A fejlődési rendellenességek elsődleges megelőzése. az un. magzatvédő-vitaminokkal
|
|
- Lóránd Pásztor
- 8 évvel ezelőtt
- Látták:
Átírás
1 1 A fejlődési rendellenességek elsődleges megelőzése az un. magzatvédő-vitaminokkal Dr. Czeizel Endre A Genetikai Ártalmak Társadalmi Megelőzés Alapítvány, Budapest Szavak száma: Levelezési cím: 1026 Törökvész lejtő 32, Tel: , czeizel@interware.hu
2 2 Összefoglalás Dr. Czeizel Endre a folsav és folsav-tartalmú multivitamin fejlődési rendellenességeket és koraszületést megelőző hatását igazoló vizsgálataik eredményeit tekinti át e közlemény három részében. Az első részben a két intervenciós: a randomizált kontrollált és kohort kontrollált kutatások eredményeit foglalja össze, amely szerint a 0,8 mg folsavat tartalmazó multivitamin az anencephalia-spina bidida aperta/cystiva első előfordulásának 90 %-át volt képes kivédeni. Ezen túl a conotruncalis cardiovascularis malformációk 50 %-át, az obstruktiv húgyuti rendellenességek 40 %-át megelőzte, de csökkentette a végtag-hiányos rendellenességek arányát is. A közlemény második részében a folsav és folsav-tartalmú multivitamok (a szerző ezeket együttesen magzatvédő-vitaminoknak nevezi) alkalmazásának problematikus kérdéseit veszi sorba, mint pl. mi a hatékonyabb a folsav egyedül vagy a folsav-tartalmú multivitamin, mekkora a folsav optimális dózisa, stb.. Végül a harmadik részben a legújabb kutatásaik eredményeit mutatja be. (1) Az ajak- + szájpadhasadék és hátsó szájpadhasadék gyakorisága nem csökkent a 0,8 mg folsavat tartalmazó multivitamin kora terhességben történt szedése után. Ezzel szemben a nagy dózisú folsav képes volt e fejlődési rendellenességek mintegy 30 %-át kivédeni. (2) Az antiepileptikumok többsége a humán teratogén gyógyszerek közé tartozik, és ezt elsősorban a vér folát-szintjének csökkenésével magyarázzák. A phenytoin, primidon és carbamazepin teratogenitását a folsav párhuzamos adása jelentős mértékben csökkentette. (3) Ellenőrizték, hogy magzatvédő-vitaminok terhesség alatti szedése növeli-e számottevően az újszülöttek születés súlyát. Kutatásaik eredménye szerint ettől nem kell tartani, de meglepő módon a terhesség harmadik trimeszterében szedett nagyobb dózisú folsav szignifikánsan csökkentette a koraszületés gyakoriságát. Kulcsszavak: terhesség, folsav, folsav tartalmú multivitamin, anencephalia-spina bifida, cardiovascularis malformációk, obstruktiv húgyuti rendellenességek, ajak- + szájpadhasadék, hátsó szájpadhasadék, antiepileptikumok, koraszületés
3 3 Abstract This paper reviews the studies connected with folic acid and folic acid-containing multivitamin in order to prevent neural-tube defects and other congenital abnormalities performed by Dr. Andrew E. Czeizel and his coworkers. The first part of this review summarizes the results of the two Hungarian intervention trials: randomized controlled and cohort controlled trial. A 0.8 mg folic acid containing multivitamin in the periconceptional period was able to prevent about 90% of first occurrence of neural-tube defects, in addition these trials showed first that this multivitamin reduced the incidence of conotruncal cardiovascular malformations by 50 % and of obstructive defects of urinary tract by 40 %, and there was a reduction in congenital limb deficiencies as well. In the second part of this review the problematic questions of periconceptional folic acid and folic acid-containing multivitamin supplementation are discussed, e. g. whether folic acid alone or folic acid containing multivitamin is more effective for the prevention of neural-tube defects and other congenital abnormalities, what is the optimal dose of folic acid, etc. Finally the third part of this review highlighted the results of the recent studies performed by Andrew E Czeizel and his coworkers based on the population-based large Hungarian Case-Control Surveillance of Congenital Abnormalities. (1) The large dose of folic acid reduced the occurrence of two types of isolated orofacial clefts by 30 % though previously the multivitamin containing 0.8 mg folic acid was not able to reduce the incidence of these congenital abnormalities. (2) Most antiepileptic drugs belong to the human teratogenic medicinal products; however, their study showed that the teratogenic effect of phenytoin, primidone and carbamazepine was reduced partially by the concomitant use of folic acid. (3) The high dose of folic acid use in the third trimester of pregnancy reduced significantly the rate of preterm birth. Keywords: pregnancy, folic acid, folic acid-containing multivitamin, neural-tube defects, conotruncal cardiovascular malformations, obstrucive defects of urinaty tract, orofacial clefts, antiepileptic drugs, preterm birth
4 4 Rövidítések jegyzéke CCT = cohort controlled trial MTHFR = methylentetrahydrofolát reduktáz NIH = National Institute of Health NTD = neural-tube defects MFREKF = Magyarországi Fejlődési Rendellenességek Eset-Kontroll Felügyelete MRC = Medical Research Council RCT = randomized controlled trial VRONy = Veleszületett Rendellenességek Országos Nyilvántartása WHO = World Health Organization
5 5 Bevezetés 2009-ben a Semmelweis Orvostudomány Egyetem vezetősége ünnepélyes keretek között adta át az 50 éve végzett orvosoknak a díszoklevelet. Közöttük voltam, elcsodálkozva, milyen gyorsan elrohant az idő Most, amikor Dr. Bódis professzor és Kriszbacher Ildiko docens felkért, hogy jelenlegi tudományos munkámat közleményben mutassam be, nem volt könnyű a témaválasztás, mivel talán genetikai okokból is túl sok mindennel foglalkozom. Végül a nemzetközileg legtöbbre becsült kutatásaim összefoglalására vállalkozom, mivel ezek magyarul nem igen jelentek meg. A fejlődési rendellenességek elsődleges megelőzését szolgáló folsav és folsavtartalmú multivitamint magam magzatvédő-vitaminok -nak nevezem, és az e téren végzett kutatásainkat foglalom itt össze. Az első részben a két un. intervenciós kutatásunk eredményeit mutatom be röviden. A második részben kitérek a magzatvédő-vitaminok alkalmazásakor felmerülő problémákra és a hazánkban észlelt félreértésekre, mivel helyes lenne a nemzetközi elvárásoknak jobban megfelelnünk. Végül a harmadik részben a legújabb kutatásaink fontosabb eredményeit foglalom össze. A múlt 1984-ben a WHO (Egészségügyi Világszervezet) illetékes szakembereinek támogatásával, az Egészségügyi Minisztérium illetékes főosztályvezetőjének ellenkezése mellett elindítottuk az Optimális Családtervezési Modellt Budapesten és Gyulán. A WHO illetékesei akkor már felismerték, hogy a fogamzásra történő szakszerű felkészítés az egészségvédelem kezdete. A várandósgondozás fontos, de a várandósok első jelentkezésekor a magzat általában már 8-10 hetes, tehát túl van fejlődésének legkritikusabb, a szervek és testformák kialakulásának időszakán. A magyar Egészségügyi Minisztérium főosztályvezetője viszont ragaszkodott a korábban bevezetett kötelező házasság előtti orvosi tanácsadáshoz, ezért ellenezte e tevékenységünket. Az Optimális Családtervezési Modell három lépésből állt: (1) a családtervezési alkalmasság ellenőrzése, (2) a 3 hónapos felkészülés a fogamzásra és (3) a kora-terhességben a magzat fokozott védelme. A fogamzásra történő felkészülés protokolljába mindenképpen be akartam vonni a folsav-tartalmú mikroelem kombinációt az idegcső-záródási rendellenességek (anencephalia és spina bifida aperta/cystica; a továbbiakban az angol megnevezésnek: neural-tube defect-nek megfelelő rövidítést: NTD használom) és az archasadékok (ajak- + szájpadhasadék és hátsó szájpadhasadék) részleges kivédése érdekében Akkor ugyanis már megjelent R. W. Smithells professzor intervenciós kutatásának eredménye, amikor is a fogamzás körüli időszakban (egy hónappal a tervezett fogamzás előtt és két hónapig a fogamzás után) 0,36 mg folsavat tartalmazó vitaminkombinációt adtak olyan nőknek, akiknek korábban volt már NTD-vel sújtott magzata vagy újszülöttje (1). Az eredmények igazolták Smithells professzor várakozását: e vitaminkombináció kiegészítésben részesült várandósok gyermekeiben az NTD-k ismétlődési gyakoriságának mintegy 90%-át sikerült kivédeni. Tudomásom volt a prágai Mary Tolarova vizsgálatáról is, amelyben az ajakhasadék ismétlődési kockázatát védte ki vitaminokkal és igen nagy adag folsavval (2). Magyarországon akkor a Polyvitaplex 8 és Polyvitaplex 10 volt forgalomban, az előbbi nem tartalmazott folsavat, az utóbbi csak 0,1 mg-ot. Abban az időben együttműködtünk a svájci Roche gyógyszergyárral a diazepam (Seduxen, Valium) teratogenitásának vizsgálatában, és kérésemre megvizsgálták a Polyvitaplex 10 összetételét. Kiderült, hogy a víz- és zsíroldékony vitaminok egy készítményben történő összehozása nehéz technológiai feladat, ezért nem az volt ebben a készítményben, ami dobozára rá volt írva. Így eleve elesett alkalmazhatósága. Szerencsémre a Roche éppen készült a terhesek számára egy új
