I. MELLÉKLET ALKALMAZÁSI ELŐÍRÁS

Átírás

1 I. MELLÉKLET ALKALMAZÁSI ELŐÍRÁS 1

2 1. A GYÓGYSZER MEGNEVEZÉSE XGEVA 120 mg oldatos injekció 2. MINŐSÉGI ÉS MENNYISÉGI ÖSSZETÉTEL Minden injekciós üveg 120 mg denoszumabot tartalmaz 1,7 ml oldatban (70 mg/ml). A denoszumab emlős (kínai hörcsög ovarium CHO) sejtvonalban, rekombináns DNS technológiával előállított, humán monoklonális IgG2 antitest. Ismert hatású segédanyagok: Az oldat 1,7 milliliterenként 78 mg szorbitot (E420) tartalmaz. A segédanyagok teljes listáját lásd a 6.1 pontban. 3. GYÓGYSZERFORMA Oldatos injekció (injekció). Tiszta, színtelen-halványsárga oldat, amely nyomokban áttetsző-fehér, fehérjeszerű részecskéket tartalmazhat. 4. KLINIKAI JELLEMZŐK 4.1 Terápiás javallatok Csontrendszert érintő események (patológiás csonttörés, a csontok besugárzása, gerincvelő kompresszió vagy csontműtét) megelőzése szolid tumorok csontáttéteiben szenvedő felnőtteknél. 4.2 Adagolás és alkalmazás Adagolás Az XGEVA ajánlott adagja 120 mg, amelyet 4-hetente egyszer, subcutan injekcióban a combba, a hasfalba vagy a felkarba kell beadni. Minden betegnél szükséges naponta legalább 500 mg kalcium és 400 NE D-vitamin pótlása, kivéve, ha hypercalcaemia áll fenn (lásd 4.4 pont). Károsodott veseműködésű betegek Károsodott veseműködésű betegeknél nem szükséges az adagolás módosítása (lásd 5.2 pont). Dialízis-kezelésben részesülő vagy súlyos vesekárosodásban szenvedő (kreatinin-cleareance < 30 ml/perc) betegeknél korlátozott a tapasztalat. Károsodott májműködésű betegek A denoszumab biztonságosságát és hatásosságát károsodott májműködésű betegeknél nem vizsgálták (lásd 5.2 pont). Idős (65 éves vagy idősebb) betegek Idős betegek esetében nem szükséges az adagolás módosítása (lásd 5.2 pont). 2

3 Gyermekpopuláció Az XGEVA alkalmazása gyermekkorú (18 évesnél fiatalabb) betegeknél nem javasolt, mivel az XGEVA biztonságosságát és hatásosságát gyermekek esetében nem igazolták. A RANK/RANK ligand (RANKL) gátlása az állatkísérletekben a csontok növekedésének gátlásával és a fogak áttörésének hiányával járt együtt. Ezek a változások a RANKL-gátlás felfüggesztésekor részben reverzíbilisek voltak (lásd 5.3 pont). Az alkalmazás módja Bőr alá történő beadásra. Az XGEVA-t egészségügyi szakember felügyelete alatt kell beadni. Az alkalmazásra, kezelésre és megsemmisítésre vonatkozó utasításokat lásd a 6.6 pontban. 4.3 Ellenjavallatok A készítmény hatóanyagával vagy bármely segédanyagával szembeni túlérzékenység. Súlyos, kezeletlen hypocalcaemia (lásd 4.4 pont). 4.4 Különleges figyelmeztetések és az alkalmazással kapcsolatos óvintézkedések Kalcium- és D-vitamin pótlás Minden betegnél szükséges a kalcium- és D-vitamin pótlás, kivéve, ha hypercalcaemia áll fenn (lásd 4.2 pont). Hypocalcaemia A korábban fennálló hypocalcaemiát az XGEVA-kezelés elkezdése előtt korrigálni kell. A súlyos vesekárosodásban (kreatinin-cleaerance < 30 ml/perc) szenvedő vagy dialízis kezelésben részesülő betegeknél nagyobb a hypocalcaemia kialakulásának kockázata. E betegek esetében ajánlott a kalciumszint monitorozása. Ha az XGEVA alkalmazása során hypocalcaemia alakul ki, rövid távú kiegészítő kalciumpótlásra lehet szükség. Az állcsont osteonecrosisa Az állcsont osteonecrisisáról (osteonecrosis of the jaw, ONJ) számoltak be denoszumabbal kezelt túlnyomórészt előrehaladott, csont érintettségű rosszindulatú daganatos betegeknél (lásd 4.8 pont). Azoknál a betegeknél, akiknél a klinikai vizsgálatok során ONJ alakult ki, általában fennálltak az ONJ ismert rizikófaktorai, többek között invazív fogászati beavatkozások (pl. foghúzás, fogászati implantátumok, szájsebészeti beavatkozás), elégtelen szájhigiénia vagy más, korábban fennálló fogászati betegség, előrehaladott rosszindulatú daganatos megbetegedések, fertőzések vagy egyidejű kezelések (pl. kemoterápia, kortikoszteroidok, angiogenesis inhibitorok, a fej és a nyak sugárkezelése). A fent említett aktív fog- vagy állcsont betegségekben szenvedő betegeknél az XGEVA-kezelés előtt megfontolandó a fogászati kivizsgálás és megfelelő megelőző fogászati beavatkozás elvégzése. A kezelés során a betegeknek lehetőség szerint kerülniük kell az invazív fogászati beavatkozásokat. Az XGEVA-kezelés során ügyelni kell a helyes szájápolásra. Azokat a betegeket, akiknél az XGEVA terápia során ONJ alakul ki, vagy fennáll ennek gyanúja, fogászati/szájsebészeti ellátásban kell részesíteni. Ezeknél a betegeknél az ONJ kezelése céljából végzett, kiterjedt fogászati műtét a folyamat súlyosbodását idézheti elő. Az XGEVA rendelése előtt az ONJ elkerülhetetlen kockázati tényezőivel rendelkező betegek esetében, valamint azoknál a betegeknél, akiknél az XGEVA-kezelés során ONJ alakult ki, minden esetben egyedileg értékelni kell az előny/kockázat arányt. 3

