aránya ~ 4,0 volt. In vitro körülmények között a tenofovir kötődése a plazma- vagy szérumfehérjékhez a tenofovirkoncentráció 0,01-25 µg/ml-es tartományában kevesebb, mint 0,7%, illetve 7,2%. Biotranszformáció Az elvitegravir a CYP3A enzim által (fő útvonal) oxidatív metabolizáción esik át, majd az UGT1A1/3 enzim glükuronidálja (mellék útvonal). Felerősített hatású [ 14 C]elvitegravir orális alkalmazását követően az elvitegravir volt az uralkodó forma a plazmában, amely a keringő radioaktivitás 94%-át tette ki. Az aromás és alifás hidroxiláción, illetve a glükuronidáción átesett metabolitok nagyon kis koncentrációban vannak jelen, számottevően alacsonyabb HIV-ellenes aktivitást mutatnak, továbbá nem járulnak hozzá az elvitegravir összességében mutatott antivirális aktivitásához. A kobicisztát a CYP3A- és/vagy a CYP2D6-mediált oxidáció útján metabolizálódik, és nem esik át glükuronidáción. [ 14 C]kobicisztát orális alkalmazását követően a plazmában keringő radioaktivitás 99%-át a változatlan formában lévő kobicisztát tette ki. In vitro vizsgálatok arra utalnak, hogy az emtricitabin nem gátolja a humán CYP450 enzimeket. [ 14 C]emtricitabin alkalmazását követően a teljes emtricitabin dózis kimutatható volt a vizeletből (~86%) és a székletből (~14%). A dózis 13%-át három feltételezett metabolit formájában mutatták ki a vizeletből. Az emtricitabin biotranszformációja során a tiol csoport oxidálódik és 3'-szulfoxid diasztereomerekké alakul (a dózis ~9%-a), illetve glükuronsavval konjugálva 2'-O-glükuronid keletkezik (a dózis ~4%-a). Egyéb metabolitot nem azonosítottak. 24

25 In vitro vizsgálatok kimutatták, hogy sem a tenofovir-dizoproxil-fumarát, sem a tenofovir nem szubsztrátja a CYP450 enzimeknek. Ezenkívül a tenofovir az in vivo megfigyelteknél jelentősen magasabb koncentrációkban (hozzávetőleg 300-szoros) sem gátolja a gyógyszer biotranszformációjában szerepet játszó legfontosabb humán CYP450 izoformák (CYP3A4, CYP2D6, CYP2C9, CYP2E1 vagy CYP1A1/2) bármelyike által mediált in vitro gyógyszeranyagcserét. A tenofovir-dizoproxil-fumarát nem gyakorolt hatást egyik CYP450 izoformára sem, a CYP1A1/2-t kivéve, ahol csekély (6%-os), de statisztikailag szignifikáns csökkenést figyeltek meg egy CYP1A1/2 szubsztrát metabolizmusában. Elimináció Oráli alkalmazás esetén a [ 14 C]elvitegravir/ritonavir dózis 94,8%-a volt kimutatható a székletből, ami megfelel az elvitegravir hepatobiliaris eliminációjának; az alkalmazott dózis 6,7%-a volt kimutatható a vizeletből. A Stribild alkalmazása után az elvitegravir plazmában mérhető medián terminális féléletideje körülbelül12,9 óra. Orális alkalmazás esetén [ 14 C]kobicisztát dózis 86%-a a székletből, és 8,2%-a a vizeletből volt kimutatható. A Stribild alkalmazása után a kobicisztát plazmában mérhető medián terminális féléletideje körülbelül 3,5 óra, és az ezzel járó kobicisztát expozíció az elvitegravir számára olyan mélyponti koncentrációt (C trough ) biztosítanak, amely meghaladja a vad-típusú HIV-1 vírusra vonatkozó, fehérjekötődéssel korrigált IC 95 -értéknek körülbelül a 10-szeresét. Az emtricitabin elsősorban a vese útján távozik a szervezetből. A vizeletben (körülbelül 86%), valamint a székletben (körülbelül 14%) a teljes dózis kimutatható. A vizeletben az emtricitabin dózis 13%-át három metabolit formájában nyerték vissza. Az emtricitabin szisztémás clearance-e átlagban 307 ml/min volt. Orális alkalmazás esetén az emtricitabin eliminációs féléletideje körülbelül 10 óra. A tenofovir elsősorban a vese útján távozik a szervezetből, filtráció és aktív tubuláris transzporter rendszer (humán szerves anion transzporter (human organic anion transporter [hoat1])) révén; intravénás alkalmazást követően a dózis körülbelül 70-80%-a változatlan formában a vizelettel távozik. A tenofovir látszólagos clearance átlagosan 307 ml/min volt. A renális clearance-et körülbelül 210 ml/min-re becsülték, ami több mint a glomeruláris filtrációs ráta. Ez arra utal, hogy az aktív tubuláris szekréció jelentős szerepet játszik a tenofovir kiürítésében. Orális alkalmazás esetén a tenofovir eliminációs féléletideje körülbelül óra. Idősek Az elvitegravir, kobicisztát, emtricitabin és tenofovir farmakokinetikáját nem vizsgálták idős (65 évesnél idősebb) betegek esetében. Nem A kobicisztáttal felerősített hatású elvitegravir, az emtricitabin és a tenofovir-dizoproxil-fumarát esetében nem mutattak ki klinikailag releváns farmakokinetikai különbségeket a nemek tekintetében. Etnikai csoport A kobicisztáttal felerősített hatású elvitegravir, az emtricitabin és a tenofovir-dizoproxil-fumarát esetében nem mutattak ki klinikailag releváns farmakokinetikai különbségeket az etnikai hovatartozás tekintetében. Gyermekek Az elvitegravir, illetve a kobicisztát farmakokinetikáját nem vizsgálták teljes körűen gyermekgyógyászati alanyok esetében. Az elvitegravir farmakokinetikája gyermekgyógyászati betegek esetében (12 évesnél idősebb és 18 évesnél fiatalabb), valamint az emtricitabin farmakokinetikája gyermekek esetében (4 hónap és 18 év közötti) általában hasonló a felnőtt populációnál tapasztalthoz. Az orálisan naponta 300 mg-os (tabletta) tenofovir-dizoproxil-fumarát dózist szedő 8 gyermekgyógyászati beteg (12 és <18 év közötti) esetében elért tenofovir-expozíció hasonló volt a naponta egyszer 300 mg-ot szedő felnőtteknél elért expozíciókhoz. Vesekárosodás A felerősített hatású elvitegravir farmakokinetikájának vizsgálatát HIV-1-gyel nem fertőzött, súlyos vesekárosodásban (30 ml/min-nél alacsonyabb kreatinin-clearance) szenvedő vizsgálati alanyok 25