6 mikroelem-kombinációt (szokás ezeket hibásan multivitaminok -nak nevezni) piacra dobni. Amikor tájékoztattam a gyár illetékes szakembereit a mi célunkról, vagyis az NTD-k esetleges kivédéséről, mosolyogtak Mégis, számunkra külön előállították e készítményt, hogy kettős-vak vizsgálatban (ennek neve a szakirodalomban randomized controlled trial, rövidítése RCT) tesztelhessük. Így minimális anyagi támogatás fejében hozzá jutottak az új készítmények esetében szükséges klinikai vizsgálati adatokhoz. Az eredeti tervem között nem szerepelt az RCT-hez hasonló intervenciós kutatás, de azután rájöttem ennek fontosságára. Smithells professzort említett szenzációs eredményét a szakemberek egy része ugyanis nem fogadta el az ún. kiválogatódási torzítás lehetősége miatt. A tapasztalat szerint az orvosi kutatásokban az iskolázott és jobb módú emberek inkább részt vesznek, mint az iskolázatlanok és szegények. A Smithells vizsgálatban is az önként jelentkező és vitamin kiegészítésben részesülő asszonyok között valóban nagyobb volt a magasabb iskolázottságúak aránya, mint az ilyen kiegészítésben nem részesülő és kontrollként szolgáló asszonyok között. Az NTD pedig a rossz szociális körülmények között élő párok magzatjaiban gyakoribb. Így nem lehetett becsülni, hogy a talált rendellenesség-csökkenés mennyiben volt köszönhető a vitaminoknak és mennyiben a kiválogatódási torzításnak. Éppen ezért határozta el az Egyesült Királyság Orvosi Kutatási Tanácsa (ún. Medical Research Council, ennek rövidítése MRC), Nicholas Wald professzor irányítása mellett a Smithells-vizsgálat megismétlését, mégpedig kettős-vak kutatás keretében (3). Engem is felkértek az ebben történő részvételre, ezért magyar asszonyok is bekerülhettek ebbe a kutatásba. Olyan nőket kellett az 1983 júliusában indult MRC Vitamin Study-ba bevonnunk, akiknek korábban már volt NTD-s magzata-újszülöttje. Ők a fogamzás körüli időszakban négy különböző kezelésben részesültek: (I) csak folsav, de igen nagy, 4 mg-os adagban, (II) más vitaminok (A, B1, B2, B6, C és nikotinamid), (III) 4 mg folsav és a többi vitamin, (IV) csak ásványi sók, ez a csoport számított a kontrollnak. E kutatásban 7 ország vett részt, de a résztvevők 41%-a Magyarországról származott. Más szakemberek viszont azzal érveltek, hogy a Smithells vizsgálat az NTD ismétlődési kockázatának kivédését igazolta, de egyrészt az NTD első és ismételt jelentkezésekor bizonyosan eltérő a genetikai hajlam, másrészt az NTD eseteknek csak 5 %-a sorolható az ismétlődő esetek közé, 95 %-uk először jelentkezik a családban, éppen ezért ezek kivédésének lenne igazán közegészségügyi jelentősége. Ilyen előzmények után határoztam el a magyar RCT megindítását, mivel az Optimális Családtervezési Modell résztvevői egyedülálló lehetőséget kínáltak három kérdés megválaszolására: (I) Alkalmas-e ez a módszer az NTD-k és ajakhasadékok első előfordulásának a kivédésére. (II) Az USA Tudományos Akadémiája szerint különbséget kell tenni a folsav gyógyszerként (betegek kezelésére) és védőszerként (megelőzést céljából) történő alkalmazása között (4). A kettő között a határt az 1 mg jelenti. Szerintük a folsav 4 mg-ját csak gyógyszerként, elsősorban megaloblasztos anémiában szabad alkalmazni. Fontos volt ezért tisztázni, hogy az 1 mg-nál kevesebb folsavat tartalmazó készítmény képes-e az NTD és az ajakhasadékok kivédésére. (III) Minden új preventív módszer bevezetésekor nagyon fontos az esetleges mellékhatások feltárása és erre csak RCT alkalmas február 1-étől az Optimális Családtervezési Modellben részvevő korábban fejlődési rendellenességgel sújtott gyermeket nem szült nők, önkéntes jelentkezés alapján, lettek alanyai e kutatásnak. Felük egy új mikroelem-kombinációt magába foglaló kapszulát, míg a másik felük hatóanyagot valójában nem tartalmazó, de küllemében teljesen hasonló placébó kapszulát kapott. A mikroelem-kombináció 12 vitamint, köztük 0,8 mg folsavat, 3 nyomelemet és 4 ásványi sót tartalmazott. A kutatási tervnek megfelelően akkor lehetett a 6
7 résztvevők toborzását befejezni, ha a két vizsgált rendellenesség közül valamelyikben 0,01 %- os szintű különbség mutatkozott a kezelt és placébó csoport között decemberében a komputerprogram jelezte: vége a kutatásnak! Ugyanis az egyik csoportban már 6 NTD-s magzat-újszülött fordult elő, míg a másikban egy sem nő várandósságának kimenetelét tudtuk értékelni. A kód feltörése után kiderült, hogy az NTDk mindegyike a placébót szedők csoportjában fordult elő. Ez azt jelentette, hogy ezzel a 0,8 mg-os tehát élettani adagú folsavat tartalmazó multivitaminnal az NTD-k első előfordulásának 93%-t sikerült kivédeni. Kutatási eredményünk The New England Journal of Medicine december 24-i karácsonyi számában jelent meg (5), és külön szerkesztőségi közleményben eredményeinket mérföldkőnek nevezték a fejlődési rendellenességek megelőzésében. A világon évente ugyanis mintegy 400 ezer NTD-vel sújtott magzat fogamzik, akiknek 90%-a e humánus és olcsó módszerrel megelőzhető lenne. E közlés után az USA közegészségügyi hatóságai meghozták nemzetközi feltűnést keltő ajánlásukat: a szakembereknek minden fogamzásra vállalkozó nőnek ajánlaniuk kell a magzatvédő-vitaminok legfontosabb komponensének, a folsavnak, vagy a folsavat tartalmazó multivitaminnak a szedését a tervezett fogamzás előtt legalább egy hónapig, majd ennek folytatását a fogamzás utáni három hónapban (6) Az ajakhasadékok aránya azonban nem csökkent a magyar RCT-ban. A magyarázat az lehet, hogy az előzőekben már említett Mary Tolarova 10 mg-os folsavat alkalmazott, viszont az általunk használt készítményben csak 0,8 mg folsav volt. Nagy meglepetésünkre ugyanakkor igen jelentős csökkenést tapasztaltunk az összes fejlődési rendellenességek előfordulásában (7). Míg a placébó csoportban arányuk 4,1% volt, amely megfelelt a Magyarországon várt gyakoriságnak, addig a multivitaminos csoportban arányuk 2,1%, tehát csak a fele! E csökkenés okait keresve derült ki, hogy a cardiovascularis rendellenességek (0,42, 0,19-0,98) és a vese rendellenességek (0,21, 0,5-0,95) gyakorisága is jelentősen csökkent e kezelés hatására, és a végtaghiányos rendellenességek (0,19, 0,03-1,18) is ritkábban fordultak elő (8). Ezzel elsőként sikerült igazolnunk, hogy e folsav-tartalmú multivitamin képes e rendellenességek megelőzésére is! Igen megtisztelő volt számomra, hogy Washingtonban, az NIH keretében működő Tudománytörténeti Múzeum bekérte RCT-énk teljes adatbázisát (9), hogy a jövőben ez mindenki számára hozzáférhető legyen. A magyar RCT-nak a más rendellenességek megelőzésére vonatkozó eredményeit azonban nehéz volt elhinni, illetve elfogadtatni. Hiszen a különböző fejlődési rendellenességeknek eltérő a kóreredete, ezért egy újabb kutatásban ellenőriztük ezt e megfigyelésünket ben kialakult az Optimális Családtervezési Szolgáltatás országos hálózata (10), az ebben részvevő nők számára biztosítottuk a korábban vizsgált multivitamint (jelenleg ennek neve Elevit Pronatal) a fogamzás körüli időszakban, és hozzájuk olyan életkorban, szociális helyzetben és lakóhelyben hasonló kontrollokat választottunk a közeli várandósgondozókban, akik bizonyosan nem szedtek multivitamint vagy folsavat a terhesség 12. hetéig. Így május 1-e és április 30-a között végzett un. Cohort Controlled Trial (CCT) kezelt-kontrol terhespárt foglalt magában (11). A kezelt terhes gyermeke közül egynek volt NTD-je, míg a kontroll 9 magzatában/újszülöttjében fordult elő NTD. Ez 89 %-os védelmet jelent....a CCT-ban sikerült megerősítenünk, hogy az általunk alkalmazott multivitamin a szív un. conotruncalis rendellenességeinek mintegy 50%-ának a megelőzésére alkalmas. A vese és húgyútak rendellenességei közül csak az un. obstruktiv defektusokban észleltünk csökkenést, ennek aránya 40%-os volt. A végtaghiányos rendellenességek, elsősorban a terminalis transzverz típus 30%-os csökkenést mutatott, de ez a kis esetszámok miatt nem érte a szignifikáns szintet. 7
8 8 Az 1991 áprilisában zárult az MRC Vitamin Study, ami igazolta a 4 mg folsav hatásosságát az ismétlődő NTD-k kivédésében (3). Az ismétlődés gyakorisága 4,3% volt a kontroll csoportban, ezzel szemben a folsavat szedőkben csak 1%, vagyis az NTD-k ismétlődésének 71%-a megelőzhető volt. A többi vitamint (de folsavat nem) kapó várandósok magzatjában/gyermekében az NTD ismételt előfordulása 2,6%-nak bizonyult, ez az alacsonyabb érték közel volt a szignifikáns szinthez. Bizonyos fejlődési rendellenességek elsődleges megelőzésének gyakorlati kérdései Mindezeknek a kutatási eredményeknek gyakorlati hasznosítása során számos kérdés merült fel a folsav és folsav-tartalmú multivitaminok, tehát a magzatvédő-vitaminok alkalmazásával kapcsolatban: 1. Csak az NTD-k vagy más rendellenességek megelőzésére is alkalmas? A magyar kutatások a conotruncalis cardiovascularis és obstruktiv húgyuti rendellenességek megelőzését is igazolták a folsav-tartalmú multivitamin megfelelő időben történő alkalmazása után. Az újabb USA-ban végzett vizsgálatok többsége is hasonló eredménnyel zárult, megerősítve a végtag-hiányos rendellenességek kivédhetőségét is (12). Így a WHO szakértő bizottsága (13) szerint folsav tartalmú multivitaminok fogamzás körüli szedésével a fejlődési rendellenességek mintegy egyharmada megelőzhető! Jelenleg a világon évente 135 millió újszülött jön a világra és közülük 5,4 millió rendellenességgel sújtott. Ha valóban egyharmadukban kivédhetőek lennének a fejlődési rendellenességek, akkor évente mintegy 1,8 millió) újszülöttben előzhető meg e sorsukat beárnyékoló vagy megpecsételő bajuk. 2. Miért kell szedésüket a fogamzás előtt elkezdeni? Az anencephalia kialakulásának kritikus ideje a magzatban a fogamzástól számított 21. és 26. nap, míg a spina bifida aperta/cystica esetében a 23. és 28. nap között van. Ha ezt átszámítjuk az utolsó havi-vérzés első napjával kezdődő gesztácios időre, és gesztácios napok között alakul ki az NTD e két típusa. Sajnos Magyarországon a várandósságok mintegy felét nem tervezik, ilyenkor az asszonyok a kimaradt havi-vérzés alapján, tehát a 42. gesztácios nap után eszmélnek a terhességükre. Ekkor az NTD-k megelőzése érdekében már késő e vitaminok szedését elkezdeni, mivel ez a fejlődési rendellenesség már kialakulóban van. Mégis, a szív, húgyuti és végtag-hiányos rendellenesség kivédése érdekében még ilyenkor is érdemes elkezdeni szedésüket, és ezt a terhesség 14. hetéig helyes folytatni. A magzatvédő-vitaminokat tartalmazó készítmény szedését a tervezett fogamzás előtt legalább egy hónappal ajánlott elkezdeni. Sőt, a legújabb kutatások szerint optimálisnak a fogamzást megelőző 2-3 hónapos szedésük tekinthető. Természetesen arra is érdemes gondolni, hogy a kívánt fogamzás Magyarországon 3-4 hónap alatt következik be. A magzatvédő-vitaminok fogamzás előtti alkalmazásának feltétele a megfelelő infrastruktúra létrehozása lenne, ilyen az Optimális Családtervezési Szolgáltatás. Más országokban ezt prékoncepcionális gondozásnak nevezik. A terhesség nem tervezett bekövetkezése világszerte gyakori. E társadalmi és orvosi probléma megoldására újszerű, és mint kiderült, nagyon hatékony táplálkozási megoldást eszeltek ki néhány országban. Elsőként az USA-ban, január 1-jétől kötelezővé tették a liszt folsavval történő dúsítását. Kanada már 1998 szeptemberében követte e példát. Később Chile és újabban számos más ország is él a betegségek megelőzésének ezzel az új lehetőségével. Az eredmények csodálatosak. Az USA lakosságában végzett vizsgálatok szerint vérük homocisztein szintje 38%-kal csökkent. Ezzel párhuzamosan az USA-ban és