4 Kórházi kezelést igénylő bőrfertőzések (elsősorban cellulitis) Az előrehaladott, csontot is involváló rosszindulatú daganatos betegekkel végzett klinikai vizsgálatokban kórházi kezelést igénylő bőrfertőzésekről (elsősorban cellulitisről) számoltak be (lásd 4.8 pont). A betegeket tájékoztatni kell, hogy a cellulitis okozta panaszok vagy tünetek fellépése esetén azonnal forduljanak orvoshoz. Egyéb Az XGEVA-val kezelt betegeket nem szabad egyidejűleg más, denoszumabot tartalmazó gyógyszerrel kezelni (osteoporosis indikációban). Az XGEVA-val kezelt betegeket nem szabad egyidejűleg biszfoszfonátokkal kezelni. Segédanyagokra vonatkozó figyelmeztetések Ritkán előforduló, örökletes fruktóz intoleranciában szenvedő betegeknél az XGEVA nem alkalmazható. 4.5 Gyógyszerkölcsönhatások és egyéb interakciók Interakciós vizsgálatokat nem végeztek. A klinikai vizsgálatokban az XGEVA-t standard daganatellenes kezeléssel együtt, továbbá korábban biszfoszfonátokat kapott betegeknél alkalmazták. A denoszumab maradék szérum koncentrációjában és farmakodinamikájában (kreatininre korrigált vizelet N-telopeptid, untx/cr) nem okozott klinikai szempontból számottevő változásokat az egyidejű kemoterápia és/vagy hormonkezelés, sem a korábbi intravénás biszfoszfonát-expozíció. 4.6 Termékenység, terhesség és szoptatás Terhesség Terhes nőkön történő alkalmazásra nincs megfelelő adat az XGEVA tekintetében. Az állatkísérletek során nyert eredmények elégtelenek a reproduktív toxicitás megítélésének tekintetében (lásd 5.3 pont). Géntechnológiával módosított egereknél, amelyekben a RANKL-t génablációval kikapcsolták ( knockout génkiütött egér), a vizsgálatok arra utaltak, hogy a RANKL (amely a denoszumab célpontja, lásd 5.1 pont) hiánya a magzatban akadályozhatja a nyirokcsomók fejlődését, továbbá a fogazat és a csontok fejlődésének posztnatális károsodásához vezethet (lásd 5.3 pont). Az XGEVA alkalmazása nem javallt terhesség alatt és olyan fogamzóképes korú nők esetében, akik nem alkalmaznak fogamzásgátlást. Szoptatás Nem ismert, hogy a denoszumab kiválasztódik-e a humán anyatejbe. A génkiütött egereken elvégzett vizsgálatok arra utalnak, hogy a RANKL hiánya a vemhesség során akadályozhatja az emlőmirigy érését és az ellést követően a tejelválasztás károsodásához vezethet (lásd 5.3 pont). Az XGEVA alkalmazása előtt el kell dönteni, hogy a szoptatást függesztik fel, vagy tartózkodnak a kezeléstől, figyelembe véve a szoptatás előnyét a gyermekre nézve, valamint az XGEVA-kezelés előnyét a nőre nézve. Termékenység Nincsenek adatok a denoszumabnak az emberi termékenységre kifejtett hatásáról. Állatkísérletek nem igazoltak direkt vagy indirekt káros hatásokat a termékenység tekintetében (lásd 5.3 pont). 4.7 A készítmény hatásai a gépjárművezetéshez és gépek kezeléséhez szükséges képességekre Az XGEVA nem, vagy csak elhanyagolható mértékben befolyásolja a gépjárművezetéshez és gépek kezeléséhez szükséges képességeket. 4

5 4.8 Nemkívánatos hatások, mellékhatások A biztonságossági profil összegzése Az XGEVA biztonságosságát 5931, előrehaladott, csontot is involváló rosszindulatú daganatos betegen értékelték, és olyan aktív kontrollos klinikai vizsgálatok során határozták meg, amelyekben az XGEVA-nak a csontrendszerrel összefüggő szövődmények megelőzésében mutatott hatásosságát és biztonságosságát a zoledronsavval összehasonlítva tanulmányozták. A mellékhatásokat az 1. táblázat ismerteti. A mellékhatások táblázatos felsorolása A három fázis III és egy fázis II klinikai vizsgálatban jelentett mellékhatások osztályozására az alábbi konvenciót alkalmazták (lásd 1. táblázat): nagyon gyakori ( 1/10), gyakori ( 1/100 <1/10), nem gyakori ( 1/1000 < 1/100), ritka ( 1/ < 1/1000) és nagyon ritka (< 1/10 000). Az egyes gyakorisági kategóriákon, ill. szervrendszereken belül a mellékhatások csökkenő súlyosság szerint kerülnek megadásra. 1. táblázat: Három fázis III és egy fázis II, előrehaladott, csontot is involváló rosszindulatú daganatos betegeken végzett, aktív kontrollos klinikai vizsgálat során jelentett mellékhatások MedDRA szervrendszeri kategória Gyakorisági kategória Mellékhatások Fertőző betegségek és parazitafertőzések Nem gyakori Cellulitis 1 Immunrendszeri betegségek és tünetek Nem gyakori Gyógyszer-túlérzékenység Anyagcsere- és táplálkozási Gyakori Hypocalcaemia 1 betegségek és tünetek Gyakori Hypophosphataemia Légzőrendszeri, mellkasi és mediastinalis betegségek és tünetek Nagyon gyakori Nehézlégzés Emésztőrendszeri betegségek és Nagyon gyakori Hasmenés tünetek Gyakori Foghúzás A bőr és a bőr alatti szövet betegségei és tünetei Gyakori Hyperhidrosis A csont- és izomrendszer, valamint a Állcsont osteonecrosis Gyakori kötőszövet betegségei és tünetei (ONJ) 1 1 Lásd Egyes mellékhatások leírása szakasz Egyes mellékhatások leírása Hypocalcaemia Három, előrehaladott, csont érintettségű, rosszindulatú daganatos betegeken végzett, fázis III, aktív-kontrollos klinikai vizsgálatban az XGEVA-val kezelt betegek 9,6%-ánál és a zoledronsavval kezeltek 5,0%-ánál számoltak be hypocalcaemiáról. A szérum kalciumszint 3-as fokozatú csökkenését az XGEVA-val kezelt betegek 2,5%-ánál és a zoledronsavval kezeltek 1,2%-ánál tapasztalták. A szérum kalciumszint 4-es fokozatú csökkenését az XGEVA-val kezelt betegek 0,6%-ánál és a zoledronsavval kezeltek 0,2%-ánál észlelték (lásd 4.4 pont). Állcsont osteonecrosis (ONJ) Három előrehaladott, csontot is involváló rosszindulatú daganatos betegeken végzett, fázis III, aktív-kontrollos klinikai vizsgálatban az XGEVA-val kezelt betegek 1,8%-ánál és a zoledronsavval kezeltek 1,3%-ánál igazolták az ONJ kialakulását. Ezeknek az eseteknek a klinikai jellemzői mindkét terápiás csoportban hasonlóak voltak. Az igazolt állcsont osteonecrosisban szenvedő betegek többségének (mindkét terápiás csoportban 81%) kórelőzményében foghúzás, elégtelen szájhigiénia, és/vagy fogpótlás használata szerepelt. Ezen kívül, a betegek többsége aktuálisan vagy korábban kemoterápiában részesült (lásd 4.4 pont). Azokat a betegeket, akiknél az ONJ meghatározott, 5