26 esetében végezték. A súlyos vesekárosodásban szenvedő, valamint az egészséges vizsgálati alanyok között nem figyeltek meg klinikailag releváns különbséget az elvitegravir, illetve a kobicisztát farmakokinetikájában. Vesekárosodásban szenvedő betegek esetében nincs szükség az elvitegravir vagy a kobicisztát dózisának módosítására. Az emtricitabin és a tenofovir farmakokinetikája vesekárosodásban szenvedő betegek esetében megváltozik. Azon vizsgálati alanyok esetében, akiknek a kreatinin-clearance-e 50 ml/min-nél alacsonyabb, illetve a dialízisre szoruló végstádiumú vesebetegségben szenvedő vizsgálati alanyok esetében az emtricitabin és a tenofovir C max -és AUC-értéke megemelkedett (lásd 4.4 pont). Májkárosodás Az elvitegravirt és a kobicisztátot egyaránt elsősorban a máj metabolizálja és választja ki. A kobicisztáttal felerősített hatású elvitegravir farmakokinetikájának vizsgálatát HIV-1-gyel nem fertőzött, közepe fokú májkárosodásban szenvedő vizsgálati alanyok esetében végezték. A közepe fokú vesekárosodásban szenvedő, valamint az egészséges vizsgálati alanyok között nem figyeltek meg klinikailag releváns különbséget az elvitegravir, illetve a kobicisztát farmakokinetikájában. Enyhe vagy közepe fokú májkárosodásban szenvedő betegek esetében nincs szükség az elvitegravir vagy a kobicisztát dózisának módosítására. A súlyos májkárosodásnak az elvitegravir, illetve a kobicisztát farmakokinetikájára gyakorolt hatását nem vizsgálták. Májkárosodásban szenvedő egyének esetében az emtricitabin farmakokinetikáját nem vizsgálták, de mivel az emtricitabint a májenzimek nem metabolizálják jelentős mértékben, így a májkárosodásnak hatása valószínűleg korlátozott. Májkárosodásban szenvedő betegek esetében nem figyeltek meg klinikailag jelentős változásokat a tenofovir farmakokineetikájában. Ezért májkárosodásban szenvedő betegek esetében nincs szükség a tenofovir-dizoproxil-fumarát dózisának módosítására. Egyidejű hepatitis B és/vagy hepatitis C fertőzés Az emtricitabin és a tenofovir-dizoproxil-fumarát farmakokinetikáját nem vizsgálták teljes körűen egyidejű hepatitis B és/vagy C fertőzésben szenvedő betegek esetében. A populációs farmakokinetikai elemzésből származó korlátozott mennyiségű adat (n = 24) azt mutatta, hogy a hepatitis B és/vagy C vírussal való fertőzésnek nem volt klinikailag jelentős hatása a felerősített hatású elvitegravir-expozícióra. 5.3 A preklinikai biztonságossági vizsgálatok eredményei Az elvitegravir egy in vitro bakteriális mutagenitási vizsgálat (Ames-teszt) során negatívnak bizonyult, valamint 2000 mg/ttkg-os adagig egy in vivo patkány mikronukleusz vizsgálat során is negatív eredményt adott. Egy in vitro kromoszómaaberrációs vizsgálat során az elvitegravir metabolikus aktivációval negatívnak bizonyult; aktiváció nélkül azonban bizonytalan reakciót figyeltek meg. A hagyományos genotoxicitási vizsgálatok során a kobicisztát nem volt mutagén vagy klasztogén hatású. Nyulakkal végzett ex vivo és kutyákkal végzett in vivo vizsgálatok arra utalnak, hogy a kobicisztát kis mértékben képes megnyújtani a QT-intervallumot, illetve a PR-intervallum enyhe megnyúlását okozhatja, valamint az ajánlott 150 mg-os napi dózis mellett létrejövő humán expozíció legalább 11-szeresét meghaladó koncentrációk mellett csökkentheti a balkamrafunkciót. Egy 35, egészséges egyénnel végzett humán klinikai vizsgálatban a vizsgálat kezdetén, valamint a naponta egyszer 150 mg kobicisztát legalább 15 napig tartó alkalmazását követően készített echokardiogramok nem mutattak klinikailag jelentős változást a balkamrafunkcióban. A patkányokon és nyulakon kobicisztáttal végzett reproduktív toxicitási vizsgálatok nem mutattak a párosodásra, termékenységre, a vemhességre vagy a foötális paraméterekre gyakorolt hatást. Napi 125 mg/ttkg-os dózis mellett azonban a beágyazódást követő vetélés gyakoriságának fokozódását és alacsonyabb magzati testtömeget figyeltek meg patkányok esetében, amely az anyai testtömeg jelentős csökkenésével társult. Az elvitegravirral és kobicisztáttal végzett hosszú távú orális karcinogenicitási vizsgálatok egerek és patkányok esetében nem mutattak semmilyen karcinogén hatást. A hagyományos farmakológiai biztonságossági, ismételt dózistoxicitási, genotoxicitási, karcinogenitási, reprodukcióra-, és fejlődésre kifejtett toxicitási vizsgálatokból származó nem 26

27 klinikai jellegű adatok azt igazolták, hogy az emtricitabin emberen való alkalmazásakor különös veszély nem várható. A hagyományos farmakológiai biztonságossági, genotoxicitási, karcinogenitási, reprodukcióra-, és fejlődésre kifejtett toxicitási vizsgálatokból származó nem klinikai jellegű adatok azt igazolták, hogy a tenofovir-dizoproxil-fumarát emberen való alkalmazásakor különös veszély nem várható. Patkányokkal, kutyákkal és majmokkal végzett ismételt dózistoxicitási vizsgálatok során, amelyeket humán klinikai expozíciós szintekkel megegyező vagy annál magasabb expozíciós szintekkel végeztek, és amelyek lehetséges, hogy klinikai jelentőséggel bírnak, vese- és csontelváltozásokat, valamint csökkent szérum foszfátkoncentrációt észleltek. A csontokra kifejtett toxikus hatás osteomalacia (majmoknál) és csökkent csontsűrűség (patkányoknál és kutyáknál) formájában jelentkezett. Patkányokon és nyulakon végzett reprodukciós toxicitási vizsgálatok nem mutattak semmilyen hatást a párzási, fertilitási, terhességi vagy magzati paraméterekre. Azonban, perinatális és posztnatális toxicitási vizsgálatokban, az anyára nézve toxikus dózisok mellett, a tenofovir-dizoproxilfumarát csökkentette az állatkölykök életképességi indexét és születési súlyát. Az elvitegravir, kobicisztát és tenofovir-dizoproxil-fumarát hatóanyagok a környezetben tartósan megmaradnak. 6. GYÓGYSZERÉSZETI JELLEMZŐK 6.1 Segédanyagok felsorolása Tablettamag Kroszkarmellóz-nátrium Hidroxipropil-cellulóz Laktóz (monohidrát formájában) Magnézium-sztearát Mikrokristályos cellulóz Szilícium-dioxid Nátrium-lauril-szulfát Filmbevonat Indigókármin alumínium lakk (E132) Makrogol Polivinil-alkohol Talkum (E553B) Titán-dioxid (E171) Sárga vas-oxid (E172) 6.2 Inkompatibilitások Nem értelmezhető. 6.3 Felhasználhatósági időtartam 2 év. 6.4 Különleges tárolási előírások A nedvességtől való védelem érdekében az eredeti csomagolásban tárolandó. A tartályt tartsa jól lezárva. 6.5 Csomagolás típusa és kiszerelése Nagy sűrűségű polietilén (HDPE) műanyagból készült, polipropilén gyermekbiztos zárással ellátott, 30 db filmtablettát tartalmazó tartály, amely nedvességmegkötő szilikagél betétet tartalmaz. 27