9 9 Kanadában az NTD-k gyakoriságát sikerült 30-60%-kal redukálni. Kanadában már érzékelték a szív fejlődési rendellenességeinek csökkenő számát is. Mindezek mellett volt egy váratlan felismerés: a liszt folsavval történő dúsításának köszönhetően a szívinfarktusban és agyiérkatasztrófában meghaltak arányát is jelentősen alacsonyabbnak találták. Magyarországon a kenyér vitaminos dúsításával 1998-ban próbálkoztunk meg (14). A kenyér mellett azért döntöttünk, mivel a magyar kenyérevő, és akkor malmaink többsége még nem rendelkezett a liszt vitaminos dúsításához szükséges magas szintű technológiával. Ez a fakultatív Táltos kenyér program azonban nem bizonyult sikeresnek, mivel drágább volt a többi kenyérnél, és a szegényebb emberek elsősorban az ár alapján vásárolnak kenyeret. A Táltos kenyér megismertetésére: reklámozására pedig nem jutott pénz, ezért az emberek döntő többsége nem is tudott róla ben a malomipar hazai szakembereinek egy része szabadalmam alapján elhatározta a liszt dúsítását magzatvédő-vitaminokkal (15). Nagyon jó lenne, ha a fogamzó képes nők a Czevita lisztet fogyasztanák, mivel akkor még a váratlanul bekövetkezett terhességekben is védelmet nyújtana ez a táplálékkiegészítő-kombináció bizonyos fejlődési rendellenességekkel szemben. 3. Mi a jobb: folsav egyedül vagy folsav tartalmú multivitamin? Magam inkább a folsav tartalmú multivitamin ajánlását tartom helyesnek, két okból is. Egyrészt a magzatvédő-vitaminok együttese az NTD-k mintegy 90%-ának kivédésére képes, míg a folsavtól csak 50-70%-uk kivédését remélhetjük. E különbség magyarázata részben ismert. A magzatvédő-vitaminok jótékony hatásának a magyarázata a hibás gének és az ártalmas környezeti hatások közötti összjáték (interakció) jótékony befolyásolása. Az elsődleges a gének meghibásodása, amiknek hatását a táplálkozási hiány felerősítheti. Ugyanakkor és ez még fontosabb a hibás gének hatását a megfelelő időben és megfelelő mennyiségben adott magzatvédő-vitaminok elnyomhatják, ezáltal pedig ártalmas hatását semlegesíthetik. Eddig már több meghibásodott gén hatását igazolták az NTD-k kóreredetében, itt csak az egyik hibás gén bemutatására vállalkozom. Az NTD-k létrejöttében szerepe van a homocisztein-túltengésnek. A homocisztein nevű aminosav nem található meg a természetben, de a szervezetünkben igen. Ételeink fontos összetevői a fehérjék, amelyek a szervezetünkben aminosavakra bomlanak. Ezek egyike a metionin, ami homociszteinné alakulhat át, és ez a testünkben keletkező termék bizonyos szint felett méregként viselkedik. A homocisztein méregtelenítése több enzimnek köszönhető. Két B 6 -vitaminfüggő enzim (cisztation-béta-szintáz és cisztanionáz) alapelemeire bontja a homociszteint. Egy másik enzim, a metionin-szintáz - B 12 -vitamin jelenlétében egy metilcsoport hozzáadásával a mérgező homociszteint visszaalakítja a szervezet számára hasznos metioninná. S ez a méregtelenítő metilcsoport adja meg a folát-folsav és metilén-tetrahidrofolát-reduktáz nevű enzim (általában csak a rövidítését: MTHFR használjuk) jelentőségét. A MTHFR a B 2 - vitamin közreműködésével biztosítja ugyanis a homocisztein méregtelenítéséhez szükséges metilcsoportot. A MTHFR-enzim génpárja az 1. kromoszómában van és a magyar emberek 11%-a homozigota mutáns, míg 45%-a heterozygota (16). A MTHFR homozygota mutánsok nem képesek elég metilcsoportot produkálni, emiatt elmarad a homocisztein méregtelenítése. Ha homocisztein túltengésben szenvedő asszony lesz várandós, akkor a magzatjában az idegcső záródásának a sebessége lelassul, emiatt az embriók jelentős részében már nem is tud teljesen záródni. Ha ez a felső részen történik, anencephalia, ha az alsón, spina bifida aperta/cystica alakul ki. Ha azonban folsavat, de különösen, ha az említett négy magzatvédő B-vitamint, tehát a folsavat, B 12 -, B 2 - és B 6 -vitamint együttesen a fogamzás körüli időszakban szedi az
10 10 asszony mégpedig a szükséges mennyiségben, akkor az NTD-k 90%-a kivédhető (1, 5, 11). E magzatvédő-vitaminok hatására ugyanis MTHFR-enzim működési hatékonysága számottevően fokozódik, megfelelő mennyiségű metilcsoportot termel, és ez által a szervezet képes a homocisztein méregtelenítésére. Másrészt a négy magzatvédő-vitamint tartalmazó készítmény a szív, húgyuti és a végtaghiányos rendellenességek jelentős hányadának a megelőzésére is alkalmas. Ilyen jellegű elégséges tudományos bizonyíték csupán a folsav alkalmazásakor jelenleg még nem áll rendelkezésünkre. A magzatvédő-vitaminok alatt tehát 4 B-vitamint, nevezetesen a B 11 (folát-folsav), B 12 (kobalamin), B 6 (piridoxin) és B 2 (riboflavin) vitamint értjük. Kétségtelenül a legfontosabb a folsav, mégis együttesen jobb hatásfokúak a fejlődési rendellenességek kivédésében. Sajnos nem áll rendelkezésre Magyarországon olyan készítmény, ami e 4 magzatvédő-vitamint tartalmazná. 4. A magzatvédő multivitaminok közül melyik a legjobb? E kérdésre nem adható tudományosan egyértelmű válasz, mivel csak 2 multivitamin készítmény: Pregnovit Forte és Elevit Pronatal esetében állnak rendelkezésünkre intervenciós kutatások eredményei. Magyarországon e kettő közül viszont csak az Elevit Pronatal kapható. A többi multivitamin közel hasonló összetételű és dózisú, de nem tudok szaklapokban közétett olyan tudományos vizsgálatokról, amivel hatásukat igazolták volna. 5. Mi a folsav optimális dózisa? Egyetlen tudományos vizsgálat ismert, amiben a folsav optimális dózisának megállapítására vállalkoztak az NTD-k kivédésében és ezt 0,66 mg/nap értéknek találták (17). Korábban az USA illetékes szakbizottságai napi 0,4 mg folsavat ajánlottak, noha akkor erre semmiféle tudományos bizonyítékuk nem volt (6). Később a Kína-USA vizsgálat igazolta a 0,4 mg folsav hatékonyságát az NTD első előfordulásának kivédhetőségében (18). A 0,4 mg folsav eltérő hatékonyságot mutatott az NTD-k kivédésben aszerint, hogy a népességben milyen gyakori volt az NTD. A folsavnak ez a dózisa az NTD-k 41 %-át védte ki az alacsony és 79 %-át a magas rendellenességű régiókban. A folsav optimális dózisának becslésekor legalább két szempontot helyes figyelembe venni. Az egyik az USA Tudományos Akadémiájának korábbi állásfoglalása, miszerint egészséges terhesekben a megelőzés céljából adható folsav dózisának felső határa az 1 mg (4). A másik e vitamin természetes formájának táplálék révén történő bevitele. A természetes zöld táplálékokban, így a spenótban, a sóskában, a brokkoliban, a fejes salátában stb. előforduló vitamin neve folát (latinul folium=zöldlevél). Később előállították ennek a vitaminnak a mesterséges formáját, a folsavat. A természetes folát és a mesterséges folsav kémiai felépítése különbözik, azért a folsav sokkal könnyebben szívódik fel a gyomorbélrendszerből, mint a folát. Biológiai hatásuk átmenetet képez egymás közt, mivel a folsav is folátokra bomlik a szervezetben. (Éppen ezért e természetes és mestersége vitamin együttesét Hollandiában B 11 -vitaminnak, Franciaországban B 9 -vitaminnaek nevezik.) A magyar asszonyok napi folát bevitele 0,16 mg körül van (19), ezért magam a 0,8 mg folsav bevitelét ajánlom. Együttesen sem haladja meg értékük az 1 mg-ot, és a magyar kutatásokban a 0,8 mg tartalmú multivitamin jótékony hatása igazolódott be. Mindezek az ajánlások szemben állnak a magyar gyakorlattal. A várandósgondozásban a nők jelentkezésekor általában 1-3 folsav tabletta napi szedését ajánlják, és mivel csak 3 mg-ot tartalmazó tabletta állt rendelkezésre, ez 3-9 mg folsav adagot jelent. Számomra korábban ez orvosilag szakszerűtlennek tűnt, mivel ilyen nagy adagú folsav szedése provokálhatja az epilepsziás hajlamot (20). Ráadásul az erre fordított pénz kidobottnak tekinthető.