6 azonosított kockázati tényezői álltak fenn, kizárták a kulcsfontosságú vizsgálatokban való részvételből (lásd 5.1 pont). Kórházi kezelést igénylő bőrfertőzések (elsősorban cellulitis) Három előrehaladott, csontot is involváló rosszindulatú daganatos betegeken végzett, fázis III, aktív-kontrollos klinikai vizsgálatban gyakrabban számoltak be kórházi kezelést igénylő bőrfertőzésekről (elsősorban cellulitisről) az XGEVA-val kezelt betegeknél (0,9%), mint a zoledronsavval kezelteknél (0,7%). Postmenopausalis osteoporosisban szenvedő nők esetében, a Prolia-t (60 mg denoszumabot 6-havonta) kapó nők 0,4%-ánál és a placebót kapók 0,1%-ánál számoltak be kórházi kezelést igénylő bőrfertőzésről (lásd 4.4 pont). Egyéb különleges betegcsoportok Egy klinikai vizsgálatban, amelyet súlyos vesekárosodásban (kreatinin-clearance < 30 ml/perc) szenvedő vagy dialízis-kezelésben részesülő, előrehaladott daganatos betegségben nem szenvedő betegeknél végeztek, kalciumpótlás hiányában nagyobb volt a hypocalcaemia kialakulásának kockázata. 4.9 Túladagolás A túladagolásra vonatkozóan nincs a klinikai vizsgálatokból származó tapasztalat. Az XGEVA-t klinikai vizsgálatok során legfeljebb 180 mg-ig terjedő dózisokban, 4 hetente vagy 3 héten keresztül adott, heti 120 mg dózisban alkalmazták. 5. FARMAKOLÓGIAI TULAJDONSÁGOK 5.1 Farmakodinámiás tulajdonságok Farmakoterápiás csoport: Csontbetegségek kezelésének gyógyszerei Mineralisatióra és csontstruktúrára ható egyéb gyógyszerek, ATC kód: M05BX04 Hatásmechanizmus A RANKL transzmembrán (sejtmembránhoz kötött) vagy szolúbilis protein formában létezik. A RANKL nélkülözhetetlen az osteoclastok a csontreszorpcióért egyedül felelős sejttípus képződéséhez, működéséhez és túléléséhez. Áttétes csontbetegségben és myeloma multiplexben a RANKL ligand által stimulált fokozott osteoclast-aktivitás a csontdestrukció legfőbb mediátora. A denoszumab humán monoklonális antitest (IgG2), amely nagy affinitással és szelektivitással kötődik a RANKL-hoz, a RANKL/RANK kölcsönhatás kialakulásának megakadályozásával csökkenti az osteoclastok számát és működését, ezáltal mérsékelve a csontreszorpciót és a rákbetegség okozta csontdestrukciót. Farmakodinámiás hatások Előrehaladott, csontot is involváló rosszindulatú daganatos betegeken végzett, fázis II klinikai vizsgálatokban az XGEVA 4 vagy 12 hetenkénti, subcutan (sc.) adagolása eredményeként gyorsan csökkentek a csontreszorpciós markerek (untx/cr, szérum CTx). Az untx/cr hányados középértékének 1 héten belüli csökkenése kb. 80% volt, tekintet nélkül a korábbi biszfoszfonát terápiára vagy az untx/cr hányados kezelés előtti értékére. A fázis III klinikai vizsgálatokban az untx/cr hányados középértékének kb. 80%-os csökkenése 3 hónapos kezelés után is fennmaradt 2075, XGEVA-val kezelt előrehaladott daganatos betegségben szenvedő, intravénás biszfoszfonátokat még nem kapott betegnél. Immunogenitás A klinikai vizsgálatok során nem észleltek XGEVA-val szembeni neutralizáló antitesteket. Egy érzékeny immuno-assay alkalmazásakor a denoszumabbal legfeljebb 3 évig kezelt betegek kevesebb, 6

7 mint 1%-ánál volt pozitív a vizsgálati eredmény, akiknél nem neutralizáló, kötő antitesteket találtak, és a farmakokinetika, a toxicitás, illetve a klinikai válaszreakció változása sem volt igazolható. Klinikai hatásosság szolid tumorok csontáttéteiben szenvedő betegeknél A 4 hetenként, 120 mg dózisban sc. adott XGEVA, és a 4 hetenként, 4 mg-os (a károsodott veseműködésnek megfelelően korrigált) dózisban, iv. adott zoledronsav hatásosságát és biztonságosságát 3 randomizált, kettős-vak, aktív-kontrollos vizsgálat hasonlította össze előrehaladott, csontot is involváló rosszindulatú megbetegedésben szenvedő, iv. biszfoszfonátokat még nem kapott betegeknél: felnőtt, emlőcarcinomás betegeknél (1. vizsgálat), más szolid tumoros vagy myeloma multiplexes betegeknél (2. vizsgálat) és kasztrációra rezisztens prostatacarcinomás betegeknél (3. vizsgálat). Ezekbe a vizsgálatokba nem voltak beválaszthatók olyan betegek, akik kórelőzményében ONJ, állcsontosteomyelitis, szájsebészeti műtétet igénylő aktív fogászati vagy állcsontbetegség szerepelt, akiknél még nem következett be gyógyulás a fogászati/szájsebészeti beavatkozás után, vagy akiknél valamilyen invazív fogászati beavatkozást terveztek. Az elsődleges és másodlagos végpontok egy vagy több, a csontrendszert érintő események (SRE) bekövetkezését értékelték. Az XGEVA mérsékelte a SRE, továbbá az ismétlődő (első és azt követő) SRE-k kialakulásának kockázatát szolid tumorok csontáttéteiben szenvedő betegeknél (lásd 2. táblázat). 2. táblázat: Előrehaladott, csontot is involváló rosszindulatú daganatos betegek kezelésének hatékonysága 1. vizsgálat: 3. vizsgálat: emlőcarcinoma prostatacarcinoma 2. vizsgálat: egyéb szolid tumorok** vagy myeloma multipex Előrehaladott daganatos betegségben elért eredmények összegezve XGEVA zoledronsav XGEVA zoledronsav XGEVA zoledronsav XGEVA zoledronsav N Első SRE Medián időtartam (hónap) A medián időtartamok közti különbség (hónap) HR (95% CI) / RRR (%) Non-inferioritás / szuperioritás p-értékei NR 26,4 20,6 16,3 20,7 17,1 27,6 19,4 NA 4,2 3,5 8,2 0,82 (0,71, 0,95) / 18 0,84 (0,71, 0,98) / 16 0,82 (0,71, 0,95) / 18 0,83 (0,76, 0,90) / 17 < 0,0001 / 0,0101 0,0007 / 0,0619 0,0002 / 0,0085 < 0,0001 / < 0,0001 Betegek aránya (%) 30,7 36,5 31,4 36,3 35,9 40,6 32,6 37,8 Első és ezt követő SRE-k* Betegenkénti átlagos 0,46 0,60 0,44 0,49 0,52 0,61 0,48 0,57 szám Relatív kockázat (95% 0,77 (0,66, 0,89) / 23 0,90 (0,77, 1,04) / 10 0,82 (0,71, 0,94) / 18 0,82 (0,75, 0,89) / 18 CI) / RRR (%) Szuperioritás p-értéke 0,0012 0,1447 0,0085 < 0,0001 Éves SMR 0,45 0,58 0,86 1,04 0,79 0,83 0,69 0,81 Első SRE vagy HCM Medián időtartam (hónap) NR 25,2 19,0 14,4 20,3 17,1 26,6 19,4 HR (95% CI) / RRR 0,82 (0,70, 0,95) / 18 0,83 (0,71, 0,97) / 17 0,83 (0,72, 0,96) / 17 0,83 (0,76, 0,90) / 17 (%) Szuperioritás p-értéke 0,0074 0,0215 0,0134 < 0,0001 A csont első sugárkezelése Medián időtartam NR NR NR NR NR 28,6 NR 33,2 (hónap) HR (95% CI) / RRR (%) 0,74 (0,59, 0,94) / 26 0,78 (0,63, 0,97) / 22 0,78 (0,66, 0,94) / 22 0,77 (0,69, 0,87) / 23 7