28 Az alábbi kiszerelések kaphatók: 1 db, 30 filmtablettát tartalmazó tartály külső dobozban és 90 filmtablettát tartalmazó (3 db, 30 filmtablettát tartalmazó tartály) külső dobozban. Nem feltétlenül mindegyik kiszerelés kerül kereskedelmi forgalomba. 6.6 A megsemmisítésre vonatkozó különleges óvintézkedések Bármilyen fel nem használt gyógyszer, illetve hulladékanyag megsemmisítését a gyógyszerekre vonatkozó előírások szerint kell végrehajtani. 7. A FORGALOMBA HOZATALI ENGEDÉLY JOGOSULTJA Gilead Sciences International Limited Cambridge CB21 6GT Nagy-Britannia 8. A FORGALOMBA HOZATALI ENGEDÉLY SZÁMA(I) EU/1/13/830/001 EU/1/13/830/ A FORGALOMBA HOZATALI ENGEDÉLY ELSŐ KIADÁSÁNAK/ MEGÚJÍTÁSÁNAK DÁTUMA 10. A SZÖVEG ELLENŐRZÉSÉNEK DÁTUMA A gyógyszerről részletes információ az Európai Gyógyszerügynökség internetes honlapján ( található. 28

29 II. MELLÉKLET A. A GYÁRTÁSI TÉTELEK VÉGFELSZABADÍTÁSÁÉRT FELELŐS GYÁRTÓ(K) B. FELTÉTELEK VAGY KORLÁTOZÁSOK AZ ELLÁTÁS ÉS HASZNÁLAT KAPCSÁN C. A FORGALOMBA HOZATALI ENGEDÉLY EGYÉB FELTÉTELEI ÉS KÖVETELMÉNYEI D. FELTÉTELEK VAGY KORLÁTOZÁSOK A GYÓGYSZER BIZTONSÁGOS ÉS HATÉKONY ALKALMAZÁSÁRA VONATKOZÓAN 29

30 A. A GYÁRTÁSI TÉTELEK VÉGFELSZABADÍTÁSÁÉRT FELELŐS GYÁRTÓ(K) A gyártási tételek végfelszabadításáért felelős gyártó(k) neve és címe Gilead Sciences Limited IDA Business & Technology Park Carrigtohill County Cork Írország B. FELTÉTELEK VAGY KORLÁTOZÁSOK AZ ELLÁTÁS ÉS HASZNÁLAT KAPCSÁN Korlátozott érvényű orvosi rendelvényhez kötött gyógyszer (lásd I. Melléklet: Alkalmazási előírás, 4.2 pont). C. A FORGALOMBA HOZATALI ENGEDÉLY EGYÉB FELTÉTELEI ÉS KÖVETELMÉNYEI Időszakos gyógyszerbiztonsági jelentések A forgalomba hozatali engedély jogosultja köteles az erre a termékre vonatkozó első időszakos gyógyszerbiztonsági jelentést az engedélyezést követő 6 hónapon belül benyújtani. Ezt követően a forgalomba hozatali engedély jogosultja az erre a termékre vonatkozó időszakos gyógyszerbiztonsági jelentéseket a 2001/83/EK irányelv 107c. cikkének (7) bekezdésében megállapított és az európai internetes gyógyszerportálon nyilvánosságra hozott uniós referencia-időpontok listája (EURD lista) szerinti követelményeknek megfelelően köteles benyújtani. D. FELTÉTELEK VAGY KORLÁTOZÁSOK A GYÓGYSZER BIZTONSÁGOS ÉS HATÉKONY ALKALMAZÁSÁRA VONATKOZÓAN Kockázatkezelési terv A forgalomba hozatali engedély jogosultja kötelezi magát, hogy a forgalomba hozatali engedély moduljában leírt, jóváhagyott kockázatkezelési tervben, illetve annak jóváhagyott frissített verzióiban részletezett, kötelező farmakovigilanciai tevékenységeket és beavatkozásokat elvégzi. A frissített kockázatkezelési terv benyújtandó a következő esetekben: ha az Európai Gyógyszerügynökség ezt indítványozza; ha a kockázatkezelési rendszerben változás történik, főként azt követően, hogy olyan új információ érkezik, amely az előny/kockázat profil jelentős változásához vezethet, illetve (a biztonságos gyógyszeralkalmazásra vagy kockázat-minimalizálásra irányuló) újabb, meghatározó eredmények születnek. Ha az időszakos gyógyszerbiztonsági jelentés és a frissített kockázatkezelési terv benyújtásának időpontja egybeesik, azokat egyidőben be lehet nyújtani. Kockázat-minimalizálásra irányuló további intézkedések A forgalomba hozatali engedély jogosultjának biztosítania kell, hogy minden olyan orvos, aki várhatóan Stribild-et rendel/alkalmaz, megkapja az orvosi oktatócsomagot, amely tartalmazza a következőket: I. Alkalmazási előírás II. Stribild vesével kapcsolatos tájékoztató brosúra, amelynek része a kreatinin-clearance kalkulátor 30

31 Az egyes tagállamokban történő forgalomba hozatal előtt a forgalomba hozatali engedély jogosultjának az oktatócsomag tartalmát és formátumát illetően egyeztetnie kell az illetékes nemzeti hatósággal. A Stribild vesével kapcsolatos ismeretterjesztő brosúrának az alábbi fő biztonságossággal kapcsolatos üzeneteket kell tartalmazniuk: 1. HIV-fertőzött betegek körében emelkedett a vesebetegségek kockázata, amely összefüggésbe hozható a tenofovir-dizoproxil-fumarátot tartalmazó készítményekkel, mint például a Stribild-del. 2. Azok a betegek, akiknél nephrotoxicitás miatt korábban megszakították a tenofovir-dizoproxil-fumaráttal történő kezelést, nem kezelhetők Stribild-del. 3. Minden betegnél el kell végezni a kreatinin-clearance kiszámítását, valamint a vizelet glükóz- és fehérjeszintjének meghatározását a Stribild-kezelés megkezdése előtt. 4. Nem szabad a Stribild-kezelést megkezdeni azoknál a betegeknél, akiknek a kreatininclearance-e 70 ml/min-nél alacsonyabb. 5. A Stribild-kezelés megkezdése nem javasolt azon betegek esetében, akiknek a kreatininclearance-e < 90 ml/min, kivéve, ha a rendelkezésre álló kezelési lehetőségek áttekintése után úgy vélik, hogy a Stribild az előnyben részesítendő kezelés az adott beteg számára. 6. A kreatinin-clearance, szérum foszfát-, vizelet glükóz- és vizelet fehérjeszintje rendszeres monitorozásának fontossága a Stribild-kezelés során. 7. A vesefunkció monitorozásának javasolt ütemezése, figyelembe véve a vesekárosodás további rizikófaktorainak meglétét vagy hiányát. 8. A kobicisztát gátolja a kreatinin tubuláris szekrécióját, ezáltal előidézheti a szérum kreatininszint enyhe emelkedését, valamint a kreatinin-clearance enyhe csökkenését, a glomerularis funkció befolyásolása nélkül. 9. Azoknál a betegeknél, akiknél a szérum kreatininszint igazoltan 26,5 µmol/l-t (0,3 mg/dl) meghaladó mértékben emelkedett a kiindulási értékhez képest, gondosan ellenőrizni kell a biztonságosságot a veseműködés tekintetében. 10. Ha a szérum foszfátszintje < 0,48 mmol/l (1,5 mg/dl), vagy a kreatinin-clerance a kezelés során < 70 ml/percre csökken, akkor egy héten belül meg kell ismételni a vesefunkció-vizsgálatot. 11. Javasolt a Stribild-kezelés megszakítása olyan betegeknél, akiknek a kezelés során a kreatinin-clearance e < 70 ml/min alá esik, kivéve, ha úgy vélik, hogy az adott beteg tekintetében az antiretrovirális hatóanyagok ezen kombinációjának potenciális előnyei meghaladják a kezelés folytatásából fakadó lehetséges kockázatokat. 12. Ha a kreatinin-clearance igazoltan < 50 ml/perc vagy a szérum foszfátszintje < 0,32 mmol/l (1,0 mg/dl)-re csökken, akkor a Stribild-kezelést meg kell szakítani. 13. Kerülendő Stribild nephrotoxicus gyógyszerekkel együtt vagy közvetlenül ezek után való alkalmazása. Amennyiben a Stribild-et nephrotoxicus gyógyszerekkel együtt alkalmazzák, a vesefunkció szoros monitorozása javasolt, az ajánlott ütemezés szerint. 14. A kreatinin-clearance kalkulátorral kapcsolatos utasítások. 31