11 11.A másik gond a dózissal kapcsolatban félreértésen alapszik. Hozzám tanácsadásért forduló várandósok közül többen mondták el, hogy szülészorvosuk szerint nem szükséges magzatvédő-vitaminokat szedni, elég egészségesen táplálkozni. Sajnos az NTD-k és más fejlődési rendellenesség megelőzése vitamindús elsősorban folát gazdag táplálkozással nem oldható meg. Mint említettem, a magyar asszonyok napi folát bevitele 0,16 mg körül van, az NTD-k kivédéséhez azonban 0,66 mg-ra van szükség. A különbség 0,50 mg, és ezt naponta ahogy brit szakemberek kiszámolták 15 (!) tányér spenót elfogyasztásával lehetne megoldani Erre még a gyermekük egészségéért mindenre hajlandó leendő édesanyákat sem lehet rábeszélni. Ráadásul a folát felszívódásában van egy küszöb, ami miatt a nagyobb adagok elfogyasztásakor csak korlátozott a hasznosíthatóságuk. Ilyen felszívódási probléma nincs a folsav adásakor, ezért a folsav kétszer magasabbra emeli a vér folát-szintjét, mint az ugyanolyan adagú folát. A B 2 - és B 6 -vitamin szükséges mennyisége sem jut be a táplálék révén a várandósok szervezetébe. Csupán a B 12 -vitamin fogyasztása tűnik elégségesnek Magyarországon. A lényeg tehát az, hogy az említett fejlődési rendellenességek megelőzése nem oldható meg a folát és más vitaminban dús táplálkozással. 6. Szükséges-e nagyobb dózisú folsav az NTD-k ismétlődésének kivédéséhez? A jelenlegi nemzetközi konszenzus szerint igen. Általában 3-5 mg folsavat ajánlanak ilyenkor, az MRC Vitamin Study eredménye alapján (3). Magam ennek az állításnak igazságáról nem vagyok meggyőződve. A Smithells vizsgálatban 0,36 mg folsavat tartalmazó multivitamin az NTD ismétlődését mintegy 90%-ban kivédte (1), a magyar CCT-ben is hatékony volt a 0,8 mg folsavat tartalmazó multivitamin az NTD-k ismétlődésének csökkentésében (11). 7. Jobb-e az elsődleges megelőzés, mint a másodlagos? A fejlődési rendellenességek elsődleges megelőzése azt jelenti, hogy a kórokok semlegesítése révén védjük ki létrejöttüket (21). Erre jó példa a rubeola-oltás, de ide sorolható a magzatvédő-vitaminok hatása is. Korábban a másodlagos megelőzés fogalmi körébe soroltuk a magzati diagnosztika révén felismert, majd a nő kérésére megszakított terhességeket is. Az újabb nemzetközi, így WHO állásfoglalás szerint a rendellenes-beteg magzatok életének kioltását nem lehet a megelőzés fogalmába sorolni, ezért is tettem macskakörömbe ezt a fenti alcímben. Mindez azért kívánkozik ide, mivel az NTD-k esetében mindkét lehetőség rendelkezésre áll. Hatékonyságuk közel azonos (90% körüli), az elsődleges megelőzés sokkal olcsóbb (figyelembe véve az anyai AFP és ultrahangszűrés, valamint az elektív terhességmegszakítás költségeit), morális-etikai oldala pedig össze sem hasonlítható e kétfajta orvosi módszernek. Mégis sokkal gyakrabban kerül alkalmazásra az NTD-kben a terhességmegszakitás az igazi megelőzéssel szemben. A magyarázat minden bizonnyal a magzatvédő-vitaminok fogamzás előtti alkalmazhatóságának nehézsége lehet. Bizonyos vagyok benne, hogy az a szempont, amit Olaszországban halottam, hazánkban nem igaz. Milánóban egy nemzetközi kongresszusi meghívásra mentem, e témában. Este a vacsora és nem kevés italozás után, az egyik olasz kollega visszatért az előadásomban felvetett és ebben az alcímben megfogalmazott kérdésemre. Azt mondta, naiv vagyok, gondoljam meg mennyivel jövedelmezőbb számára a magzati diagnosztika és következményei, mint a folsav ajánlása... Újabb kutatásaink
12 Újabb kutatásaink már nem a sokkal hatékonyabb intervenciós vizsgálatainkon, hanem az un. megfigyeléses (obszervációs) eset-kontroll módszer hasznosításán alapulnak. Magyarországon a világon elsőként hozták létre a Veleszületett Rendellenességek Országos Nyilvántartását (az un. VRONy-t) 1962-ben (22). Ha az adatok elemzésekor valamelyik rendellenesség csoportban idő és/vagy térbeli halmozódást találtunk, igen költséges és időigényes terepmunkára volt szükség az okok feltárására ban ezért létrehoztam Magyarországi Fejlődési Rendellenességek Eset-Kontroll Felügyeletét (MFREKF-t) (23), amelybe az eseteket a VRONy-ból választottuk ki, míg a kontrollok az Országos Népességnyilvántartási Hivataltól kapott egészséges újszülöttek, akik közül legalább kettőt nem, születés hely és lakóhely szerint illesztettünk minden esethez. A MRFEKF 1980 és 1996 között vezetésem mellett működött, és ez idő alatt esetet és kontrollt tartalmazott. Így ez a népességre alapozott MFREKF a világ legnagyobb anyagának számított a fejlődési rendellenesség területén. A szükséges expozíciós adatok, mint anyai betegségek, terhességi komplikációk, gyógyszer- és vitaminszedések három forrásból váltak ismertté. Egyrészt a várandósgondozási könyvből (ezek a prospektív orvosilag dokumentált adatok a legértékesebbek), másrészt az anyák által kitöltött kérdőívből, harmadrészt pedig a területi védőnők információiból, akik otthon meglátogatták az előbb két adatforrást számunkra nem biztosító anyákat. Itt bemutatott első kutatásunk arra kereste a választ, hogy a RCT-ban és CCT-ben miért nem találtuk hatékonynak az általunk használt multivitamint az archasadékok megelőzésében. Validációs vizsgálatunk adatai szerint a nők 22 %-a 1, 69 %-a 2, 9 %-a 3 folsav tablettát szedett, a várandósgondozóban történt első jelentkezésétől számítva, így a becsült dózis 5.6 mg volt (24). Akik a terhesség II. és/vagy III. honapjában szedték a folsavat azok gyermekeiben az ajak- + szájpadhasadék 27 %-kal (0,73, 0,58-0,93), míg, akik a terhesség III. és/vagy IV. hónapjában szedték a folsavat, a hátsó szájpadhasadék 28 %-kal (0,72. 0,57-0,90) alacsonyabb előfordulást mutatott (25, 26). E nagy dózisú folsav tehát szignifikánsan, közel 30 %-kal csökkentette e két rendellenesség előfordulását, míg hasonló hatást nem tapasztaltunk a 0,8 mg-ot tartalmazó multivitamin használatakor a két intervenciós kutatásban. Az archasadékok megelőzésében tehát a nagy adagú folsavnak lehet szerepe Egy másik kutatásban a magas láz (38,5 Celsius felett legalább egy napig) teratogén hatását vizsgáltuk. Az influenzás (27), a másodlagos lázas szövődménnyel járó náthás (28) és tonsillitises (29) terhesek magzatjaiban-újszülöttjeiben öt rendellenesség kockázata számottevően növekedett, ha ezek a lázas betegségek e rendellenességek kritikus időszakában fordultak elő. Itt most az influenzás terhesek adatait mutatom be (1. táblázat). Ha azonban ezek a terhesek, a rendellenességek kritikus időszakában, nagy dózisú folsav kiegészítésben részesültek, akkor az NTD, ajak- + szájpadhasadék és hátsó szájpadhasadék magasabb kockázata eltűnt, vagyis a folsav semlegesítette a magas láz teratogén hatását. Ezzel megerősítettük az USA CDC-beli kutatócsoportjának korábban közölt eredményét (30). Dániai tanítványom, Dorte Kjaer, Ph.D. munkájának az volt a témája, hogy az antiepileptikumok teratogén hatása csökkenthető-e párhuzamos folsav kiegészítéssel, és ezt a munkát a MFREKF anyagának felhasználásával végezte (31). E kutatás indoka az volt, hogy az antiepileptikumok többsége csökkenti a vér folát szintjét, és sokan teratogén hatásukat erre vezették vissza. A nagy adagú folsav 3 antiepileptikum teratogén hatását csökkentette részlegesen (2. táblázat). A phenytoin és primidon igazolt teratogenitása párhuzamos folsavszedéssel kivédhető volt. A carbamazepint nem találtuk teratogénnek anyagunkban, de ha ezt folsav kiegészítés nélkül szedték a terhesek, akkor a teratogén kockázat jelentős volt. Végül a 2010-ben publikált kutatási eredményeinket foglalom össze. Számos alkalommal hallottam, hogy orvosok azért nem tanácsolták a terheseknek a folsav, vagy multivitaminok 12
13 szedését, mivel emiatt óriás babákat szülhetnek, akiknek nagyobb a születéssel kapcsolatos kockázata. Ellenőriztük ezért, hogy az a , 685 és terhes, aki a terhesség alatt folsavat, folsav tartalmú multivitamint és folsavat + multivitamint szedett, milyen gesztácios idejű és súlyú egészséges, vagyis nem-rendellenes singleton újszülötteket hozott a világra (3. táblázat). Őket azoknak az újszülötteknek adataihoz hasonlítottuk, mint referencia csoporthoz, akiknek az anyja sem folsav, sem multivitamin kezelést nem kapott a terhesség alatt (32). Az átlagos gesztációs idő a születéskor 0,3, 0,2 és 0,6 héttel volt hosszabb a folsav, folsav tartalmú multivitamin és folsav + multivitamin kiegészítésben részesült terhesekben. Az átlagos születési súly csupán 32, 74 és 79 grammal volt nagyobb ezekben a csoportokban. Semmiképpen sem állítható tehát, hogy e vitaminkezelést kapott terhesek óriás bébiket szültek volna. Meglepő módon viszont koraszületési gyakoriságuk 3,5 %-kal, 4,7 %-kal és 6,5 %-kal alacsonyabb volt a folsavval, folsav tartalmú multivitaminnal és folsavval + multivitaminnal kezeltekben. Ezzel szemben a kis súlyú újszülöttek aránya egyik kezelést követően sem csökkent szignifikánsan. A következő lépésben a leggyakrabban alkalmazott folsav kezelés hatását tanulmányoztuk a születés kimenetelére, még pedig a kezelés időszakát trimeszterenként figyelembe véve. A zavaró tényezők és anyai emlékezettorzítás kizárása érdekében csak az elsőszülötteket (a korábbi terhességek befolyásolhatták a vizsgált születési adatokat) és a várandósgondozási könyvben orvosilag dokumentált vitaminszedéseket értékeltük (4. táblázat). Egyértelműen megállapítható, hogy a folsav kiegészítésnek nincs számottevő hatása a magzatok súlyfejlődésére. Ezzel szemben mind statisztikailag, mind orvosilag komoly hatást gyakorol a gesztácios időre, és ennek köszönhetően jelentősen csökkenti a koraszületési gyakoriságot. Ez a hatás különösen az utolsó trimeszterben történő folsavszedés után szembetűnő. Ugyanakkor emlékezni kell arra, hogy ezt a hatást a nagy adagú (átlagosan 5,6 mg) folsav váltotta ki. A nagy adag folsav terhesség végén történő alkalmazása után észlelt jelentős koraszületési gyakoriság csökkenés lehetséges elméleti magyarázatait illetően csak utalok közleményünkre (32). A legvalószínűbb magyarázat az lehet, hogy a terhesség végén a vérben csökken a folát és jelentősen emelkedik a homocisztein szint (33), ez utóbbi pedig ártalmas a placenta ereire (34). A folsav kiegészítés ezt a folyamatot befolyásolhatja kedvezően, hozzá járulva a koraszületések drasztikus csökkentéséhez. Amolyan utóiratként említem meg, hogy e közleményünket nem fogadta el közlésre a New England Journal of Medicine, mivel nem álltak rendelkezésünkre minden terhesnél a dohányzási, italozási és drogozási adatok. Korábbi validitás-vizsgálatunk ugyanis ezeknek az adatoknak a teljes megbízhatatlanságát igazolták, ha ezt az anyai információkra alapozzuk (35). MFREKF-ben ezért csak egy kisebb mintában, a családlátogatások alkalmával az anya és az együtt élő rokonok független kikérdezésére alapozott adatoknak un. családi konszenzus értékét fogadtuk el (23). Ugyanakkor megismerve folsav nyilvánvaló trimeszter-függő hatását, ezt az említett élvezeti cikkek nem igen befolyásolhatták. Mindez azért írom itt le, mivel e huzavona alatt számoltak be Bukowski és munkatársai egy kongresszusi előadásban arról, hogy a terhesek folyamatos folsav-adásával csökkenthető a koraszületési gyakoriság. Eredményeiket azután un. gyors közleményben közzé is tették (36) és ezzel elnyerték az USA Gyermekgyógyász Társaságának tudományos nagydíját Összefoglalásképpen tehát megállapítható, hogy a magzatvédő-vitaminok áttörést hoztak bizonyos fejlődési rendellenességek, elsősorban az NTD-k elsődleges megelőzésében. Így nem csoda, hogy a közegészségügy nemzetközi bizottsága ezt az utóbbi 25 év öt legnagyobb felfedezése közül az egyiknek nyilvánította Ugyanakkor lehetséges, hogy a folsav a koraszületések prevenciójában is hasznosítható. A magyarországi csecsemőhalandóságnak és a későbbi fogyatékosságoknak is két legfontosabb oka a koraszületés és fejlődési 13