8 1. vizsgálat: emlőcarcinoma 2. vizsgálat: egyéb szolid tumorok** vagy myeloma multipex 3. vizsgálat: prostatacarcinoma Előrehaladott daganatos betegségben elért eredmények összegezve XGEVA zoledronsav XGEVA zoledronsav XGEVA zoledronsav XGEVA zoledronsav Szuperioritás p-értéke 0,0121 0,0256 0,0071 < 0,0001 NR = nem érték el; NA = nem áll rendelkezésre; HCM = malignus hypercalcaemia; SMR = skeletális morbiditási ráta; HR = relatív hazárd; RRR = relatív kockázat csökkenése A korrigált p-értékek az 1., 2., és 3. vizsgálatra vonatkozóan kerültek feltüntetésre (első SRE, továbbá első és ezt követő SRE végpontok); *Tartalmazza az összes, idővel kialakult csontrendszeri eseményt; csak az előző esemény után 21 nappal vagy később bekövetkezett szövődményeket veszi számításba. ** Beleértve: NSCLC, vesesejtes carcinoma, colorectalis carcinoma, kissejtes tüdőcarcinoma, húgyhólyagrák, fej-nyak tumor, gastrointestinalis/urogenitalis és egyéb tumorok, kivéve emlő- és prostatacarcinoma. 1. ábra: A vizsgálat ideje alatti első SRE bekövetkezéséig eltelt idő Kaplan-Meier grafikonjai ZA zoledronsav 4 mg, 4 hetenként Dmab denoszumab 120 mg, 4 hetenként 1. vizsgálat* 2. vizsgálat** 3. vizsgálat* A vizsgálat során SRE-t el nem szenvedett alanyok részaránya Vizsgálati hónap N = randomizált betegek száma *= statisztikailag szignifikáns szuperioritás; **= statisztikailag szignifikáns non-inferioritás A betegség progressziója és teljes túlélés A betegség progressziója hasonló volt XGEVA és zoledronsav alkalmazásakor, mind a három vizsgálatban és a három vizsgálat összesített, előre meghatározott elemzése szerint is. Mindhárom vizsgálatban hasonló volt a teljes túlélés az XGEVA és a zoledronsav esetében, előrehaladott, csontot is involváló rosszindulatú daganatos betegeknél: emlőcarcinomás betegek (relatív hazárd 0,95, 95%-os CI [0,81, 1,11]), prostatacarcinomás betegek (relatív hazárd 1,03, 95% CI [0,91, 1,17]) és egyéb szolid tumoros vagy myeloma multiplexes betegek (relatív hazárd 0,95, 95% CI [0,83, 1,08]) esetében. A 2. sz. (egyéb szolid tumoros vagy myeloma multiplexes betegeken végzett) vizsgálat során post hoc elemzéssel a stratifikációhoz használt három tumor típusra (nem kissejtes tüdőcarcinoma, myeloma multiplex, és egyéb) vizsgálták a teljes túlélést. Az utóbbi hosszabb volt a nem kissejtes tüdőcarcinoma XGEVA- (relatív hazárd 0,79 [95% CI] [0,65, 0,95]; n = 702), valamint myeloma multiplex zoledronsav-kezelése esetén (relatív hazárd 2,26, [95% CI] [1,13, 4,50]; n = 180), míg a többi tumortípusban mind XGEVA, mind zoledronsav alkalmazásakor hasonló volt (relatív hazárd 1,08, [95% CI] (0,90, 1,30); n = 894). Ez a vizsgálat nem irányult a prognosztikai tényezőkre és a daganatellenes kezelésekre. Az 1., 2., és 3. vizsgálat előre kitűzött, kombinált elemzése szerint a teljes túlélés hasonló volt az XGEVA, illetve a zoledronsav alkalmazásakor (relatív hazárd 0,99, 95% CI [0,91, 1,07]) (lásd 4.4 pont). A fájdalomra kifejtett hatás A fájdalom enyhüléséig (vagyis a BPI-SF (Brief Pain Inventory-Short Form) segítségével mért legsúlyosabb fájdalom pontszám kezelés előtti értékének 2 pontnyi csökkenéséig) eltelt idő a három 8

9 vizsgálat mindegyikében és az integrált elemzésekben is hasonló volt a denoszumab, illetve a zoledronsav alkalmazásakor. Az egyesített adatok post hoc elemzése szerint a fájdalom súlyosbodásáig (4-nél nagyobb legsúlyosabb fájdalom pontszám) a kezelés előtt fájdalommentes vagy csupán enyhe fájdalmat tapasztaló betegek esetében eltelt idő középértékben hosszabb volt az XGEVA, mint a zoledronsav alkalmazásakor (198 vs. 143 nap, p = 0,0002). Gyermekpopuláció Az Európai Gyógyszerügynökség halasztást engedélyez az XGEVA vizsgálati eredményei benyújtási kötelezettségének tekintetében a gyermekpopuláció egy vagy több alcsoportjánál a csontáttétekre vonatkozóan (lásd 4.2 pont, gyermekgyógyászati információk). 5.2 Farmakokinetikai tulajdonságok Subcutan alkalmazás után 62%-os volt a biohasznosulás és a denoszumab farmakokinetikai jellemzői széles dózistartományban nem-lineárisan változtak a dózis függvényében. Azonban 60 mg-os (1 mg/kg), vagy nagyobb dózis esetén a szisztémás expozíció növekedése nagyjából arányos volt a gyógyszeradaggal. A nem-linearitás valószínűleg a telíthető, célpont által mediált, alacsony koncentráció esetén jelentőséggel bíró eliminációs útnak tulajdonítható. Többszöri, 120 mg-os dózisokat 4 hetenként adva, a denoszumab szérumszint kb. kétszeres kumulációját figyelték meg. Az egyensúlyi állapot a 6. hónapra alakult ki, az időtől független farmakokinetikának megfelelően. A 4 hetenként adott 120 mg-os dózis alkalmazását abbahagyó betegeknél a felezési idő átlagosan 28 nap (tartomány: nap) volt. Egy populációs-farmakokinetikai elemzés nem mutatta ki a szisztémás, egyensúlyi állapotban mért denoszumab-expozíció klinikai szempontból jelentős, életkor (18-78 év), rassz/etnikai hovatartozás (feketebőrűek, latinok, ázsiaiak, fehérek vizsgálata során), nem vagy szolid tumor típus szerinti változásait. A testtömeg-gyarapodás a szisztémás expozíció csökkenésével járt, és fordítva. A változásokat nem tekintették klinikai szempontból lényegesnek, mivel a csontanyagcsere-markereken alapuló farmakodinámiás hatások széles testsúly-tartományban következetesen érvényesültek. Mivel a denoszumab natív immunglobulin, és kizárólag aminosavakból és szénhidrátokból áll, ezért a májban zajló metabolizmus mechanizmusain keresztüli eliminációja nem valószínű. Metabolizmusa és eliminációja várhatóan az immunglobulinok kiürülési útvonalait követi, ami kisméretű peptidekre, majd különálló aminosavakra történő lebomlást eredményez. Különleges betegcsoportok Az időskorú és a fiatalabb betegek között nem figyeltek meg jelentős különbségeket a biztonságosság vagy a hatásosság tekintetében. Az XGEVA 65 évesnél idősebb, előrehaladott, csontot is involváló rosszindulatú daganatos betegeken elvégzett kontrollos klinikai vizsgálatai hasonló hatásosságot és biztonságosságot mutattak az idősebb és a fiatalabb betegeknél. Idős betegek esetében nem szükséges dózismódosítás. Egy különböző mértékben megtartott veseműködésű, dialízis-kezelésben részesülő betegeket is magában foglaló, 55, előrehaladott daganatos betegségben nem szenvedő betegen elvégzett vizsgálatban a vesekárosodás foka nem befolyásolta a denoszumab farmakokinetikáját. Az XGEVA alkalmazása során nincs szükség a veseműködés monitorozására. Májkárosodásban szenvedő betegeken nem végeztek specifikus vizsgálatot. Általánosságban véve a monoklonális antitestek nem a májban zajló metabolizmus mechanizmusain keresztül eliminálódnak. A denoszumab farmakokinetikáját várhatóan nem befolyásolja a májkárosodás. A farmakokinetikai jellemzőket nem értékelték gyermekpopulációkon. 9