32 III. MELLÉKLET CÍMKESZÖVEG ÉS BETEGTÁJÉKOZTATÓ 32

33 A. CÍMKESZÖVEG 33

34 A KÜLSŐ CSOMAGOLÁSON ÉS A KÖZVETLEN CSOMAGOLÁSON FELTÜNTETENDŐ ADATOK TARTÁLY ÉS DOBOZ CÍMKESZÖVEGE 1. A GYÓGYSZER NEVE Stribild 150 mg/150 mg/200 mg/245 mg filmtabletta Elvitegravir/kobicisztát/emtricitabin/tenofovir-dizoproxil 2. HATÓANYAG(OK) MEGNEVEZÉSE 150 mg elvitegravir, 150 mg kobicisztát, 200 mg emtricitabin és 245 mg tenofovir-dizoproxil (ami 300 mg tenofovir-dizoproxil-fumarátnak vagy 136 mg tenofovirnak felel meg) filmtablettánként. 3. SEGÉDANYAGOK FELSOROLÁSA Laktózt tartalmaz, további információért olvassa el a betegtájékoztatót. 4. GYÓGYSZERFORMA ÉS TARTALOM 30 filmtabletta. 90 filmtabletta (3 db 30 filmtablettát tartalmazó tartály). 5. AZ ALKALMAZÁSSAL KAPCSOLATOS TUDNIVALÓK ÉS ALKALMAZÁS MÓDJA(I) Használat előtt olvassa el a mellékelt betegtájékoztatót! Szájon át történő alkalmazásra. 6. KÜLÖN FIGYELMEZTETÉS, MELY SZERINT A GYÓGYSZERKÉSZÍTMÉNYT GYERMEKEKTŐL ELZÁRVA KELL TARTANI A gyógyszer gyermekektől elzárva tartandó! 7. TOVÁBBI FIGYELMEZTETÉS(EK), AMENNYIBEN SZÜKSÉGES 8. LEJÁRATI IDŐ EXP 9. KÜLÖNLEGES TÁROLÁSI ELŐÍRÁSOK A nedvességtől való védelem érdekében az eredeti csomagolásban tárolandó. A tartályt tartsa jól lezárva. 34

35 10. KÜLÖNLEGES ÓVINTÉZKEDÉSEK A FEL NEM HASZNÁLT GYÓGYSZEREK VAGY AZ ILYEN TERMÉKEKBŐL KELETKEZETT HULLADÉKANYAGOK ÁRTALMATLANNÁ TÉTELÉRE, HA ILYENEKRE SZÜKSÉG VAN 11. A FORGALOMBA HOZATALI ENGEDÉLY JOGOSULTJÁNAK NEVE ÉS CÍME Gilead Sciences International Limited Cambridge CB21 6GT Nagy-Britannia 12. A FORGALOMBA HOZATALI ENGEDÉLY SZÁMA(I) EU/1/13/830/ db filmtabletta EU/1/13/830/ filmtabletta (3 db 30 filmtablettát tartalmazó tartály) 13. A GYÁRTÁSI TÉTEL SZÁMA Lot 14. A GYÓGYSZER RENDELHETŐSÉGE Orvosi rendelvényhez kötött gyógyszer. 15. AZ ALKALMAZÁSRA VONATKOZÓ UTASÍTÁSOK 16. BRAILLE ÍRÁSSAL FELTÜNTETETT INFORMÁCIÓK Stribild [csak a külső csomagoláson] 35

36 B. BETEGTÁJÉKOZTATÓ 36

37 Betegtájékoztató: Információk a felhasználó számára Stribild 150 mg/150 mg/200 mg/245 mg filmtabletta Elvitegravir/kobicisztát/emtricitabin/tenofovir-dizoproxil Mielőtt elkezdi szedni ezt a gyógyszert, olvassa el figyelmesen az alábbi betegtájékoztatót, mely az Ön számára fontos információkat tartalmaz. - Tartsa meg a betegtájékoztatót, mert a benne szereplő információkra a későbbiekben is szüksége lehet. - További kérdéseivel forduljon kezelőorvosához vagy gyógyszerészéhez. - Ezt a gyógyszert az orvos kizárólag Önnek írta fel. Ne adja át a készítményt másnak, mert számára ártalmas lehet még abban az esetben is, ha a betegsége tünetei az Önéhez hasonlóak. - Ha Önnél bármilyen mellékhatás jelentkezik, tájékoztassa erről kezelőorvosát vagy gyógyszerészét. Ez a betegtájékoztatóban fel nem sorolt bármilyen lehetséges mellékhatásra is vonatkozik. A betegtájékoztató tartalma: 1. Milyen típusú gyógyszer a Stribild és milyen betegségek esetén alkalmazható? 2. Tudnivalók a Stribild szedése előtt 3. Hogyan kell szedni a Stribild-et? 4. Lehetséges mellékhatások 5. Hogyan kell a Stribild-et tárolni? 6. A csomagolás tartalma és egyéb információk 1. Milyen típusú gyógyszer a Stribild és milyen betegségek esetén alkalmazható? A Stribild négy hatóanyagot tartalmaz: elvitegravirt, egy antiretrovirális gyógyszert, amely integráz inhibitorként ismert, kobicisztátot, az elvitegravir hatásait fokozó szert (farmakokinetikai hatásfokozó), emtricitabint, egy antiretrovirális gyógyszert, amely nukleozid reverz transzkriptáz gátlóként ismert (NRTI), tenofovir-dizoproxil-fumarátot, egy antiretrovirális gyógyszert, amely nukleotid reverz transzkriptáz gátlóként ismert (NtRTI). A Stribild a humán immundeficiencia vírus (HIV) fertőzés kezelésére szolgáló, egyféle tabletta szedését igénylő terápia 18. életévüket már betöltött felnőttek részére. A Stribild csökkenti a szervezetében levő HIV mennyiségét. Ez javítja az immunrendszerét és csökkenti a HIV-fertőzéshez kapcsolódó betegségek kifejlődésének kockázatát. Ez a gyógyszer nem alkalmas a HIV-fertőzés meggyógyítására. A Stribild szedésekor is jelentkezhetnek fertőzések, vagy bármely más olyan betegség, ami a HIV-fertőzéssel járhat. 2. Tudnivalók a Stribild szedése előtt Ne szedje a Stribild-et Ha allergiás az elvitegravirra, kobicisztátra, emtricitabinra, tenofovirra, tenofovirdizoproxil-fumarátra vagy a gyógyszer (ezen betegtájékoztató 6. pontjában felsorolt) egyéb összetevőjére. Ha a veseműködéssel kapcsolatos problémák miatt kezelőorvosa tanácsára abbahagyta a tenofovir-dizoproxil-fumarátot tartalmazó, bármilyen más gyógyszerrel végzett kezelést. Ha a következő gyógyszerek valamelyikét szedi: - alfuzozin (megnagyobbodott prosztata kezelésére szolgál), - amiodaron, kinidin (szabálytalan szívverés kezelésére szolgál) - karbamazepin, fenobarbitál, fenitoin (görcsrohamok megelőzésére szolgál) 37