14 rendellenességek. Ha sikerülne ezeket egy ilyen egyszerű, olcsó és humánus módszerrel korlátozni, akkor Semmelweishez méltó tettet hajtanánk végre. Ő megmentette a szülőanyák életét, mi megvédhetjük a magzatok egészségét. 14
15 15 Irodalomjegyzék 1. Smithells RW, Sheppard S, Wild J, Schorah CJ. Prevention of neural tube defect recurrences in Yorkshire: final report. Lancet 1989; 2: Tolarova M. Periconceptional supplementation with vitamins and folic acid to prevent recurrence of cleft lip. Lancet 1982; 2: MRC Vitamin Study Research Group. Prevention of neural tube defects: results of the Medical Research Council Vitamin Study. Lancet 1991; 338: US National Academy of Sciences. Dietary Reference Intakes: Folate, Other B Vitamins and Choline. National Academy Press. Washington DC, Czeizel AE, Dudás I. Prevention of the first occurrence of neural-tube defects by periconceptional vitamin supplementation. N Engl J Med 1992; 327: CDC. Recommendations for the use of folic acid to reduce the number of cases of spina bifida and other neural tube defects. MMWR1992; 41: Czeizel AE. Prevention of congenital abnormalities by periconceptional multivitamin supplementation. Br Med J 1993; 306: Czeizel AE. Reduction of urinary tract and cardiovascular defects by periconceptional multivitamin supplementation. Am J Med Genet 1996; 62: Czeizel AE: Randomized Controlled Trial of Multivitamin Supplementation on Birth Defects and Pregnancy Outcomes, Complementary and Alternative Medicine Data Archive, Data Set, Sociometric Corporation, National Institute of Health, 16. October Czeizel AE. Ten years of experience in the periconceptional care. Eur J Obstet Gynec Reprod Biol 1999; 89:
16 Czeizel AE, Dobó M, Vargha P. Hungarian cohort controlled trial of periconceptional multivitamin supplementation shows a reduction in certain congenital abnormalities. Birth Defects Research, Part A. 2004; 70: Botto LD, Olney RS, Erickson JD. Vitamin supplements and the risk for congenital anomalies other than neural tube defects Am J Med Genet Part C 2004; 125C: Tarusco D (ed.): Folic Acid: From Research to Public Health Practice. Rapporti ISTISAN 04/26, Roma Czeizel AE, Merhala Z. Bread fortification with folic acid, vitamin B12 and vitamin B6 in Hungary. Lancet 1998; 352: Czeizel AE, Kökény M. Flour fortification with folic acid in Hungary. Br Med J 2002; 325: Wicken B, Bamforth F, Li Z, Czeizel AE. Geographical ethnic variation of 677CT allele of 5,10 methylenetetrahydrofolate reductase (MTHFR): findings from over 700 newborns from 16 areas world wide. J Med Genet 2003; 40: McPartlin J, Halligan A, Scott JM, et al. Accelerated folate breakdown in pregnancy. Lancet 1993; 341: Berry RJ, Li Z, Erickson JD et al. Prevention of neural-tube defects with folic acid in China. China-US Collaborative Project for Neural Tube Defect Prevention. N Engl J Med 1999; 341: Czeizel AE, Susánszky E. Diet intake and vitamin supplement use of Hungarian women during preconceptional period. Int J Vitam Nutr Res 1994; 64: Erős E, Géher P, Gömör B, Czeizel AE Epileptogenic activity of folic acid after drug induced SLE (folic acid and epilepsy). Eur J Obstet Gynecol Reprod Biol 1998; 80: 75-78
17 Czeizel AE, Intődy Zs, Modell B What proportion of congenital abnormalities can be prevented? Br Med J 1993; 306: Czeizel AE. The first 25 years of the Hungarian Congenital Abnormality Registry. Teratology 1997; 55: Czeizel AE, Rockenbauer M, Siffel Cs, Varga E. Description and mission evaluation of the Hungarian Case-Control Surveillance of Congenital Abnormalities, Teratology 2001; 63: Czeizel AE, Vargha P Periconceptional folic acid/multivitamin supplementation and twin pregnancy. Am J Obstet Gynecol 2004; 191: Czeizel AE, Tímár L, Sárközi A. Dose-dependent effect of folic acid on the prevention of orofacial clefts. Pediatrics 1999; 104: e Czeizel AE. Prevention of oral clefts through the use of folic acid and multivitamin supplements: evidence and gap. In: Wyszynski DF (ed.) Cleft Lip and Palate. From Origin to Treatment. Oxford University Press. New York, pp Ács N, Bánhidy F, Puho E, Czeizel AE. Maternal influenza during pregnancy and risk of congenital abnormalities on offspring. Birth Defects Res Part A 2005; 73: Ács N, Bánhidy F, Puho HE, Czeizel AE. Population-based case-control study of the common cold during pregnancy and congenital abnormalities. Eur J Epidemiol 2006; 21: Ács N, Bánhidy F, Puho HE, Czeizel AE. Acute respiratory infections during pregnancy and congenital abnormalities: case-control study. Cong Anom 2006; 46: Botto LD, Erickson JD, Mulinare J et al. Maternal fever, multivitamin use, and selected birth defects: evidence of interaction? Epidemiology 2002; 13:
18 Kjaer D, Horvath-Puho E, Christensen J, Czeizel AE. Antiepileptic drug use, folic acid supplementation, and congenital abnormalities: a population-based casecontrol study. Br J Obstet Gynec 2008; 115: Czeizel AE, Puho HE, Langmar Z et al. Possible association of folic acid supplementation during pregnancy with reduction of preterm birth: a population-based study. Eur J Obstet Gynecol Reprod Biol 2010; 148: Cikot RJLM, Steegers-Theunissen RPM, Thomas CMG et al. Longitudinal vitamin and homocysteine levels in normal pregnancy. Br J Nutr. 2001; 85: van der Molen EF, Verbruggen B, Nokalova I et al. Hyperhomocysteinemia and other thrombotic risk factors in women with placental vasculopathy. Br J Obstet Gynecol. 2000; 107: Czeizel AE, Petik D, Puho HE. Smoking and alcohol drinking during pregnancy. The reliability of retrospective maternal self-reported information. Cent Eur J Publ Health. 2004; 12: Bukowski R, Malone FD et al. Preconceptional folate supplementation and the risk of spontaneous preterm birth: a cohort study. PLoS Med 2009; 6:e
19 19 1. táblázat. Néhány fejlődési rendellenesség magasabb kockázata azokban az esetekben, akiknek édesanyja e rendellenességek kritikus időszakában magas lázzal járó influenzában szenvedett, valamint részesültek folsav (FS) kiegészítésben avagy nem Fejlődési rendellenesség Összes FS kiegészítés FS nélkül OR (95% CI) OR (95% CI) OR (95% CI) NTD 2,1 (1,5 3,0) 0,6 (0,1-4,0) 2,3 (1,6-3,3) Ajak- + szájpadhasadék 2,9 (2,2 3,9) 1,9 (0,7-5,2) 3,1 (2,3-4,1) Hátsó szájpadhasadék 2,5 (1,6 4,0) 1,4 (0,2-10,6) 2,6 (1,6-4,2) Cardiovascularis malformációk 1,8 (1,4 2,2) 2,0 (1,1-3,7) 1,8 (1,4-2,2) Cong. cataracta 6,3 (4,1 9,6) 7,0 (4,7-10,9) 7,7 (5,4-11,8)
20 20 2. táblázat. A fejlődési rendellenességek kockázata három antiepileptikum szedése után a terhesség II. és/vagy III. hónapjában, folsav (FS) kiegészítéssel vagy anélkül Antiepileptikum Összes FS kiegészítés FS nélkül OR (95% CI) OR (95% CI) OR (95% CI) Phenytoin 1,8 (1,1-3,5) 1,0 (0,4-2,8) 2,4 (1,7-3,7) Carbamazepin 2,4 (0,8-7,6) 1,3 (0,4-4,0) 3,3 (1,5-7,5) Primidon 3,0 (1,2-10,2) 2,5 (0,8-7,5) 5,2 (1,7-16,3)
AZ ÚJ MAGYAR MAGZATVÉDŐ MULTIVITAMINOK BEVEZETÉSÉNEK INDOKAI
1 AZ ÚJ MAGYAR MAGZATVÉDŐ MULTIVITAMINOK BEVEZETÉSÉNEK INDOKAI Dr. Czeizel Endre A Genetikai Ártalmak Társadalmi Megelőzés Alapítvány, Budapest Szavak száma: 2 303 Levelezési cím: 1026 Törökvész lejtő
RészletesebbenIndokok és javaslat a magyar. MAGZATVÉDŐ-VITAMIN KOMBINÁCIÓ/KOMPLEX I és II. előállítására
1 Indokok és javaslat a magyar MAGZATVÉDŐ-VITAMIN KOMBINÁCIÓ/KOMPLEX I és II előállítására Dr. Czeizel Endre A Genetikai Ártalmak Társadalmi Megelőzése Alapítvány, Budapest Levelezési cím: 1026 Törökvész
RészletesebbenA MAGZATVÉDŐ VITAMINOK ÉS A TÁPLÁLKOZÁS EMBRYOpROTECTOR VITAMINS AND NUTRITION
The hungarian Journal of food, nutrition and MarkeTing CZEIZEL Endre Genetikai Ártalmak Társadalmi Megelőzése Alapítvány (Foundation for the Community Control of Hereditary Diseases) H-1148 Budapest, Bolgárkerék
RészletesebbenCSALÁDTERVEZ TEKINTETTEL A PSZICHIÁTRIAI BETEGSÉGEKRE GEKRE. Dr. Erős s Erika
CSALÁDTERVEZ DTERVEZÉS KÜLÖNÖS TEKINTETTEL A PSZICHIÁTRIAI BETEGSÉGEKRE GEKRE Dr. Erős s Erika A családtervez dtervezés s törtt rténete Magyarországon gon Veleszületett letett rendellenességek (CA) Jelenleg
RészletesebbenAz egyéni perinatális folsav szupplementáció szakmai irányelv
Az egyéni perinatális folsav szupplementáció szakmai irányelv Dr. Béres Judit/OEFI Dr. Klujber Valéria/ OGYEI Dr. Sándor János / DE DEMIN XIV. 2014. május 22. Debrecen A történet 1984 Családtervezési Modell
RészletesebbenA pozitív családtervezés gyakorlata az Országos Gyermekegészségügyi Intézetben az elmúlt hat év tükrében
KOMMENTÁR A pozitív családtervezés gyakorlata az Országos Gyermekegészségügyi Intézetben az elmúlt hat év tükrében Erős Erika dr. 1 Hajós Anett 1 Kovács Réka 1 Supák Dorina oh. 2 1 Országos Gyermekegészségügyi
RészletesebbenA CSALÁDTERVEZÉS MAGYARORSZÁGI GYAKORLATA. Dr. Erős Erika
A CSALÁDTERVEZÉS MAGYARORSZÁGI GYAKORLATA Dr. Erős Erika Családtervezés története Magyarországon Veleszületett rendellenességek (CA) Jelenleg az újszülött halálozások 20-25%-áért felelősek a fejlett országokban,
RészletesebbenAZ ARCHASADÉKOK EPIDEMIOLÓGIAI VIZSGÁLATA. Doktori (Ph.D.) értekezés HORVÁTH-PUHÓ ERZSÉBET
PÉCSI TUDOMÁNYEGYETEM EGÉSZSÉGTUDOMÁNYI KAR EGÉSZSÉGTUDOMÁNYI DOKTORI ISKOLA Vezető: Prof. Dr. Bódis József egyetemi tanár, dékán, az MTA doktora AZ ARCHASADÉKOK EPIDEMIOLÓGIAI VIZSGÁLATA Doktori (Ph.D.)