10 5.3 A preklinikai biztonságossági vizsgálatok eredményei Mivel a denoszumab állatoknál érvényesülő biológiai aktivitása nem-emberi főemlősökre specifikus, farmakodinámiás tulajdonságainak rágcsáló modellekben történő értékelésére genetikailag módosított ( génkiütött ) egereken vagy a RANK/RANKL anyagcsereút más biológiai gátlószereivel (pl. OPG-Fc és RANK-Fc) végeztek vizsgálatokat. Az ösztrogénreceptor-pozitív vagy -negatív emberi emlőrák, prosztatarák és nem kissejtes tüdőrák csontáttétének murin modelljeiben az OPG-Fc visszaszorította az osteolyticus, az osteoblastos és az osteolyticus/osteoblastos elváltozásokat, késleltette új csontáttétek kialakulását és a csontrendszeri daganatnövekedést. Az OPG-Fc-t hormonkezeléssel (tamoxifen) vagy kemoterápiával (docetaxel) ezekben a modellekben kombinálva a csontrendszeri daganatnövekedés additív gátlását figyelték meg emlőcarcinomában, valamint prosztata- és tüdőcarcinomában. Az emlőtumor-indukció murin modelljében a RANK-Fc mérsékelte az emlőhám hormonhatásra bekövetkező proliferációját és késleltette a daganatképződést. A denoszumab esetleges genotoxicitását vizsgáló standard teszteket nem végeztek, mivel ezek a tesztek nem relevánsak erre a molekulára vonatkozóan. A denoszumab azonban jellegénél fogva valószínűleg nem rendelkezik genotoxikus potenciállal. A denoszumab esetleges rákkeltő hatását nem értékelték hosszú távú állatkísérletekben. Az egyszeri és az ismételt adagok toxicitását Cynomolgus majmokon értékelő vizsgálatok során az ajánlott humán dózishoz képest 2,7-15-ször nagyobb szisztémás expozíciót eredményező denoszumabadagok nem befolyásolták a szív és érrendszer élettani működését, a hímek vagy nőstények termékenységét, és célszerv-specifikus toxicitást sem idéztek elő. Az embrionális-magzati fejlődést Cynomolgus majmokon értékelő vizsgálat során az ajánlott humán dózishoz képest 9-szer nagyobb szisztémás expozíciót eredményező denoszumab adagok nem idéztek elő anyai toxicitást vagy magzati károsodást az első trimeszternek megfelelő időszakban, bár a magzati nyirokcsomókat nem vizsgálták (lásd 4.6 pont). A második és a harmadik trimeszterben, amikor a denoszumab várhatóan átjut a placentán, nem értékelték az esetleges anyai és magzati toxicitást. A csontminőséget hosszú távú denoszumab-kezelésben részesülő majmokon értékelő, preklinikai vizsgálatok során a csontanyagcsere ütemének csökkenése a csontszilárdság javulásával és ép csontszövettani képpel párosult. Géntechnológiai beavatkozás eredményeként hurankl-t expresszáló ( knock in ) hím egerekben a kortikális rétegen áthatoló csonttörés előidézése után a denoszumab a kontrollhoz képest késleltette a porc lebontását és a callus átépülését, a biomechanikai szilárdságot azonban nem befolyásolta hátrányosan. A preklinikai vizsgálatok során RANK- vagy RANKL-hiányos, génkiütött egereken az emlőmirigy érésének (a lobulo-alveolaris mirigyek vemhesség ideje alatt végbemenő fejlődésének) gátlása következtében a tejelválasztás hiányát észlelték, valamint a nyirokcsomó-képződés zavarát figyelték meg. Az újszülött, RANK/RANKL-hiányos, génkiütött egerek testsúlya alacsonyabb volt, csökkent a csontnövekedésük, csontnövekedési zónáik rendellenesek voltak, és nem következett be a fogak áttörése. Csökkent csontnövekedést, rendellenes növekedési zónákat, és akadályozott fogáttörést RANKL gátlókkal kezelt újszülött patkányok vizsgálata során is észleltek. Ezek a változások a RANKL gátló adagolásának abbahagyása után részben reverzíbilisek voltak. A klinikai expozíció 2,7-szereresének, illetve 15-szörösének megfelelő (10, illetve 50 mg/ttkg) dózisú denoszumabbal kezelt, serdülő főemlősökben rendellenes volt a csontok növekedési zónája. Ennél fogva, gyermekeknél a csontok növekedési zónáinak záródása előtt végzett denoszumab-kezelés károsíthatja a csontok fejlődését, és meggátolhatja a fogak áttörését. 10

11 6. GYÓGYSZERÉSZETI JELLEMZŐK 6.1 Segédanyagok felsorolása Tömény ecetsav* Nátrium-hidroxid (ph beállításához)* Szorbit (E420) Injekcióhoz való víz * Ecetsav és nátrium-hidroxid elegyítésekor acetát puffer keletkezik. 6.2 Inkompatibilitások Kompatibilitási vizsgálatok hiányában ez a gyógyszer nem keverhető más gyógyszerekkel. 6.3 Felhasználhatósági időtartam 3 év. Az XGEVA szobahőmérsékleten (legfeljebb 25 C-on) legfeljebb 30 napig tárolható az eredeti tartályban. Ha kivették a hűtőszekrényből, az XGEVA-t ezen a 30 napos időtartamon belül fel kell használni. 6.4 Különleges tárolási előírások Hűtőszekrényben (2 C - 8 C) tárolandó. Nem fagyasztható! A fénytől való védelem érdekében az injekciós üveg a külső csomagolásban tárolandó. 6.5 Csomagolás típusa és kiszerelése 1,7 milliliter oldat (fluoropolimer-bevonatú elasztomer) dugóval, (alumínium) zárral és lepattintható kupakkal ellátott, (I-es típusú üvegből készült) egyszer használatos injekciós üvegben. Egy vagy négy darabos kiszerelés. Nem feltétlenül mindegyik kiszerelés kerül kereskedelmi forgalomba. 6.6 A megsemmisítésre vonatkozó különleges óvintézkedések és egyéb, a készítmény kezelésével kapcsolatos információk Alkalmazás előtt szemmel ellenőrizni kell az XGEVA oldatot. Az oldat nyomokban tartalmazhat áttetsző-fehér fehérjeszerű részecskéket. Nem szabad beadni az oldatot, ha az zavaros, vagy elszíneződött. Nem szabad erősen felrázni. Az injekció beadásának helyén jelentkező panaszok elkerülése érdekében meg kell várni, amíg az injekciós üveg injekciózás előtt eléri a szobahőmérsékletet (legfeljebb 25 C), és az injekciót lassan kell beadni. Az injekciós üveg teljes tartalmát be kell adni. A denoszumabot 27 G-s injekciós tűvel ajánlott beadni. Ne szúrja át ismételten az injekciós üveg dugóját. Bármilyen fel nem használt készítmény, illetve hulladékanyag megsemmisítését a helyi előírások szerint kell végrehajtani. 11

12 7. A FORGALOMBA HOZATALI ENGEDÉLY JOGOSULTJA Amgen Europe B.V. Minervum 7061 NL-4817 ZK Breda Hollandia 8. A FORGALOMBA HOZATALI ENGEDÉLY SZÁMA(I) 9. A FORGALOMBA HOZATALI ENGEDÉLY ELSŐ KIADÁSÁNAK/ MEGÚJÍTÁSÁNAK DÁTUMA 10. A SZÖVEG ELLENŐRZÉSÉNEK DÁTUMA A gyógyszerről részletes információ az Európai Gyógyszerügynökség internetes honlapján ( található. 12

13 II. MELLÉKLET A. A BIOLÓGIAI EREDETŰ HATÓANYAG(OK) GYÁRTÓJA/GYÁRTÓI ÉS A GYÁRTÁSI TÉTELEK VÉGFELSZABADÍTÁSÁÉRT FELELŐS GYÁRTÁSI ENGEDÉLY JOGOSULTJA(I) B. A FORGALOMBA HOZATALI ENGEDÉLYBEN FOGLALT FELTÉTELEK 13