38 - rifampicin (tuberkulózis és egyéb fertőzések megelőzésére, illetve kezelésére szolgál), - dihidro-ergotamin, ergotamin, ergometrin (migrénes fejfájás kezelésére szolgál), - ciszaprid (bizonyos gyomorproblémák enyhítésére szolgál), - orbáncfű (a Hypericum perforatum nevű gyógynövény, melyet depresszió és szorongás kezelésére alkalmaznak) vagy ezt tartalmazó készítmények, - lovasztatin, szimvasztatin (a vér koleszterinszintjének csökkentésére szolgál), - pimozid (kóros gondolatok és érzések kezelésére szolgál), - szildenafil (tüdőartériás magas vérnyomás nehézlégzéssel járó tüdőbetegség kezelésére szolgál), - szájon át alkalmazott midazolám, triazolám (az elalvásban és/vagy a szorongás csökkentésében segít). Ha ezek bármelyike vonatkozik Önre, ne szedje a Stribild-et és azonnal beszéljen kezelőorvosával. Figyelmeztetések és óvintézkedések A Stribild szedése alatt kezelőorvosa felügyelete alatt kell maradnia. A gyógyszer szedése alatt továbbra is átadhatja a HIV-et, ezért fontos a megfelelő óvintézkedések megtétele más személyek szexuális kontaktus vagy véradás útján való megfertőzésének elkerülése érdekében. Ez a gyógyszer nem alkalmas a HIV fertőzés meggyógyítására. A Stribild szedésekor is jelentkezhetnek fertőzések, vagy bármely más olyan betegség, ami a HIV fertőzéssel járhat. A Stribild szedése előtt beszéljen kezelőorvosával: Ha veseproblémái vannak vagy korábban veseproblémái voltak, illetve ha vizsgálatok veserendellenességre utaltak. Kezelőorvosa gondosan mérlegelni fogja, hogy részesülhet-e Ön Stribild-kezelésben vagy sem. A Stribild hatással lehet a veseműködésére. Mielőtt a kezelést elkezdené, kezelőorvosa vérvizsgálatokat fog kérni veseműködésének ellenőrzése céljából. Kezelőorvosa a kezelés során vérvizsgálatot fog végeztetni veseműködésének ellenőrzése céljából, és a tabletták ritkább szedését javasolhatja. A Stribild-et általában nem szedik olyan gyógyszerekkel együtt, amelyek a vesét károsíthatják (lásd Egyéb gyógyszerek és a Stribild című részt). Ha ez elkerülhetetlen, kezelőorvosa gyakrabban meg fogja vizsgálni az Ön veseműködését. Ha korábban májbetegségben, például hepatitiszben szenvedett. Antiretrovirális szerekkel kezelt májbeteg, például hepatitisz B-vel vagy C-vel fertőzött, betegeknél nagyobb a kockázata a súlyos és potenciálisan halálos szövődményeknek. Ha hepatitisz B fertőzésben szenved, kezelőorvosa körültekintően határozza meg melyik az Ön számára legjobb kezelési mód. Ha hepatitisz B fertőzésben szenved, a Stribild szedésének abbahagyása után a májproblémák súlyosbodhatnak. Fontos, hogy ne hagyja abba a Stribild szedését anélkül, hogy tájékoztatná kezelőorvosát: lásd 3. pont, Ne hagyja abba a Stribild szedését. Ha cukorbeteg, túlsúlyos vagy ha magas a koleszterinszintje. A kombinált antiretrovirális gyógyszerek (beleértve a Stribild-et is) hatására megnőhet a vércukorszint és a vérzsírszint (hiperlipémia), megváltoztathatják a test zsírtartalmát, és inzulinnal szembeni rezisztenciát okozhatnak (az inzulin kevésbé hatékonyan szabályozza a szervezetben levő cukorszintet, ami cukorbetegséghez vezethet). Lásd 4. pont, Lehetséges mellékhatások. Ha már elmúlt 65 éves. A Stribild-et nem vizsgálták 65 évesnél idősebb betegeken. Ha Ön már elmúlt 65 éves és felírták Önnek a Stribild-et, akkor állapotát a kezelőorvosa fokozott figyelemmel fogja kísérni. Ha laktózintolerenciában szenved (lásd alább ebben a fejezetben, A Stribild laktózt tartalmaz). 38

39 Amennyiben a fentiek bármelyike vonatkozik Önre, a Stribild szedése előtt beszéljen kezelőorvosával. A Stribild szedése idején A Stribild szedésének elkezdése után figyelje az alábbi fontos jelek és tünetek megjelenését. Tejsavas acidózis (túlzott mennyiségű tejsav a vérben) jelei, beleértve az alábbiakat: - mély, gyors légzés - fáradtság vagy álmosság - hányinger, hányás - gyomorfájdalom Ugyancsak figyelnie érdemes az alábbiakra: gyulladásra vagy fertőzésre utaló bármely jel csontproblémák Ha ezen tünetek bármelyikét észleli, azonnal értesítse kezelőorvosát. A tejsavas acidózis potenciálisan életveszélyes lehet. További információkért lásd a 4. pontot, Lehetséges mellékhatások. Gyermekek és serdülők Ne adja ezt a gyógyszert gyermekeknek és 18 év alatti serdülőknek. A Stribild gyermekeknél és serdülőknél való alkalmazását még nem vizsgálták. Egyéb gyógyszerek és a Stribild Létezik néhány olyan gyógyszer, amelyeket soha nem szabad a Stribild-del együtt szedni: - alfuzozin (megnagyobbodott prosztata kezelésére szolgál), - amiodaron, kinidin (szabálytalan szívverés kezelésére szolgál) - karbamazepin, fenobarbitál, fenitoin (görcsrohamok megelőzésére szolgál) - rifampicin (tuberkulózis és egyéb fertőzések megelőzésére, illetve kezelésére szolgál), - dihidro-ergotamin, ergotamin, ergometrin (migrénes fejfájás kezelésére szolgál), - ciszaprid (bizonyos gyomorproblémák enyhítésére szolgál), - orbáncfű (a Hypericum perforatum nevű gyógynövény, melyet depresszió és szorongás kezelésére alkalmaznak) vagy ezt tartalmazó készítmények, - lovasztatin, szimvasztatin (a vér koleszterinszintjének csökkentésére szolgál), - pimozid (kóros gondolatok és érzések kezelésére szolgál), - szildenafil (tüdőartériás magas vérnyomás nehézlégzéssel járó tüdőbetegség kezelésére szolgál), - szájon át alkalmazott midazolám, triazolám (az elalvásban és/vagy a szorongás csökkentésében segít). Feltétlenül tájékoztassa kezelőorvosát vagy gyógyszerészét a jelenleg vagy nemrégiben szedett egyéb gyógyszereiről. Ez magában foglalja a vény nélkül kapható gyógyszereket és gyógynövénykészítményeket is. A Stribild kölcsönhatásba léphet más gyógyszerekkel. Ennek következtében a Stribild vagy más gyógyszerek mennyisége a vérben megváltozhat. Ez meggátolhatja a gyógyszerek megfelelő működését, vagy súlyosbíthatja a mellékhatásokat. Egyes esetekben szükséges lehet, hogy kezelőorvosa módosítsa az adagot vagy ellenőrizze a vérképét. Különösen fontos, hogy tájékoztassa kezelőorvosát az alábbi gyógyszerek alkalmazásáról: bármely egyéb, a hepatitisz B fertőzés kezelésére szolgáló, az alábbi hatóanyagokat tartalmazó készítmény: - tenofovir-dizoproxil-fumarát - lamivudin - adefovir-dipivoxil 39