RészletesebbenSiffel Csaba, MD, PhD
Perikoncepcionális egészség és a veleszületett rendellenességek prevenciója Nemzetközi kitekintés Siffel Csaba, MD, PhD National Center on Birth Defects and Developmental Disabilities, Centers for Disease
RészletesebbenDemográfiai tényezők hatása a várandósok folsavbevitelére és egészség-magatartására
EREDETI KÖZLEMÉNYEK Demográfiai tényezők hatása a várandósok folsavbevitelére és egészség-magatartására BÖDECS TAMÁS DR. 1 HORVÁTH BOLDIZSÁR DR. 2 SZILÁGYI ENIKŐ DR. 3 SÁNDOR JÁNOS DR. 4 Pécsi Tudományegyetem,
RészletesebbenPÉCSI TUDOMÁNYEGYETEM EGÉSZSÉGTUDOMÁNYI KAR EGÉSZSÉGTUDOMÁNYI DOKTORI ISKOLA. Doktori Iskola vezető: Prof. Dr. Bódis József
PÉCSI TUDOMÁNYEGYETEM EGÉSZSÉGTUDOMÁNYI KAR EGÉSZSÉGTUDOMÁNYI DOKTORI ISKOLA Doktori Iskola vezető: Prof. Dr. Bódis József Témavezető: Dr. Veszprémi Béla Az anyai életkor és szülési sorrend hatása a fejlődési
RészletesebbenHat terhes isotretinoinkezelésének értékelése MSzNUT Pécs 2011 TIMMERMANN Gábor*, KONDÉR Béla**, GIDAI JÁNOS*, CZEIZEL Endre*** *SE. II. sz. Szülészeti és Nőgyógyászati Klinika **Jávorszky Ödön Kórház
RészletesebbenAZ ARCHASADÉKOK KÓREREDETI VIZSGÁLATA ÉS ELSŐDLEGES MEGELŐZHETŐSÉGÜK
AZ ARCHASADÉKOK KÓREREDETI VIZSGÁLATA ÉS ELSŐDLEGES MEGELŐZHETŐSÉGÜK Doktori (Ph.D.) értekezés tézisei DR. SÁRKÖZI ANDREA Doktori iskola vezető: Prof. Dr. Erdei Anna az MTA levelező tagja Programvezető:
RészletesebbenIII. Melléklet az alkalmazási előírás és a betegtájékoztató azonos módosításai
III. Melléklet az alkalmazási előírás és a betegtájékoztató azonos módosításai Megjegyzés: Ezek az alkalmazási előírásnak és a betegtájékoztatónak a bizottsági határozat idején érvényes módosításai. A
RészletesebbenA külső fül fejlődési rendellenességeinek kóroki tényezői
A külső fül fejlődési rendellenességeinek kóroki tényezői Doktori tézisek Dr. Paput László Honvéd Kórház - Állami Egészségügyi Központ, Budapest Fül-Orr-Gégészeti és Fej-Nyaksebészeti Osztály Semmelweis
RészletesebbenCaronax - 4 féle gombakivonatot tartalmazó étrend-kiegészítő
Caronax - 4 féle gombakivonatot tartalmazó étrend-kiegészítő Tisztelettel köszöntöm a kedves érdeklődőt! A Max-Immun Kft. 2013 júliusában bízta meg cégünket az angliai székhelyű Bujtar Medical Ltd.-t (Company
RészletesebbenTudományos következtetések
II. MELLÉKLET AZ EURÓPAI GYÓGYSZERÜGYNÖKSÉG ÁLTAL BETERJESZTETT TUDOMÁNYOS KÖVETKEZTETÉSEK, A POZITÍV VÉLEMÉNY, A CÍMKESZÖVEG, VALAMINT A BETEGTÁJÉKOZTATÓ MÓDOSÍTÁSÁNAK INDOKOLÁSA 14 Tudományos következtetések
RészletesebbenÁNTSZ Országos Gyermekegészségügyi Intézet. Meghívó
Meghívó Engedje meg, hogy figyelmébe ajánljuk 2010. június 10-11-én megrendezésre kerülő konferenciánkat, melynek címe: Konferencia a Perikoncepcionális Egészségről és a Veleszületett Rendellenességek
Részletesebben4.3 Ellenjavallatok A terhesség második és harmadik trimesztere (lásd 4.4 és 4.6 pont) (Megjegyzés: szoptatásban nem ellenjavallt, lásd: 4.3 pont.
ACE-gátlók és angiotenzin II antagonisták: alkalmazás terhességben és szoptatás alatt A PhVWP által 2008 októberben jóváhagyott alkalmazási előírás és betegtájékoztató szöveg ACE-gátlók Lisinopril, Fosinopril,
RészletesebbenI. melléklet Tudományos következtetések és a forgalomba hozatali engedély(ek) feltételeit érintő módosítások indoklása
I. melléklet Tudományos következtetések és a forgalomba hozatali engedély(ek) feltételeit érintő módosítások indoklása 1 Tudományos következtetések Figyelembe véve a Farmakovigilancia Kockázatértékelő
RészletesebbenEz az alkalmazási előírás és a betegtájékoztató az előterjesztési eljárás eredménye alapján jött létre.
II. melléklet Az alkalmazási előírás és a betegtájékoztató módosítása az Európai Gyógyszerügynökség előterjesztésére Ez az alkalmazási előírás és a betegtájékoztató az előterjesztési eljárás eredménye
RészletesebbenMennyi D-vitamint ajánlott szedni? ÉRTHETŐEN, HASZNÁLHATÓ TÁBLÁZATTAL!
Mennyi D-vitamint ajánlott szedni? ÉRTHETŐEN, HASZNÁLHATÓ TÁBLÁZATTAL! Az influenza ellen nem a C-, hanem a D-vitamin véd. A magyarok több mint 90 százaléka azonban tél végére D-vitaminhiányos. A tél végére
RészletesebbenAllergia prevenció újszülött-és csecsemőkorban
Allergia prevenció újszülött-és csecsemőkorban Dr. Réthy Lajos Attila (MD, PhD) Országos Gyermekegészségügyi Intézet Budapest European Academy of Allergology and Clinical Immunology, Section of Pediatrics
RészletesebbenÉrzelmi megterhelődés, lelki kiégés az egészségügyi dolgozók körében
Érzelmi megterhelődés, lelki kiégés az egészségügyi dolgozók körében Doktori értekezés Tandari-Kovács Mariann Semmelweis Egyetem Mentális Egészségtudományok Doktori Iskola Témavezető: Dr. Hegedűs Katalin
RészletesebbenSZÜLÉS UTÁN IS ÉPEN, EGÉSZSÉGESEN
SZÜLÉS UTÁN IS ÉPEN, EGÉSZSÉGESEN A BABÁNTÚL ÉTREND-KIEGÉSZÍTŐ KLINIKAI KUTATÁSI EREDMÉNYEINEK ÖSSZEFOGLALÓJA 2018 Fempharma Europe Kft. BEVEZETÉS A szülés rendkívül nagy megterhelés a női szervezetnek.
RészletesebbenSzendi Gábor Áthidalhatatlan szakadék a hivatalos ajánlások és a tudomány között
Szendi Gábor Áthidalhatatlan szakadék a hivatalos ajánlások és a tudomány között Kevesebb ajánlásra és több információra volna szükség. Gerald Raeven Egészségkárosító egészségvédelem A közegészségügyi
RészletesebbenAPÁKGYERMEKGONDOZÁSI SZABADSÁGON-AVAGY EGY NEM HAGYOMÁNYOS ÉLETHELYZET MEGÍTÉLÉSE A FÉRFIAKSZEMSZÖGÉBŐL
APÁKGYERMEKGODOZÁSI SZABADSÁGO-AVAGY EGY EM HAGYOMÁYOS ÉLETHELYZET MEGÍTÉLÉSE A FÉRFIAKSZEMSZÖGÉBŐL PROF: HABIL BECSIK ADREA 1 - DR. JUHÁSZ TÍMEA 2 Összefoglalás: em mondhatjuk, hogy ma még sok férfi megy
RészletesebbenMiért volt szükséges ez a vizsgálat?
CARMELINA: A linagliptin hatása a kardiovaszkuláris egészségre és a veseműködésre kardiovaszkuláris kockázattal rendelkező, 2-es típusú cukorbetegségben szenvedő betegeknél Ez egy 2-es típusú diabéteszben
RészletesebbenVezetői összefoglaló a Veleszületett Rendellenességek Országos Nyilvántartása (VRONY) évi adataiból készült jelentésről
Vezetői összefoglaló a Veleszületett Rendellenességek Országos Nyilvántartása (VRONY) 2010. évi adataiból készült jelentésről Veleszületett Rendellenességek Országos Felügyeleti Osztálya Magyarországon
RészletesebbenAZ ANABOLIKUS ÉS SZEKVENCIÁLIS KEZELÉS HELYE AZ OSTEOPOROSIS TERÁPIÁJÁBAN
AZ ANABOLIKUS ÉS SZEKVENCIÁLIS KEZELÉS HELYE AZ OSTEOPOROSIS TERÁPIÁJÁBAN SEMMELWEIS EGYETEM Általános Orvostudományi Kar Semmelweis Egyetem Anabolikus kezelések teriparatid abaloparatid romosozumab Szekvenciális
RészletesebbenVállalkozás alapítás és vállalkozóvá válás kutatás zárójelentés
TÁMOP-4.2.1-08/1-2008-0002 projekt Vállalkozás alapítás és vállalkozóvá válás kutatás zárójelentés Készítette: Dr. Imreh Szabolcs Dr. Lukovics Miklós A kutatásban részt vett: Dr. Kovács Péter, Prónay Szabolcs,
RészletesebbenMikor kezdjük a hozzátáplálást és a gliadin bevitelét. Arató András Semmelweis Egyetem I. Gyermekklinika
Mikor kezdjük a hozzátáplálást és a gliadin bevitelét Arató András Semmelweis Egyetem I. Gyermekklinika Változatlan elvek Hat hónapos kor után már indokolt elkezdeni a hozzátáplálást, mert ekkor már az
RészletesebbenHidegen sajtolt mákolaj, a csontok őre
Hidegen sajtolt mákolaj, a csontok őre Készítette: Martincsevicsné Jenei Gizella Ki vagyok én? Szeretettel üdvözöllek! Martincsevicsné Jenei Gizella vagyok, egészségőr, hidegen sajtolt olajok szakértője,
RészletesebbenHELYI KONFLIKTUSOK AZ ÍROTT MÉDIÁBAN
SZAK Andrea HELYI KONFLIKTUSOK AZ ÍROTT MÉDIÁBAN LOCAL CONFLICTS IN THE PRESS A tanulmány a tartalomelemzés módszertanával vizsgálja az írott sajtóban megjelent 2004-es koszovói konfliktus, s egyben vizsgálja
RészletesebbenAlkalmazás engedély jogosultja. 2,5 mg ramipril. 2,5 mg ramipril. 2,5 mg ramipril. 2,5 mg ramipril. 2,5 mg ramipril. 2,5 mg ramipril.