14 A. A BIOLÓGIAI EREDETŰ HATÓANYAG(OK) GYÁRTÓJA/GYÁRTÓI ÉS A GYÁRTÁSI TÉTELEK VÉGFELSZABADÍTÁSÁÉRT FELELŐS GYÁRTÁSI ENGEDÉLY JOGOSULTJA(I) A biológiai eredetű hatóanyag(ok) gyártójának/gyártóinak neve és címe Boehringer Ingelheim Pharma GmbH & Co. KG Birkendorfer Strasse 65 D Biberach an der Riss Németország Amgen Inc. (ACO) (Longmont Facility) 4000 Nelson Road, Longmont, CO Amerikai Egyesült Államok Amgen Inc. (ACO) (LakeCentre Facility) 5550 Airport Boulevard, Boulder, CO Amerikai Egyesült Államok Amgen Inc. (ATO) One Amgen Center Drive, Thousand Oaks, CA Amerikai Egyesült Államok Amgen Manufacturing Limited (AML) State Road 31, Kilometer 24.6, Juncos, Puerto Rico WuXi AppTec, Inc 2540 Executive Drive, St. Paul, MN Amerikai Egyesült Államok WuXi AppTec, Inc League Island Blvd., Philadelphia, PA Amerikai Egyesült Államok BioReliance Corp Broschart Road, Rockville, MD Amerikai Egyesült Államok Bioreliance, Ltd. Innovation Park, Hillfoots Road, Stirling FK9 4NF Skócia Charles River Laboratories 385 Technology Drive, Malvern, PA Amerikai Egyesült Államok A gyártási tételek végfelszabadításáért felelős gyártó(k) neve és címe Amgen Europe B.V. Minervum 7061 NL-4817 ZK Breda Hollandia 14

15 B. A FORGALOMBA HOZATALI ENGEDÉLYBEN FOGLALT FELTÉTELEK A FORGALOMBA HOZATALI ENGEDÉLY JOGOSULTJÁRA NÉZVE KÖTELEZŐ FORGALMAZÁSI ÉS RENDELHETŐSÉGI FELTÉTELEK ILLETVE KORLÁTOZÁSOK Korlátozott érvényű orvosi rendelvényhez kötött gyógyszer (lásd I. Melléklet: Alkalmazási előírás, 4.2). FELTÉTELEK VAGY KORLÁTOZÁSOK, TEKINTETTEL A GYÓGYSZER BIZTONSÁGOS ÉS HATÁSOS HASZNÁLATÁRA Nem értelmezhető. EGYÉB FELTÉTELEK A biztonságos gyógyszeralkalmazás (farmakovigilancia) rendszere A Forgalomba Hozatali Engedély Jogosultjának kötelessége biztosítani, hogy a farmakovigilancia rendszere, melynek meg kell felelni a Forgalomba Hozatali Engedély Kérelem Modul ben foglaltaknak, hozzáférhető és érvényes legyen a készítmény forgalomba helyezése előtt és mindaddig, amíg az forgalomban van. Kockázatkezelési terv A Forgalomba Hozatali Engedély Jogosultja kötelezi magát, hogy a Farmakovigilancia Tervben részletezett vizsgálatokat elvégzi, és további, a biztonságos gyógyszeralkalmazásra irányuló lépéseket tesz, melyek összhangban vannak a Forgalomba Hozatali Engedély Kérelem Kockázatkezelési Terv (RMP) Modul verziójában foglaltakkal és bármely ezt követő Kockázatkezelése Tervet érintő, a CHMP egyetértésével történő adatfrissítéssel. A CHMP Irányelv humán gyógyszeralkalmazásokra vonatkozó Kockázatkezelési Rendszere alapján a soronkövetkező PSUR (Időszakos biztonságossági adatfrissítő jelentés) benyújtásával egyidőben bármely, adatai tekintetében frissített Kockázatkezelési Terv is benyújtandó. Az adatok tekintetében frissített Kockázatkezelési Terv benyújtandó a következő esetekben is: Olyan új információ esetén, amely hatással lehet az aktuálisan elfogadott Biztonságossági Előírásra, Farmakovigilancia Tervre, vagy kockázat-minimalizálási tevékenységre A biztonságos gyógyszeralkalmazásra vagy kockázat-minimalizálásra irányuló újabb, meghatározó eredmények merülnek fel; ezen eredményeknek 60 napon belül elérhetőeknek kell lenniük. Az Európai Gyógyszerügynökség ezt indítványozza. 15

16 III. MELLÉKLET CÍMKESZÖVEG ÉS BETEGTÁJÉKOZTATÓ 16

17 A. CÍMKESZÖVEG 17

18 A KÜLSŐ CSOMAGOLÁSON FELTÜNTETENDŐ ADATOK KARTON 1. A GYÓGYSZER MEGNEVEZÉSE XGEVA 120 mg oldatos injekció denoszumab 2. HATÓANYAG(OK) MEGNEVEZÉSE Minden injekciós üveg 120 mg denoszumabot tartalmaz 1,7 ml oldatban (70 mg/ml). 3. SEGÉDANYAGOK FELSOROLÁSA Tömény ecetsav, nátrium-hidroxid, szorbit (E420) és injekcióhoz való víz. 4. GYÓGYSZERFORMA ÉS TARTALOM Oldatos injekció. Egy db egyszer használatos injekciós üveg. Négy db egyszer használatos injekciós üveg. 5. AZ ALKALMAZÁSSAL KAPCSOLATOS TUDNIVALÓK ÉS AZ ALKALMAZÁS MÓDJA(I) Bőr alá történő beadásra. Nem szabad erőteljesen felrázni. Használat előtt olvassa el a mellékelt betegtájékoztatót! 6. KÜLÖN FIGYELMEZTETÉS, MELY SZERINT A GYÓGYSZERT GYERMEKEKTŐL ELZÁRVA KELL TARTANI A gyógyszer gyermekektől elzárva tartandó! 7. TOVÁBBI FIGYELMEZTETÉS(EK), AMENNYIBEN SZÜKSÉGES 8. LEJÁRATI IDŐ EXP 18

19 9. KÜLÖNLEGES TÁROLÁSI ELŐÍRÁSOK Hűtőszekrényben tárolandó. Nem fagyasztható! A fénytől való védelem érdekében a külső csomagolásban tárolandó. 10. KÜLÖNLEGES ÓVINTÉZKEDÉSEK A FEL NEM HASZNÁLT GYÓGYSZEREK VAGY AZ ILYEN TERMÉKEKBŐL KELETKEZETT HULLADÉKANYAGOK ÁRTALMATLANNÁ TÉTELÉRE, HA ILYENEKRE SZÜKSÉG VAN 11. A FORGALOMBA HOZATALI ENGEDÉLY JOGOSULTJÁNAK NEVE ÉS CÍME Amgen Europe B.V. Minervum 7061 NL-4817 ZK Breda Hollandia 12. A FORGALOMBA HOZATALI ENGEDÉLY SZÁMA(I) EU/0/00/000/000 EU/0/00/000/ A GYÁRTÁSI TÉTEL SZÁMA Lot 14. A GYÓGYSZER ÁLTALÁNOS BESOROLÁSA RENDELHETŐSÉG SZEMPONTJÁBÓL Orvosi rendelvényhez kötött gyógyszer. 15. AZ ALKALMAZÁSRA VONATKOZÓ UTASÍTÁSOK 16. BRAILLE ÍRÁSSAL FELTÜNTETETT INFORMÁCIÓK xgeva 19

20 A KIS KÖZVETLEN CSOMAGOLÁSI EGYSÉGEKEN MINIMÁLISAN FELTÜNTETENDŐ ADATOK CÍMKE 1. A GYÓGYSZER MEGNEVEZÉSE ÉS AZ ALKALMAZÁS MÓDJA(I) XGEVA 120 mg injekció denosumab sc. 2. AZ ALKALMAZÁSSAL KAPCSOLATOS TUDNIVALÓK 3. LEJÁRATI IDŐ EXP 4. A GYÁRTÁSI TÉTEL SZÁMA Lot 5. A TARTALOM SÚLYRA, TÉRFOGATRA, VAGY EGYSÉGRE VONATKOZTATVA 1,7 ml 6. EGYÉB INFORMÁCIÓK 20