40 olyan gyógyszerek, melyek vesekárosodást okozhatnak, például: - aminoglikozidok (például sztreptomicin, neomicin és gentamicin), vankomicin (bakteriális fertőzések ellen), - foszkarnet, ganciklovir, cidofovir (vírusos fertőzés ellen), - amfotericin B, pentamidin (gombás fertőzés ellen), - interleukin-2, más néven aldeszleukin (rák kezelésére). Szintén fontos, hogy tájékoztassa orvosát, amennyiben a következő gyógyszertípusok valamelyikét szedi: gombaellenes szerek, például: - ketokonazol, itrakonazol, vorikonazol, flukonazol és poszakonazol, vírusellenes szerek, a hepatits C fertőzés kezelésére szolgálnak, például: - boceprevir és telaprevir, antibiotikumok, bakteriális fertőzések, köztük tuberkulózis kezelésére szolgálnak, és a következő hatóanyagokat tartalmazzák: - rifabutin, klaritromicin vagy telitromicin, antidepresszánsok, depresszió kezelésre alkalmazott gyógyszerek: - trazodont vagy eszcitaloprámot tartalmazó gyógyszerek, nyugtatók és altatók, a szorongás kezelésre szolgálnak: - buszpiron, klorazepát, diazepám, esztazolám, flurazepám és zolpidem, immunszupresszív szerek, szervátültetés után a szervezet immunválaszának szabályozásáraalkalmazzák, például: - ciklosporin, szirolimusz és takrolimusz, inhalációs szteroidok, a szénanátha (allergiás rinitisz) kezelésére szolgálnak: - flutikazon, a cukorbetegség kezelésére szolgáló gyógyszerek: - metformin, morfinszerű gyógyszerek, a kábítószerfüggőség kezelésére szolgálnak: - metadon, buprenorfin és naloxon, fogamzásgátló tabletta, a terhesség megelőzésére szolgál merevedési problémákat kezelő gyógyszerek, melyeket impotencia esetén alkalmaznak, például: - szildenafil, tadalafil és vardenafil, szívgyógyszerek, például: - digoxin, dizopiramid, flekainid, lidokain, mexiletin, propafenon, metoprolol, timolol, amlodipin, diltiazem, felodipin, nikardipin, nifedipin és verapamil, a tüdőartériás magasvérnyomás kezelésére szolgáló gyógyszerek: - bozentán, véralvadásgátlók, amelyek vérhígításra szolgálnak, például: - warfarin és dabigatrán, hörgőtágítók, az asztma és egyéb tüdőproblémák kezelésére szolgálnak: - szalmeterol, a koleszterinszintet csökkentő gyógyszerek, például: - roszuvasztatin, atorvasztatin, pravasztatin, fluvasztatin és pitavasztatin, a köszvény kezelésére szolgáló gyógyszerek: - kolhicin, antacidumok, gyomorégés vagy savas reflux kezelésére szolgálnak, például: - alumínium-/magnézium-hidroxid, Amennyiben antacidumot vagy multivitamin étrend-kiegészítőt szed, legalább 4 órával a Stribild alkalmazása előtt, illetve legalább 4 órával a Stribild alkalmazása után vegye be. Tájékoztassa orvosát, amennyiben ezen gyógyszerek bármelyikét szedi. Ne hagyja abba a kezelést anélkül, hogy kezelőorvosát értesítené. 40

41 Terhesség és szoptatás Ha Ön terhes, mielőtt bármilyen gyógyszert elkezdene szedni, beszélje meg kezelőorvosával vagy gyógyszerészével. A Stribild szedése alatt a nőknek nem szabad teherbe esni. A Stribild szedése alatt alkalmazzon hatásos fogamzásgátlást. Ha teherbe esik, azonnal tájékoztassa kezelőorvosát. Ha Ön terhes, akkor nem szedheti a Stribild-et, hacsak Ön és kezelőorvosa úgy nem döntenek, hogy ez egyértelműen szükséges. Kezelőorvosa megbeszéli Önnel a Stribild szedésének lehetséges előnyeit és kockázatait Önre és gyermekére nézve. Ne szoptasson a Stribild-kezelés ideje alatt. Ezt azért szükséges betartani, mert ennek a gyógyszernek egyes hatóanyagai átjutnak az emberi anyatejbe. Ha ön HIV-fertőzésben szenvedő nő, javasolt, hogy ne szoptasson, mert ezzel elkerüli, hogy megfertőzze kisbabáját a vírussal. A készítmény hatásai a gépjárművezetéshez és gépek üzemeltetéséhez szükséges képességekre A Stribild szédülést okozhat. Amennyiben a Stribild alkalmazása során szédül, tilos gépjárművet vezetnie és gépekkel munkát végeznie. A Stribild laktózt tartalmaz Tájékoztassa kezelőorvosát, ha Ön laktóz-érzékeny, vagy más cukrokkal szemben érzékeny. A Stribild laktóz-monohidrátot tartalmaz. Ha Ön tudja, hogy laktózra (tejcukor) érzékeny, vagy ha Önnek már mondták, hogy érzékeny bármely más cukorra, a Stribild szedése előtt tájékoztassa kezelőorvosát. 3. Hogyan kell szedni a Stribild-et? A gyógyszert mindig a kezelőorvosa által elmondottaknak megfelelően szedje. Amennyiben nem biztos az adagolást illetően, kérdezze meg kezelőorvosát, vagy gyógyszerészét. A készítmény ajánlott adagja felnőttek részére: Napi 1 tabletta szájon át, étkezéskor. A tablettát nem szabad összerágni, összetörni vagy kettévágni. Mindig a kezelőorvosa által javasolt adagot vegye be. Így biztosítható gyógyszerének teljes hatékonysága, illetve csökkenthető a kezeléssel szembeni rezisztencia kialakulásának veszélye. Az adagot csak kezelőorvosa utasítására változtassa meg. Antacidumok mint az alumínium-/magnézium-hidroxid vagy multivitamin étrend-kiegészítő szedése esetén, azokat a Stribild előtt legalább 4 órával, vagy azt követően legalább 4 órával vegye be. Ha az előírtnál több Stribild-et vett be Amennyiben véletlenül a javasolt adagnál nagyobb mennyiségű Stribild-et vett be, akkor fokozott veszélynek van kitéve, hogy mellékhatásokat tapasztal a gyógyszer szedése alatt (lásd 4. pont, Lehetséges mellékhatások). Azonnal forduljon tanácsért kezelőorvosához, vagy a legközelebbi sürgősségi osztályhoz. Legyen Önnél a gyógyszer üvege, így könnyen elmagyarázhatja, hogy mit vett be. Ha elfelejtette bevenni a Stribild-et Fontos, hogy ne hagyjon ki egyetlen Stribild adagot sem. 41