I. MELLÉKLET AZ ÁLLATGYÓGYÁSZATI KÉSZÍTMÉNYEK NEVEINEK, GYÓGYSZERFORMÁJÁNAK ÉS HATÁSERŐSSÉGÉNEK, AZ ÁLLATFAJNAK, AZ ADAGOLÁS MÓDJÁNAK ÉS AZ EGYES TAGÁLLAMOKBAN A FORGALOMBA HOZATALI ENGEDÉLY JOGOSULTJAINAK
RészletesebbenA STRATÉGIAALKOTÁS FOLYAMATA
BUDAPESTI CORVINUS EGYETEM VÁLLALATGAZDASÁGTAN INTÉZET VERSENYKÉPESSÉG KUTATÓ KÖZPONT Szabó Zsolt Roland: A STRATÉGIAALKOTÁS FOLYAMATA VERSENYBEN A VILÁGGAL 2004 2006 GAZDASÁGI VERSENYKÉPESSÉGÜNK VÁLLALATI
RészletesebbenTUDOMÁNYOS ÉLETMÓDTANÁCSOK I. ÉVFOLYAM 52. SZÁM
Tisztelt Olvasó! A Magyar Dietetikusok Országos Szövetségének (MDOSZ) kiemelt célja, hogy a hazai médiában dolgozó szakembereket folyamatosan forrásanyaggal és hiteles információkkal lássa el az egészséges
Részletesebbenmi a cukorbetegség? DR. TSCHÜRTZ NÁNDOR, DR. HIDVÉGI TIBOR
mi a cukorbetegség? DR. TSCHÜRTZ NÁNDOR, DR. HIDVÉGI TIBOR az OkTaTÓaNyag a magyar DiabeTes Társaság vezetôsége megbízásából, a sanofi TámOgaTásával készült készítette a magyar DiabeTes Társaság edukációs
RészletesebbenDOWN-KÓR INTRAUTERIN SZŰRÉSI LEHETŐSÉGEI. 2013 szeptemberi MLDT-tagozati ülésen elhangzottak
DOWN-KÓR INTRAUTERIN SZŰRÉSI LEHETŐSÉGEI 2013 szeptemberi MLDT-tagozati ülésen elhangzottak 21-es triszómia: Mi az a Down kór Down-kór gyakorisága: 0,13% Anya életkora (év) 20 25 30 35 40 45 49 Down-kór
RészletesebbenXV. DOWN SZIMPÓZIUM Korszakváltás a klinikai genetikában
XV. DOWN SZIMPÓZIUM Korszakváltás a klinikai genetikában Kötelező szinten tartó tanfolyam Szervező: A Szegedi Tudományegyetem Általános Orvostudományi Kar Orvosi Genetikai Intézete PROGRAMFÜZET Helyszín:
RészletesebbenA GENETIKA FORRADALMA ESÉLYEK ÉS VESZÉLYEK AZ ORVOSI GYAKORLATBAN
medicus universalis XXXVII/1. 2004. A GENETIKAI ÁRTALMAK TÁRSADALMI MEGELÔZÉSE ALAPÍTVÁNY A Magyar Általános Orvosok Tudományos Egyesületének IX. Vándorgyûlésén elhangzott elôadás, Siófok, 2003. október
RészletesebbenA perikoncepcionális folsav szupplementációt befolyásoló tényezők vizsgálata
DEMIN XIII. MINŐSÉG AZ IRÁNYÍTÁSBAN, MINŐSÉG A GYAKORLATBAN A perikoncepcionális folsav szupplementációt befolyásoló tényezők vizsgálata Vincze Ferenc 1, Bödecs Tamás 2, Földvári Anett 1, Palsák Nóra 1,
RészletesebbenÉletvégi döntések az intenzív terápiában az újraélesztés etikai és jogi vonatkozásai
Semmelweis Egyetem Doktori Iskola Dr. Élő Gábor Életvégi döntések az intenzív terápiában az újraélesztés etikai és jogi vonatkozásai Tézisek Semmelweis Egyetem 4. sz. Doktori Iskola Semmelweis Egyetem
RészletesebbenVélemények a magyarokról s a környező országok népeiről*
Csepeli György Vélemények a magyarokról s a környező országok népeiről* 1977 nyarán országos reprezentatív mintán vizsgálatot végeztünk arról, hogy az emberek hogyan ítélik meg magukat mint magyarokat,
RészletesebbenAz étrend-kiegészítőkkel kapcsolatos fogyasztóvédelmi ellenőrzések tapasztalatai
Az étrend-kiegészítőkkel kapcsolatos fogyasztóvédelmi ellenőrzések tapasztalatai dr. Balku Orsolya Szolgáltatás-ellenőrzési Főosztály főosztályvezető. Hatósági ellenőrzések Évről évre visszatérően 2011-ben
RészletesebbenTerhesgondozás, ultrahangvizsgálat Dr. Tekse István. www.szulesz-nogyogyaszt.hu
Terhesgondozás, ultrahangvizsgálat Dr. Tekse István www.szulesz-nogyogyaszt.hu 1. Fogamzás előtti ( praeconceptionalis ) tanácsadás, gondozás 2. Kismamák gondozása a szülésig 1. A kismama és fejlődő magzatának
RészletesebbenMíg a halál el nem választ
FÖLDESI ENIKŐ HAUSER PÉTER GARAMI MIKLÓS 1 Míg a halál el nem választ Esetbemutatás Összefoglalás Amennyiben a rosszindulatú daganatos betegségben szenvedő gyermekek gyógyító kezelése eredménytelen, a
RészletesebbenGyarmathy V. Anna. Legális és illegális szerek használata, nemi aktivitás, és AIDS oktatás magyar középiskolások körében. Doktori értekezés tézisei
Gyarmathy V. Anna Legális és illegális szerek használata, nemi aktivitás, és AIDS oktatás magyar középiskolások körében Doktori értekezés tézisei Semmelweis Egyetem Doktori Iskola, Témavezető: Dr. Molnár
RészletesebbenGYORS TÉNYKÉP FÉRFI ÉS NŐI MUNKANÉLKÜLIEK A SOMOGY MEGYEI TELEPÜLÉSEKEN
Tér és Társadalom 7. 1993.1-2: 103-111 GYORS TÉNYKÉP FÉRFI ÉS NŐI MUNKANÉLKÜLIEK A SOMOGY MEGYEI TELEPÜLÉSEKEN (Employment situation of men and women in rural and urban settlements of Somogy country) TARDOS
RészletesebbenI. melléklet. Az Európai Gyógyszerügynökség által beterjesztett tudományos következtetések, valamint az elutasítás indokolása
I. melléklet Az Európai Gyógyszerügynökség által beterjesztett tudományos következtetések, valamint az elutasítás indokolása Az Európai Gyógyszerügynökség által beterjesztett tudományos következtetések,
RészletesebbenKörnyezeti epidemiológia II. Honnan tudjuk, hogy mikor ártalmas a környezet?
Környezeti epidemiológia II. Honnan tudjuk, hogy mikor ártalmas a környezet? Müller Ágnes szakoktató, kari külügyi és nemzetközi program koordinátor Az előadás anyaga a KSOHIA projekt alapján készült Rachal
RészletesebbenFolsav a kardiovaszkuláris kockázat csökkentésére? Nagy András
Folsav a kardiovaszkuláris kockázat csökkentésére? Nagy András Kardiovaszkuláris (atherothrombotikus) Háttér biztató felvetések Obszervációk: Se - HOMOCISZT ~ ISZB kockázat Teljes lakosságban ISZB betegekben
RészletesebbenA magyar felnőtt lakosság tej- és tejtermék-fogyasztása
A magyar felnőtt lakosság tej- és tejtermék-fogyasztása Összefoglaló Ajánlások a felnőttek tej- és tejtermék-fogyasztására A felnőtt lakosság tej- és tejtermék-fogyasztása A tej és tejtermékekből származó
RészletesebbenA gyász hatása a testi és a lelki egészségi állapotra. Doktori tézisek. Dr. Pilling János
A gyász hatása a testi és a lelki egészségi állapotra Doktori tézisek Dr. Pilling János Semmelweis Egyetem Mentális Egészségtudományok Doktori Iskola Témavezető: Prof. Kopp Mária, egy. tanár, DSc Hivatalos
RészletesebbenKISVÁLLALATOK KOMMUNIKÁCIÓS SAJÁTOSSÁGAI NEMZETKÖZI ÜZLETI TÁRGYALÁSOK TÜKRÉBEN SZŐKE JÚLIA 1
KISVÁLLALATOK KOMMUNIKÁCIÓS SAJÁTOSSÁGAI NEMZETKÖZI ÜZLETI TÁRGYALÁSOK TÜKRÉBEN SZŐKE JÚLIA 1 Összefoglalás A kommunikáció, ezen belül is a vállalati kommunikáció kutatása a társadalomtudományok egyik
RészletesebbenPh.D. Tézisek összefoglalója. Dr. Paulik Edit. Szegedi Tudományegyetem Általános Orvostudományi Kar Népegészségtani Intézet
KRÓNIKUS SZÍVELÉGTELENSÉG MIATT HOSPITALIZÁLT BETEGEK KIVIZSGÁLÁSÁNAK ELEMZÉSE BIZONYÍTÉKOKON ALAPULÓ SZAKMAI IRÁNYELV ALAPJÁN Ph.D. Tézisek összefoglalója Dr. Paulik Edit Szegedi Tudományegyetem Általános
RészletesebbenCsaládalapítási tervek változásának hatása az egészségügyi szakemberek munkájára
EREDETI KÖZLEMÉNY GYERMEKGYÓGYÁSZAT 2009; 60. ÉVFOLYAM 6. SZÁM Családalapítási tervek változásának hatása az egészségügyi szakemberek munkájára Soósné Kiss Zsuzsanna dr. 1, Feith Helga Judit dr. 2, Czinner
RészletesebbenTudományos következtetések. A Prevora tudományos értékelésének átfogó összegzése
II. MELLÉKLET AZ EURÓPAI GYÓGYSZERÜGYNÖKSÉG (EMA) ÁLTAL BETERJESZTETT TUDOMÁNYOS KÖVETKEZTETÉSEK, A POZITÍV VÉLEMÉNY, AZ ALKALMAZÁSI ELŐÍRÁS, A CÍMKESZÖVEG, VALAMINT A BETEGTÁJÉKOZTATÓ MÓDOSÍTÁSÁNAK INDOKLÁSA
RészletesebbenMEGNEVEZÉS, GYÓGYSZERFORMA, GYÓGYSZER HATÁSERŐSSÉG, ALKALMAZÁSI MÓD, A FORGALOMBA HOZATALI ENGEDÉLY KÉRELMEZŐI ÉS JOGOSULTJAI A TAGÁLLAMOKBAN
I. MELLÉKLET MEGNEVEZÉS, GYÓGYSZERFORMA, GYÓGYSZER HATÁSERŐSSÉG, ALKALMAZÁSI MÓD, A FORGALOMBA HOZATALI ENGEDÉLY KÉRELMEZŐI ÉS JOGOSULTJAI A TAGÁLLAMOKBAN Tagállam Forgalomba hozatali engedély jogosultja
RészletesebbenFogyatékossággal élő emberek életminősége és ellátási költségei különböző lakhatási formákban
Fogyatékossággal élő emberek életminősége és ellátási költségei különböző lakhatási formákban Zárótanulmány a VP/2013/013/0057 azonosítószámú New dimension in social protection towards community based
RészletesebbenQuartett-teszt. a Down-kór, egyéb más számbeli kromoszóma-rendellenességek és az idegcsôzáródási rendellenességek kiszûrésére
www.fetalmedicine.hu Quartett-teszt a Down-kór, egyéb más számbeli kromoszóma-rendellenességek és az idegcsôzáródási rendellenességek kiszûrésére Komplex megoldások a Down-kór szûrésében A szûrôvizsgálatot
RészletesebbenTovább csökkent az influenzaszerű megbetegedések száma
Az Országos Epidemiológiai Központ tájékoztatója az influenza figyelőszolgálat adatairól Magyarország 2017. 6. hét Tovább csökkent az influenzaszerű megbetegedések száma 2017. február 612. között a figyelőszolgálatban
RészletesebbenElérte hazánkat az influenzajárvány
Az Országos Epidemiológiai Központ tájékoztatója az influenza figyelőszolgálat adatairól Magyarország 2015. 3. hét Elérte hazánkat az influenzajárvány A figyelőszolgálatban résztvevő orvosok jelentései
RészletesebbenPrenatalis diagnosztika lehetőségei mikor, hogyan, miért? Dr. Almássy Zsuzsanna Heim Pál Kórház, Budapest Toxikológia és Anyagcsere Osztály
Prenatalis diagnosztika lehetőségei mikor, hogyan, miért? Dr. Almássy Zsuzsanna Heim Pál Kórház, Budapest Toxikológia és Anyagcsere Osztály Definíció A prenatális diagnosztika a klinikai genetika azon
RészletesebbenAz egész országot érinti az influenzajárvány Kiugróan magas volt az orvoshoz forduló betegek száma
Az Országos Epidemiológiai Központ tájékoztatója az influenza figyelőszolgálat adatairól Magyarország 2015. 5. hét Az egész országot érinti az influenzajárvány Kiugróan magas volt az orvoshoz forduló betegek
RészletesebbenGenomikai Medicina és Ritka Betegségek Intézete Semmelweis Egyetem
Tisztelt Hölgyem, Tisztelt Uram! Örömmel jelentjük be Önöknek, hogy a Genomikai Medicina és Ritka Betegségek Intézetének egyik új projektje azon betegségek genetikai hátterének feltérképezésére irányul,
RészletesebbenSzkizofrénia. Bitter István Semmelweis Egyetem Pszichiátriai és Pszichoterápiás Klinika
Szkizofrénia Bitter István Semmelweis Egyetem Pszichiátriai és Pszichoterápiás Klinika 2014.10.02.. Translációs kutatás Cognitive Neuroscience and Schizophrenia: Translational Research in Need of a Translator
RészletesebbenA confounding problémája
A confounding problémája Ferenci Tamás tamas.ferenci@medstat.hu 2018. október 4. A confounding problémája Naiv gondolat arra, hogy hogyan vizsgáljuk a kérdéseket: több rákos van a távvezeték közelében
RészletesebbenA confounding problémája
A confounding problémája Ferenci Tamás tamas.ferenci@medstat.hu 2018. október 4. Ferenci Tamás tamas.ferenci@medstat.hu A confounding problémája 2018. október 4. 1 / 21 A confounding problémája Naiv gondolat
RészletesebbenWageIndicator adatbázisok eredményeinek disszeminációja H005 EQUAL projekt. WageIndicator és BérBarométer adatbázisok eredményeinek disszeminációja
WageIndicator és BérBarométer adatbázisok eredményeinek disszeminációja Mit mutatnak az adatbázisok a részmunkaidős (nem teljes munkaidős) foglalkoztatást illetően? készítette: MARMOL Bt. 2008. április
RészletesebbenA confounding problémája
Ferenci Tamás tamas.ferenci@medstat.hu 2018. október 4. Ferenci Tamás tamas.ferenci@medstat.hu A confounding problémája 2018. október 4. 1 / 21 Naiv gondolat arra, hogy hogyan vizsgáljuk a kérdéseket:
Részletesebben13. évfolyam 4. KÜLÖNSZÁM 2006. augusztus 29. ORSZÁGOS EPIDEMIOLÓGIAI KÖZPONT. Epinfo TÁJÉKOZTATÓ
13. évfolyam 4. KÜLÖNSZÁM 2006. augusztus 29. ORSZÁGOS EPIDEMIOLÓGIAI KÖZPONT Epidemiológiai Információs Hetilap TÁJÉKOZTATÓ A NOSOCOMIALIS SURVEILLANCE SORÁN ALKALMAZANDÓ MÓDSZEREKRŐL II. RÉSZ AZ EFRIR
RészletesebbenTájékoztató a Down szűrésről Első trimeszteri KOMBINÁLT TESZT
Tájékoztató a Down szűrésről Első trimeszteri KOMBINÁLT TESZT A terhességek kb. 1%-ában az újszülött teljesen egészséges szülőktől súlyos szellemi vagy testi fogyatékkal születik. A veleszületett értelmi
Részletesebben- Tartsa meg a betegtájékoztatót, mert a benne szereplő információkra a későbbiekben is szüksége lehet.