21 B. BETEGTÁJÉKOZTATÓ 21

22 BETEGTÁJÉKOZTATÓ: INFORMÁCIÓK A FELHASZNÁLÓ SZÁMÁRA XGEVA 120 mg oldatos injekció denoszumab Mielőtt elkezdené alkalmazni ezt a gyógyszert, olvassa el figyelmesen az alábbi betegtájékoztatót. - Tartsa meg a betegtájékoztatót, mert a benne szereplő információkra a későbbiekben is szüksége lehet. - További kérdéseivel forduljon orvosához vagy gyógyszerészéhez. - Ezt a gyógyszert az orvos Önnek írta fel. Ne adja át a készítményt másnak, mert számára ártalmas lehet még abban az esetben is, ha tünetei az Önéhez hasonlóak. - Ha bármely mellékhatás súlyossá válik, vagy ha a betegtájékoztatóban felsorolt mellékhatásokon kívül egyéb tünetet észlel, kérjük, értesítse orvosát vagy gyógyszerészét. A betegtájékoztató tartalma: 1. Milyen típusú gyógyszer az XGEVA és milyen betegségek esetén alkalmazható? 2. Tudnivalók az XGEVA alkalmazása előtt 3. Hogyan kell alkalmazni az XGEVA-t? 4. Lehetséges mellékhatások 5. Hogyan kell az XGEVA-t tárolni? 6. További információk 1. MILYEN TÍPUSÚ GYÓGYSZER AZ XGEVA ÉS MILYEN BETEGSÉGEK ESETÉN ALKALMAZHATÓ? Az XGEVA denoszumab nevű fehérjét (monoklonális ellenanyagot) tartalmaz, amely a csontot is érintő daganatos betegség (csontáttét) okozta csontpusztulás lassításával fejti ki hatását. Az XGEVA-t felnőtt, daganatos betegeken alkalmazzák a csontáttétek okozta súlyos szövődményeknek (pl. a csonttöréseknek, a gerincvelőre gyakorolt nyomásnak, sugárkezelésnek vagy műtétet igénylő állapotok kialakulásának) a megelőzésére. 2. TUDNIVALÓK AZ XGEVA ALKALMAZÁSA ELŐTT Ne alkalmazza az XGEVA-t - ha allergiás (túlérzékeny) a denoszumabra vagy az XGEVA egyéb összetevőjére. Az Önt kezelő egészségügyi szakember nem fogja beadni Önnek az XGEVA-t, ha túl alacsony a vérében a kalciumszint és azt nem kezelik. Az XGEVA fokozott elővigyázatossággal alkalmazható Kalcium- és D-vitamin pótlás Kalcium- és D-vitamin-pótló készítményeket kell szednie, amíg XGEVA-val kezelik, kivéve, ha magas a vérének a kalciumszintje. Orvosa megbeszéli ezt Önnel. Ha a kalciumszint alacsony a vérében, orvosa úgy határozhat, hogy kalciumpótló készítményeket ad, mielőtt Ön elkezdené az XGEVA-kezelést. 22

23 Alacsony kalciumszint a vérben Kérjük, haladéktalanul tájékoztassa orvosát arról, ha Önnél az XGEVA alkalmazása során izomgörcs vagy izomrángás lép fel, és/vagy zsibbadás vagy bizsergés jelentkezik a kéz- vagy lábujjaiban, ill. a szája körül. Előfordulhat, hogy alacsony a kalciumszint a vérében. Tájékoztassa orvosát, ha súlyos veseproblémái vagy veseelégtelensége van vagy valaha volt, vagy ha művesekezelésre (dialízis) szorul/szorult, mivel ezek az állapotok fokozhatják az alacsony kalciumszint kialakulásának kockázatát a vérben, amennyiben nem szed kalciumpótló készítményeket. Száj-, fog- és állcsontproblémák Kérjük, haladéktalanul tájékoztassa orvosát és fogorvosát, ha az XGEVA-kezelés során bármilyen szájvagy fogproblémát tapasztal (pl. meglazult fogak, fájdalom, duzzanat). A kemoterápiás kezelésben részesülő, szteroidokat szedő, fogászati beavatkozásra szoruló, a rendszeres fogápolást elmulasztó, vagy ínybetegségben szenvedő betegek esetében nagyobb lehet az állcsontproblémák kialakulásának kockázata. Az XGEVA-kezelés során fontos a megfelelő szájápolás Orvosa fontolóra veszi, hogy Önnek szüksége van-e fogászati vizsgálatra, mielőtt elkezdené az XGEVAkezelést. Ha fogászati kezelés alatt vagy szájsebészeti beavatkozás előtt áll, mondja el fogorvosának, hogy Önt XGEVA-val kezelik. Bőrfertőzések Kérjük, haladéktalanul tájékoztassa orvosát arról, ha az XGEVA alkalmazása során Önnél duzzadt, vörös bőrterület alakul ki, amely forró és érzékeny (kötőszövet-gyulladás), és amely néha lázat és hidegrázást is okozhat. Gyermekek és serdülők Az XGEVA alkalmazása 18 éves kor alatti gyermekeknél és serdülőknél nem javasolt. Az XGEVA alkalmazását gyermekeknél és serdülőknél nem tanulmányozták. A kezelés ideje alatt alkalmazott egyéb gyógyszerek Feltétlenül tájékoztassa kezelőorvosát vagy gyógyszerészét a jelenleg vagy nemrégiben szedett egyéb gyógyszereiről, beleértve a vény nélkül kapható készítményeket is. Különösen fontos, hogy tájékoztassa orvosát arról, ha a következőkkel kezelik: más denoszumab tartalmú gyógyszer, biszfoszfonát.. Az XGEVA-t nem szabad együtt alkalmazni más denoszumab tartalmú gyógyszerrel vagy biszfoszfonátokkal. Terhesség és szoptatás Az XGEVA-t nem vizsgálták terhes nőkön. Fontos beszámolnia orvosának arról, ha Ön terhes, ha úgy gondolja, hogy terhes, vagy ha terhességet tervez. Az XGEVA alkalmazása nem javallt terhesség alatt. Fogamzóképes nőknek hatékony fogamzásgátlást kell alkalmazniuk az XGEVA-kezelés alatt. Nem ismert, hogy az XGEVA kiválasztódik-e az emberi anyatejbe. Fontos megmondania orvosának, ha Ön szoptat, vagy ezt tervezi. Orvosa ezután segít majd Önnek annak eldöntésében, hogy a szoptatást vagy az XGEVA alkalmazását kell-e abbahagyni, figyelembe véve a szoptatás gyermekre, valamint a kezelés anyára gyakorolt kedvező hatását. Mielőtt bármilyen gyógyszert elkezdene szedni, beszélje meg kezelőorvosával vagy gyógyszerészével. 23