42 Ha mégis kihagy egy adagot: és ezt a Stribild szokásos bevételi időpontjához képest 18 órán belül észreveszi, a lehető leghamarabb be kell vennie a tablettát. A tablettát mindig étkezés közben vegye be. Majd szokásos módon vegye be a következő adagot. és ezt a Stribild szokásos bevételi időpontjához képest 18 óra vagy annál több idő múlva veszi észre, ne vegye be a kihagyott adagot. Várjon, és étkezés közben vegye be a következő adagot a szokásos időben. Ha a Stribild bevételét követő 1 órán belül hány, vegyen be egy másik tablettát étkezés közben. Ne hagyja abba a Stribild szedését Ne hagyja abba a Stribild szedését anélkül, hogy megbeszélné ezt kezelőorvosával. A Stribild szedésének abbahagyása súlyosan érintheti a későbbi kezelésekre adott válaszát. A Stribild bármilyen okból történő abbahagyása esetén a Stribild tabletta szedésének folytatása előtt beszéljen kezelőorvosával. Ha a Stribild tartaléka kifogyóban van, szerezzen be újabb tartalékot kezelőorvosától vagy gyógyszerészétől. Ez nagyon fontos, mivel a vírus mennyisége növekedésnek indulhat, ha a gyógyszer szedését akár rövid időre is abbahagyja. Ezután a betegség kezelése nehezebbé válhat. Amennyiben HIV-fertőzött és hepatitisz B fertőzése van, különösen fontos, hogy ne szakítsa meg a Stribild-kezelést anélkül, hogy először tájékoztatná kezelőorvosát. A kezelés befejezése után akár hónapokig szükség lehet további vérvizsgálatokra. Néhány, előrehaladott májbetegségben vagy májzsugorodásban szenvedő beteg esetén nem javasolt a kezelés megszakítása, mert ez a hepatitisz súlyosbodásához vezethet, ami életveszélyes lehet. Azonnal tájékoztassa kezelőorvosát az olyan új vagy szokatlan tünetekről, melyeket a kezelés megszakítása után észlelt, ha ezek a tünetek a hepatitisz B tüneteire emlékeztetnek. Ha bármilyen további kérdése van a gyógyszer alkalmazásával kapcsolatban, kérdezze meg kezelőorvosát vagy gyógyszerészét. 4. Lehetséges mellékhatások Mint minden gyógyszer, így ez a gyógyszer is okozhat mellékhatásokat, amelyek azonban nem mindenkinél jelentkeznek. A HIV-fertőzés kezelése során nem mindig lehetséges annak megállapítása, hogy egyes nemkívánatos hatások kialakulásáért a Stribild, az azonos időszakban együtt szedett más gyógyszerek vagy a HIV-fertőzés maga a felelős. Lehetséges súlyos mellékhatások: azonnal forduljon orvoshoz A tejsavas acidózis (túlzott mennyiségű tejsav a vérben) egyes HIV-gyógyszerek ritka, de potenciálisan életveszélyes mellékhatása. A tejsavas acidózis gyakrabban fordul elő nőknél különösen, ha túlsúlyosak, valamint májbetegségben szenvedő személyeknél. A tejsavas acidózis jelei az alábbiak lehetnek: - mély, gyors légzés - fáradtság vagy álmosság - hányinger, hányás - gyomorfájdalom Ha úgy gondolja, hogy tejsavas acidózisa van, azonnal forduljon kezelőorvosához. 42

43 Gyulladásra vagy fertőzésre utaló jelek. Egyes előrehaladott HIV fertőzésben (AIDS-ben) szenvedő betegeknél, akik kórelőzményében opportunista fertőzések (gyenge immunrendszerű személyeknél kialakuló fertőzések) szerepelnek, az előző fertőzésekből származó gyulladás jelei és tünetei a HIV-kezelés elkezdése után hamarosan jelentkezhetnek. Úgy gondolják, hogy ezek a tünetek a szervezet immunválaszának javulása következtében jelentkeznek, ami lehetővé teszi a szervezet számára, hogy felvegye a harcot az előzőleg tünetmentesen már meglevő fertőzésekkel. Miután elkezdi szedni a gyógyszereket a HIV-fertőzés kezelésére, az opportunista fertőzéseken túl autoimmun betegségek (olyan állapot, amelyben az immunrendszer a szervezet egészséges szöveteit támadja meg) is kialakulhatnak. Az autoimmun betegségek több hónappal a kezelés megkezdése után is felléphetnek. Ha bármilyen fertőzéses tünetet, vagy egyéb tünetet, mint például izomgyengeséget, a kézben és a lábban kezdődő gyengeséget, ami felfelé, a törzs felé halad, szívdobogást, remegést vagy hiperaktivitiást észlel, kérjük, haladéktalanul értesítse kezelőorvosát, hogy a szükséges kezelést megkaphassa. Ha gyulladás vagy fertőzés bármilyen tünetét észleli, azonnal forduljon kezelőorvosához. Nagyon gyakori mellékhatások (10 kezelt betegből legalább 1 betegnél fordulhatnak elő) hasmenés, hányás, hányinger, gyengeség, fejfájás, szédülés, kiütés. Vizsgálatok kimutathatnak még: csökkent foszfáttartalmának az Ön vérében, a vér emelkedett kreatinkináz-szintje, ami izomfájdalmat és gyengeséget okozhat. Gyakori mellékhatások (100 kezelt betegből 1-10 betegnél fordulhatnak elő) az étvágy csökkenése, alvási nehézségek (álmatlanság), szokatlan álmok, fájdalom, gyomorfájás, emésztési problémák miatt étkezés után jelentkező rossz közérzet (diszpepszia), puffadás, székrekedés, bélgázképződés (flatulencia), kiütések (többek között vörös foltok, vagy gennyes pörsenések, esetenként hólyagos, vagy duzzanattal járó kiütések), amelyek allergiás reakcióra utalhatnak, viszketés, bőrszínváltozások, köztük sötétebb bőrfoltok kialakulása, egyéb allergiás reakciók, fáradtság. Vizsgálatok kimutathatnak még: alacsony fehérvérsejtszám (ami hajlamosabbá teheti Önt a különböző fertőzésekre) emelkedett cukor-,zsírsav-, (triglicerid), bilirubinszint az Ön vérében, máj- és hasnyálmirigy-problémák. Nem gyakori mellékhatások (100 kezelt betegből legfeljebb 1 betegnél fordulhatnak elő) depresszió, öngyilkossággal kapcsolatos gondolatok és öngyilkossági kísérlet (olyan betegeknél, akiknél korábban már előfordult depresszió vagy elmebetegség) hátfájás, amit veseprobléma, például veseelégtelenség okoz. Kezelőorvosa vérvizsgálatot is végezhet az Ön veseműködésének ellenőrzése céljából, az arc, az ajak, a nyelv és a torok vizenyője, hasnyálmirigy-gyulladás (pankreatitisz) okozta hasi fájdalom, az izomszövet szétesése, izomfájdalom vagy izomgyengeség. 43