FIGYELEM!!! z alábbi dokumentum csak tájékoztató jellegű, minden esetben olvassa el a termék dobozában található tájékoztatót! BETEGTÁJÉKOZTTÓ: INFORMÁCIÓK FELHSZNÁLÓ SZÁMÁR BETEGTÁJÉKOZTTÓ: INFORMÁCIÓK
RészletesebbenFIGYELEM!!! Az alábbi dokumentum csak tájékoztató jellegű, minden esetben olvassa el a termék dobozában található tájékoztatót!
FIGYELEM!!! Az alábbi dokumentum csak tájékoztató jellegű, minden esetben olvassa el a termék dobozában található tájékoztatót! BETEGTÁJÉKOZTATÓ Mielőtt elkezdené szedni ezt a gyógyszert, olvassa el figyelmesen
RészletesebbenA Ritka Betegség Regiszterek szerepe a klinikai kutatásban Magyarósi Szilvia (SE, Genomikai Medicina és Ritka Betegségek Intézete)
A Ritka Betegség Regiszterek szerepe a klinikai kutatásban Magyarósi Szilvia (SE, Genomikai Medicina és Ritka Betegségek Intézete) I. Ritka Betegség regiszterek Európában II. Ritka betegség regiszterek
RészletesebbenNeményi Mária Takács Judit Az apák családi szerepvállalása védőnői tapasztalatok tükrében. Kutatási összefoglaló
Neményi Mária Takács Judit Az apák családi szerepvállalása védőnői tapasztalatok tükrében Kutatási összefoglaló Készült a Védőnők továbbképzése és ismeretterjesztő kampánya az apák gyermekgondozási feladatainak
RészletesebbenIntenzíven terjed az influenza
Az Országos Epidemiológiai Központ tájékoztatója az influenza figyelőszolgálat adatairól Magyarország 2015. 4. hét Intenzíven terjed az influenza A 4. naptári héten tovább nőtt az influenzás panaszok miatt
RészletesebbenFIGYELEM!!! Az alábbi dokumentum csak tájékoztató jellegű, minden esetben olvassa el a termék dobozában található tájékoztatót!
FIGYELEM!!! Az alábbi dokumentum csak tájékoztató jellegű, minden esetben olvassa el a termék dobozában található tájékoztatót! BETEGTÁJÉKOZTATÓ BETEGTÁJÉKOZTATÓ Mielőtt elkezdené gyógyszerét alkalmazni,
RészletesebbenPlacebo-hatás a sportban
BÉRDI MÁRK Placebo-hatás a sportban Doktori disszertáció Tézisek Témavezető: Doktori iskola: Vezető: Doktori program: Vezető: Prof. Dr. Bárdos György, egyetemi tanár, a biológiai tudomány kandidátusa,
RészletesebbenI. MELLÉKLET ALKALMAZÁSI ELŐÍRÁS
I. MELLÉKLET ALKALMAZÁSI ELŐÍRÁS 1 1. A GYÓGYSZER NEVE Sevelamer carbonate Zentiva 800 mg filmtabletta 2. MINŐSÉGI ÉS MENNYISÉGI ÖSSZETÉTEL Egy tabletta 800 mg szevelamer-karbonátot tartalmaz. A segédanyagok
RészletesebbenVégleges SPC és PIL megfogalmazások a PhVWP 2011 júniusi állásfoglalása alapján. SPC 4.3 pontja SPC 4.4 pontja SPC 4.6 pontja SPC 5.
Hidroklorotiazid (HCT) alkalmazása szoptatáskor + SPC és PIL egységes megfogalmazások ACE-gátlók önálló, vagy HCT-vel való kombinációjának alkalmazásakor terhességben és szoptatáskor Végleges SPC és PIL
RészletesebbenTUDOMÁNYOS ÉLETMÓDTANÁCSOK IV. ÉVFOLYAM 12. SZÁM
Tisztelt Olvasó! A MAGYAR DIETETIKUSOK ORSZÁGOS SZÖVETSÉGÉnek (MDOSZ) hangsúlyozott célja, hogy a hazai médiában dolgozó szakembereket folyamatosan forrásanyaggal és hiteles információkkal lássa el az
RészletesebbenEvészavarok prevalenciája fiatal magyar nők körében. Pszichoszociális háttérjellemzők, komorbiditás más mentális problémákkal
Doktori értekezés tézisei Evészavarok prevalenciája fiatal magyar nők körében. Pszichoszociális háttérjellemzők, komorbiditás más mentális problémákkal Szumska Irena Semmelweis Egyetem 4. sz. Interdiszciplináris
RészletesebbenA Kockázatkezelési Terv Összefoglalója
1 A Kockázatkezelési Terv Összefoglalója Hatóanyag/hatóanyagcsoport paracetamol ATC N02BE01 Érintett készítmény(ek) Magyarországon Paracetamol Teva 10 mg/ml oldatos infúzió (MAH: Teva Gyógyszergyár Zrt.,
RészletesebbenIII. MELLÉKLET AZ ALKALMAZÁSI ELŐÍRÁS ÉS BETEGTÁJÉKOZTATÓ MÓDOSÍTÁSA
III. MELLÉKLET AZ ALKALMAZÁSI ELŐÍRÁS ÉS BETEGTÁJÉKOZTATÓ MÓDOSÍTÁSA Az alkalmazási előírás és a betegtájékoztató módosításai a Bizottság Határozatával egyidőben lépnek érvénybe. A Bizottsági Határozat
RészletesebbenOlvassa el figyelmesen az alábbi betegtájékoztatót, mely az Ön számára fontos információkat tartalmaz.
FIGYELEM!!! Az alábbi dokumentum csak tájékoztató jellegű, minden esetben olvassa el a termék dobozában található tájékoztatót! Plavix 75 mg filmtabletta BETEGTÁJÉKOZTATÓ: INFORMÁCIÓK A FELHASZNÁLÓ SZÁMÁRA
RészletesebbenMi újat adott nekem a Táplálásterápia című könyv? Gyimesi Nóra
Mi újat adott nekem a Táplálásterápia című könyv? Gyimesi Nóra A szerző - Dr. Télessy István Sok generációra visszanyúló gyógyszerész családba született. A Szegedi Orvostudományi Egyetem gyógyszerészkarán
RészletesebbenKombinált-teszt a Down-kór és egyéb más számbeli kromoszóma-rendellenességek kiszûrésére
Kombinált-teszt a Down-kór és egyéb más számbeli kromoszóma-rendellenességek kiszûrésére MAGZATI DIAGNOSZTIKAI KÖZPONT 1148 Budapest, Bolgárkerék utca 3. Telefon: +36 1 273 1913 Fax: +36 1 273 1914 Mobil:
RészletesebbenA családi háttér és az iskolai utak eltérései
13 Szanyi-F. Eleonóra A családi háttér és az iskolai utak eltérései Az alábbi cikk első része egy, e folyóiratban korábban megjelent írás (Hiányszakmát tanuló végzős szakiskolások; ÚPSz 211/6) folytatása.
RészletesebbenTR90 M-Bars & M-Shakes
TR90 M-Bars & M-Shakes Válassza ki kedvencét! TERMÉKPOZICIONÁLÁS Világunkban az idő pénz. Elfoglalt mindennapjainkban, amelyek a család, munka, társasági élet és teendők közötti ingázással telnek, nem
RészletesebbenEmlékezés Várterész Vilmosra Rememblance of Vilmos Várterész
NAGY MAGYAR HIGIÉNIKUSOK XVIII. GREAT HUNGARIAN HYGIENISTS XVIII Emlékezés Várterész Vilmosra Rememblance of Vilmos Várterész PROF. KÖTELES GYÖRGY Országos Frédéric Joliot-Curie Sugárbiológiai és Sugáregészségügyi
RészletesebbenEz a gyógyszer orvosi rendelvény nélkül kapható. Mindemellett az optimális hatás érdekében elengedhetetlen a gyógyszer körültekintő alkalmazása.
FIGYELEM!!! z alábbi dokumentum csak tájékoztató jellegű, minden esetben olvassa el a termék dobozában található tájékoztatót! Betegtájékoztató Betegtájékoztató:információk a felhasználó számára Béres
RészletesebbenVédőnői szolgálat. Buj Buj, Rákóczi u Védőnő: Kiss Józsefné. Tel.: +36 (20)
Buj 4483 Buj, Rákóczi u. 13-15. Védőnő: Kiss Józsefné Tel.: +36 (20) 429-7859 Email: kissjozsefne63@freemail.hu Védőnői fogadóóra: minden nap 8:00-9:00 Az első esztendő meghatározza a jövőt! 1 / 5 Területi
RészletesebbenPrenaTest Újgenerációs szekvenálást és z-score
PrenaTest Újgenerációs szekvenálást és z-score számítást alkalmazó, nem-invazív prenatális molekuláris genetikai teszt a magzati 21-es triszómia észlelésére, anyai vérből végzett DNS izolálást követően
RészletesebbenMinden leendő szülő számára a legfontosabb, hogy születendő gyermeke egészséges legyen. A súlyosan beteg gyermek komoly terheket ró a családra.
Egészséges magzat, biztonságos jövő Minden leendő szülő számára a legfontosabb, hogy születendő gyermeke egészséges legyen. A súlyosan beteg gyermek komoly terheket ró a családra. A veleszületett fejlődési
RészletesebbenAz Országos Epidemiológiai Központ tájékoztatója az influenza figyelőszolgálat adatairól Magyarország 2015. 7. hét
Az Országos Epidemiológiai Központ tájékoztatója az influenza figyelőszolgálat adatairól Magyarország 2015. 7. hét Országosan nem változott az influenzaaktivitás A figyelőszolgálatban résztvevő orvosok
RészletesebbenA rosszindulatú daganatos halálozás változása 1975 és 2001 között Magyarországon
A rosszindulatú daganatos halálozás változása és között Eredeti közlemény Gaudi István 1,2, Kásler Miklós 2 1 MTA Számítástechnikai és Automatizálási Kutató Intézete, Budapest 2 Országos Onkológiai Intézet,
RészletesebbenBetegtájékoztató METFOGAMMA 850 MG FILMTABLETTA. Metfogamma 850 mg filmtabletta metformin-hidroklorid
METFOGAMMA 850 MG FILMTABLETTA Metfogamma 850 mg filmtabletta metformin-hidroklorid HATÓANYAG: Metformin-hidroklorid. 850 mg metformin-hidroklorid filmtablettánként. SEGÉDANYAG: Hipromellóz, polividon,
Részletesebben