24 A készítmény hatásai a gépjárművezetéshez és gépek kezeléséhez szükséges képességekre Az XGEVA nem, vagy csak elhanyagolható mértékben befolyásolja a gépjárművezetéshez és gépek kezeléséhez szükséges képességeket. Fontos információk az XGEVA egyes összetevőiről Ha Ön bizonyos cukrokra érzékeny Amennyiben kezelőorvosa korábban már figyelmeztette Önt, hogy bizonyos cukrokra érzékeny, keresse fel orvosát, mielőtt elkezdi szedni ezt a gyógyszert, mivel szorbitot (E420) tartalmaz. Ha ellenőrzött nátrium tartalmú étrendet tart A készítmény kevesebb, mint 1 mmol (23 mg) per 120 mg nátriumot tartalmaz, azaz gyakorlatilag nátriummentes. 3. HOGYAN KELL ALKALMAZNI AZ XGEVA-T? Az XGEVA ajánlott adagja 120 mg, 4-hetente egyszer, a bőr alá beadva (szubkután injekcióban). Az XGEVA injekciót a combjába, a hasfalába vagy a felkarjába adják. Az XGEVA-t egészségügyi szakember felügyelete alatt kell beadni. Nem szabad erőteljesen felrázni. Kalcium- és D-vitamin-pótló készítményeket is szednie kell, amíg XGEVA-val kezelik. Orvosa ezt megbeszéli Önnel. Ha bármilyen további kérdése van a készítmény alkalmazásával kapcsolatban, kérdezze meg orvosát vagy gyógyszerészét. 4. LEHETSÉGES MELLÉKHATÁSOK Mint minden gyógyszer, így az XGEVA is okozhat mellékhatásokat, amelyek azonban nem mindenkinél jelentkeznek. Kérjük, haladéktalanul tájékoztassa orvosát, ha a következő tünetek bármelyike jelentkezik Önnél az XGEVA alkalmazása során: izomgörcs vagy izomrángás; és/vagy zsibbadás vagy bizsergés a kéz- vagy lábujjaiban, illetve a szája körül. Mindezek azt jelezhetik, hogy az Ön vérében alacsony a kalciumszint. duzzadt, vörös bőrterület, amely forró és érzékeny, olykor lázzal és borzongással. Kérjük, haladéktalanul tájékoztassa orvosát és fogorvosát, ha a következő tünetek bármelyike jelentkezik Önnél az XGEVA alkalmazása során: szájüregi és/vagy állcsonti fájdalom, duzzanat vagy nem gyógyuló sebek a szájban vagy az állkapocsban, állcsonti zsibbadás vagy feszülés az állcsontban, vagy fog kilazulása. Ezek az állcsont károsodásának (csontelhalás) tünetei lehetnek. Nagyon gyakori (10 beteg közül több mint 1 beteget érintő) mellékhatások: légszomj, hasmenés. 24

25 Gyakori (100 beteg közül 1-10 beteget érintő) mellékhatások: alacsony kalciumszint a vérben (hipokalcémia), alacsony foszfátszint a vérben (hipofoszfatémia), tartós fájdalom és/vagy nem gyógyuló sebek a szájban vagy az állkapocsban, fogvesztés, túlzott verejtékezés. Nem gyakori (1000 beteg közül 1-10 beteget érintő) mellékhatások: duzzadt, vörös bőrterület, amely forró és érzékeny (kötőszövet-gyulladás), néha lázzal és hidegrázással, sípoló légzés vagy nehézlégzés; az arc, az ajkak, a nyelv vagy más testrészek duzzanata; bőrkiütés, viszketés vagy csalánkiütés a bőrön (allergiás reakciók tünetei). Ha bármely mellékhatás súlyossá válik, vagy ha a betegtájékoztatóban felsorolt mellékhatásokon kívül egyéb tünetet észlel, kérjük, értesítse orvosát vagy gyógyszerészét. 5. HOGYAN KELL AZ XGEVA-T TÁROLNI? A gyógyszer gyermekektől elzárva tartandó! A címkén és a dobozon feltüntetett lejárati idő (EXP) után ne alkalmazza az XGEVA-t. A lejárati idő a megadott hónap utolsó napjára vonatkozik. Hűtőszekrényben (2 C 8 C) tárolandó. Nem fagyasztható! A fénytől való védelem érdekében a külső csomagolásban tárolandó. Az injekciós üveget a hűtőszekrényből kivéve hagyhatja szobahőmérsékletre (legfeljebb 25 C-ra) melegedni a beadás előtt. Így az injekció beadása kevésbé lesz kellemetlen. Ha az injekciós üveg egyszer szobahőmérsékletűre melegedett (legfeljebb 25 C), akkor azt 30 napon belül fel kell használni. A gyógyszereket nem szabad a szennyvízzel vagy a háztartási hulladékkal együtt megsemmisíteni. Kérdezze meg gyógyszerészét, hogy szükségtelenné vált gyógyszereit miként semmisítse meg. Ezek az intézkedések elősegítik a környezet védelmét. 6. TOVÁBBI INFORMÁCIÓK Mit tartalmaz az XGEVA - A készítmény hatóanyaga a denoszumab. Minden injekciós üveg 120 mg denoszumabot tartalmaz 1,7 ml-ben (70 mg/ml). - Egyéb összetevők: tömény ecetsav, nátrium-hidroxid, szorbit (E420) és injekcióhoz való víz. Milyen az XGEVA készítmény külleme és mit tartalmaz a csomagolás Az XGEVA oldatos injekció injekciós üvegben. A csomagolás egy vagy négy darab injekciós üveget tartalmaz. Nem feltétlenül mindegyik kiszerelés kerül kereskedelmi forgalomba. Az XGEVA tiszta, színtelen-halványsárga oldat. Nyomokban tartalmazhat áttetsző-fehér színű részecskéket. 25

26 A forgalomba hozatali engedély jogosultja és a gyártó Amgen Europe B.V. Minervum 7061 NL-4817 ZK Breda Hollandia A készítményhez kapcsolódó további kérdéseivel forduljon a forgalomba hozatali engedély jogosultjának helyi képviseletéhez. België/Belgique/Belgien s.a. Amgen n.v. Tel/Tél: +32 (0) България Амджен България ЕООД Тел.: +359 (0) Česká republika Amgen s.r.o. Tel: Danmark Amgen filial af Amgen AB, Sverige Tlf: Deutschland AMGEN GmbH Tel.: Eesti Amgen Switzerland AG Vilniaus filialas Tel: Ελλάδα Amgen Ελλάς Φαρμακευτικά ΕΠΕ. Τηλ.: España Amgen S.A. Tel: France Amgen S.A.S. Tél: +33 (0) Ireland Amgen Limited United Kingdom Tel: +44 (0) Ísland Vistor hf. Sími: Luxembourg/Luxemburg s.a. Amgen Belgique/Belgien Tel/Tél: +32 (0) Magyarország Amgen Kft. Tel.: Malta Amgen B.V. The Netherlands Tel: +31 (0) Nederland Amgen B.V. Tel: +31 (0) Norge Amgen AB Tel: Österreich Amgen GmbH Tel: +43 (0) Polska Amgen Sp. z o.o. Tel.: Portugal AMGEN Biofarmacêutica, Lda. Tel: România Amgen România SRL Tel: Slovenija AMGEN zdravila d.o.o. Tel: Slovenská republika Amgen Slovakia s.r.o. Tel:

27 Italia Amgen Dompé S.p.A. Tel: Kύπρος Papaellinas & Co Ltd Τηλ.: Latvija Amgen Switzerland AG Rīgas filiāle Tel: Suomi/Finland Amgen AB, sivuliike Suomessa/Amgen AB, filial i Finland Puh/Tel: +358 (0) Sverige Amgen AB Tel: +46 (0) United Kingdom Amgen Limited Tel: +44 (0) Lietuva Amgen Switzerland AG Vilniaus filialas Tel: A betegtájékoztató engedélyezésének dátuma {ÉÉÉÉ/HH} A gyógyszerről részletes információ az Európai Gyógyszerügynökség internetes honlapján ( találhatók Az alábbi információk kizárólag orvosoknak vagy más egészségügyi szakembereknek szólnak: Alkalmazás előtt szemmel ellenőrizni kell az XGEVA oldatot. Az oldat nyomokban tartalmazhat áttetsző-fehér fehérjeszerű részecskéket. Nem szabad beadni az oldatot, ha az zavaros, vagy elszíneződött. Nem szabad erősen felrázni. Az injekció beadásának helyén jelentkező panaszok elkerülése érdekében meg kell várni, amíg az injekciós üveg injekciózás előtt eléri a szobahőmérsékletet (legfeljebb 25 C), és az injekciót lassan kell beadni. Az injekciós üveg teljes tartalmát be kell adni. A denoszumabot 27 G-s injekciós tűvel ajánlott beadni. Ne szúrja át ismételten az injekciós üveg dugóját. Bármilyen fel nem használt készítmény, illetve hulladék anyag megsemmisítését a helyi előírások szerint kell végrehajtani. 27