44 Vizsgálatok kimutathatnak még: emelkedett kreatininszint az Ön vérében, vérszegénység (alacsony vörösvértestszám), a vér káliumszintjének csökkenése, a vizeletének megváltozása Ritka mellékhatások (1000 kezelt betegből legfeljebb 1 betegnél fordulhatnak elő) tejsavas acidózis (lásd a Lehetséges súlyos mellékhatások: azonnal forduljon orvoshoz pontot), sárga bőr és szemek, viszketés, a máj gyulladása (hepatitisz) okozta hasi fájdalom, zsírmáj, vesegyulladás (nefritisz), fokozott vizeletürítés és szomjúság is (vese eredetű diabétesz inszipidusz), csontlágyulás (melyet csontfájdalom kísér, és néha csonttöréshez vezet). Vizsgálatok kimutathatnak még: a vesecsatornácskák sejtjeinek károsodása, ami az izomszövet szétesését, csontlágyulást (melyet csontfájdalom kísér és néha csonttöréshez vezet), izomfájdalmat, izomgyengeséget, valamint a vér kálium- és foszfátszintjének csökkenését okozhatja. Ha bármely mellékhatás súlyossá válik, tájékoztassa kezelőorvosát. HIV-kezelés során észlelt egyéb lehetséges mellékhatások Az alábbi mellékhatások gyakorisága nem ismert (a gyakoriság a rendelkezésre álló adatokból nem állapítható meg). Csontproblémák. Kombinált antiretrovirális gyógyszerekkel (mint a Stribild) kezelt egyes betegeknél egy oszteonekrózisnak nevezett csontbetegség alakulhat ki (a csontszövet elhalása, amit a csont vérellátásának megszűnése okoz). A betegség kialakulásának lehetséges kockázati tényezői az alábbiak: az ilyen típusú gyógyszerek hosszú távú szedése, kortikoszteroidok szedése, alkoholfogyasztás, nagyon legyengült immunrendszer, valamint a túlsúly. Az oszteonekrózis jelei az alábbiak: - ízületi merevség - fájdalom (különösen a csípő, térd és váll területén) - mozgási nehézségek Ha ezen tünetek bármelyikét észleli, forduljon kezelőorvosához. A test alakjának megváltozása. A Stribild-hez hasonló kombinált antiretrovirális gyógyszereket szedő betegek a zsíreloszlás megváltoztatását észlelhetik magukon. Ez vonatkozhat a testzsír csökkenésére a lábakon, a karokon és az arcon, és zsírfelhalmozódásra a hason és a belső szervek körül, a mellek növekedésére, zsírlerakódások megjelenésére a nyak hátoldalán ( bölénypúp ). E jelenség oka és hosszú távú következményei jelen pillanatban nem ismertek. Ha ezen tünetek bármelyikét észleli, forduljon kezelőorvosához. A vérzsírok szintjének emelkedése (hiperlipémia) és inzulinrezisztencia (az inzulin kevésbé hatékonyan szabályozza a szervezetben levő cukorszintet, ami cukorbetegséghez vezethet). Kezelőorvosa vizsgálatokat fog végezni ezen változások kiszűrése érdekében. Ha Önnél bármilyen mellékhatás jelentkezik, tájékoztassa kezelőorvosát vagy gyógyszerészét. Ez a betegtájékoztatóban fel nem sorolt bármilyen lehetséges mellékhatásra is vonatkozik. 5. Hogyan kell a Stribild-et tárolni? A gyógyszer gyermekektől elzárva tartandó! 44

45 A tartályon és a dobozon feltüntetett lejárati idő (EXP) után ne szedje a gyógyszer-t. A lejárati idő az adott hónap utolsó napjára vonatkozik. A nedvességtől való védelem érdekében az eredeti csomagolásban tárolandó. A tartályt tartsa jól lezárva. Semmilyen gyógyszert ne dobjon a szennyvízbe vagy a háztartási hulladékba. Kérdezze meg gyógyszerészét, hogy mit tegyen a már nem használt gyógyszereivel. Ezek az intézkedések elősegítik a környezet védelmét. 6. A csomagolás tartalma és egyéb információk Mit tartalmaz a Stribild A készítmény hatóanyagai az elvitegravir, a kobicisztát, az emtricitabin és a tenofovir-dizoproxil. A Stribild filmtabletta 150 mg elvitegravirt, 150 mg kobicisztátot, 200 mg emtricitabint és 245 mg tenofovir-dizoproxilt tartalmaz (ami 300 mg tenofovir-dizoproxil-fumarátnak vagy 136 mg tenofovirnak felel meg). Egyéb összetevők Tablettamag: Kroszkarmellóz-nátrium, hidroxipropil-cellulóz, laktóz-monohidrát, magnézium-sztearát, mikrokristályos cellulóz, szilícium-dioxid, nátrium-lauril-szulfát. Filmbevonat: Indigókármin alumínium lakk (E132), makrogol, polivinil-alkohol, talkum (E553B), titán-dioxid (E171), sárga vas-oxid (E172). Milyen a Stribild külleme és mit tartalmaz a csomagolás A Stribild filmtabletta zöld, kapszula alakú tabletta, melynek egyik oldalán GSI felirat, a másik oldalán pedig egy négyzet alakú mezőben lévő 1 -es szám szerepel mélynyomással. A Stribild filmtabletta 30 db tablettát tartalmazó tartályban kapható (nedvességmegkötő szilikagél, melyet a tabletták védelme érdekében a tartályban kell tartani). A nedvességmegkötő szilikagél különálló tasakban vagy dobozkában van, lenyelni nem szabad. Az alábbi kiszerelések kaphatók: 1 db, 30 filmtablettát tartalmazó tartály és 90 filmtablettát tartalmazó (3 db, 30 filmtablettát tartalmazó tartály) külső dobozban. Nem feltétlenül mindegyik kiszerelés kerül kereskedelmi forgalomba. A forgalomba hozatali engedély jogosultja: Gilead Sciences International Limited Cambridge CB21 6GT Nagy-Britannia Gyártó: Gilead Sciences Limited IDA Business & Technology Park Carrigtohill County Cork Írország 45

46 A készítményhez kapcsolódó további kérdéseivel forduljon a forgalomba hozatali engedély jogosultjának helyi képviseletéhez: België/Belgique/Belgien Gilead Sciences Belgium SPRL-BVBA Tél/Tel: + 32 (0) България Gilead Sciences International Ltd Тел.: + 44 (0) Česká republika Gilead Sciences s.r.o. Tel: Danmark Gilead Sciences Sweden AB Tlf: + 46 (0) Deutschland Gilead Sciences GmbH Tel: + 49 (0) Eesti Gilead Sciences Sweden AB Tel: + 46 (0) Ελλάδα Gilead Sciences Ελλάς Μ.ΕΠΕ. Τηλ: España Gilead Sciences, S.L. Tel: France Gilead Sciences Tél: + 33 (0) Ireland Gilead Sciences Ltd Tel: + 44 (0) Ísland Gilead Sciences Sweden AB Sími: + 46 (0) Italia Gilead Sciences S.r.l. Tel: Κύπρος Gilead Sciences Ελλάς Μ.ΕΠΕ. Τηλ: Latvija Gilead Sciences Sweden AB Tel: + 46 (0) Luxembourg/Luxemburg Gilead Sciences Belgium SPRL-BVBA Tél/Tel: + 32 (0) Magyarország Gilead Sciences International Ltd Tel: + 44 (0) Malta Gilead Sciences International Ltd Tel: + 44 (0) Nederland Gilead Sciences Netherlands B.V. Tel: + 31 (0) Norge Gilead Sciences Sweden AB Tlf: + 46 (0) Österreich Gilead Sciences GesmbH Tel: Polska Gilead Sciences Poland Sp. z o.o. Tel: Portugal Gilead Sciences, Lda. Tel: România Gilead Sciences International Ltd Tel: + 44 (0) Slovenija Gilead Sciences International Ltd Tel: + 44 (0) Slovenská republika Gilead Sciences International Ltd Tel: + 44 (0) Suomi/Finland Gilead Sciences Sweden AB Puh/Tel: + 46 (0) Sverige Gilead Sciences Sweden AB Tel: + 46 (0) United Kingdom Gilead Sciences Ltd Tel: + 44 (0)

47 Lietuva Gilead Sciences Sweden AB Tel: + 46 (0) A betegtájékoztató legutóbbi felülvizsgálatának dátuma: A gyógyszerről részletes információ az Európai Gyógyszerügynökség internetes honlapján ( található. 47