Jou r n a l of Cl i n i c a l On c o l o g y EREDETI KÖZLEMÉNY ÖSSZEFOGLALÁS

Átírás

1 7. ÉVFOLYAM, 1. SZÁM 211. február Jou r n a l of Cl i n i c a l On c o l o g y EREDETI KÖZLEMÉNY The University of Texas M. D. Anderson Cancer Center, Houston, TX; H. Lee Moffitt Cancer Center and Research Institute, Tampa, FL; Novartis Oncology, Florham Park, NJ; Dana-Farber Cancer Institute, Boston, MA; Mayo Clinic, Rochester, MN; University of Iowa, Iowa City, IA; Ohio State University Comprehensive Cancer Center, Columbus, OH; University of Alabama at Birmingham, Birmingham, AL; H. E. Herriot, Hospices Civils de Lyon, Lyon; Institut Gustave Roussy, Villejuif; Ho^pital Ambroise Paré, Boulogne Billancourt; Ho^pital Beaujon, Clichy; Ho^pital Robert Debré, Reims, Franciaország; Novartis Pharma AG, Basel, Svájc; University Hospital Gasthuisberg/ Leuven, Leuven, Belgium; Azienda Ospedaliero-Universitaria di Modena, Modena, Olaszország; Charité-Universitaet Berlin/Campus Virchow Klinikum, Berlin, Németország. Közlésre benyújtva: 29. május 22-én; elfogadva: 29. augusztus 24-én; az internetes változat a nyomtatott verziót megelôzôen, 29. november 23-án jelent meg a honlapon. A közleményt a RADIANT-1 Study Group tagjai írták. A közlemény elkészítéséhez a Novartis Pharma AG (Bázel, Svájc) nyújtott anyagi támogatást. A közleményben ismertetett adatok részben bemutatásra kerültek: 33rd European Society for Medical Oncology Congress (Stockholm, Svédország, 28. szeptember ), 29 American Society of Clinical Oncology Gastrointestinal Cancers Symposium (San Francisco, CA, 29. január ) Nyilatkozat: Az esetleges anyagi támogatással és a munkamegosztással kapcsolatos szerzôi nyilatkozat a közlemény végén található. A klinikai vizsgálatok regiszterének cikkünkre vonatkozó információi a internetes oldalon megtalálhatók. Levelezési cím: James C. Yao, MD, Department of Gastrointestinal Medical Oncology, The University of Texas M. D. Anderson Cancer Center, 1515 Holcombe Blvd, Unit 426, Houston, TX 773; jyao@mdanderson.org. 29 American Society of Clinical Oncology X/1/281-69/$2. DOI: 1.12/JCO A naponta adagolt orális everolimus aktivitása a pancreas metasztatikus neuroendokrin tumorának kezelésére alkalmazott citotoxikus kemoterápia sikertelensége után: egy II. fázisú vizsgálat eredményei James C. Yao, Catherine Lombard-Bohas, Eric Baudin, Larry K. Kvols, Philippe Rougier, Philippe Ruszniewski, Sakina Hoosen, Jessica St. Peter, Tomas Haas, David Lebwohl, Eric Van Cutsem, Matthew H. Kulke, Timothy J. Hobday, Thomas M. O Dorisio, Manisha H. Shah, Guillaume Cadiot, Gabriele Luppi, James A. Posey és Bertram Wiedenmann ÖSSZEFOGLALÁS Célkitûzés Egyelôre nem rendelkezünk olyan igazolt hatásosságú kezelési formával, mely a kemoterápia eredménytelensége esetén alkalmazható lenne a pancreas neuroendokrin tumorainak (NET, neuroendocrine tumor) terápiájában. Az everolimus (RAD1) a rapamycin emlôscélpontjának orális gátlószere octreotiddal együtt adagolva ígéretes daganatellenes hatást mutatott a NET eseteiben. Betegek és módszerek A nyílt jelölésû, II. fázisú vizsgálat keretében az everolimus klinikai aktivitását teszteltük olyan metasztatikus pancreaticus NET-ben szenvedô betegek esetében, akiknek daganata a kemoterápia idején vagy azt követôen progrediált. A betegeket a korábbi octreotid-terápia szerint csoportosítottuk (1. csoport: napi 1 mg everolimus, n = 115; 2. csoport: napi 1 mg everolimus + elhúzódó felszabadulású [LAR, long-acting release] octreotid, n = 45). A tumor értékelésére (a Response Evaluation Criteria in Solid Tumors [RECIST] kritériumrendszere alapján) 3 havonta került sor. A kromogranin A (CgA, chromogranin A) és a neuronspecifikus enoláz (NSE, neuron-specific enolase) mérését havonta végeztük, ha a kiindulási érték emelkedett volt. Meghatároztuk az everolimus- és octreotid-koncentráció nadirját. Eredmények A központi radiológiai értékelés idejére az 1. csoportban 11 betegnél (9,6%) jelentkezett részleges remisszió, 78 esetben (67,8%) a betegség stabilizálódott (SD, stable disease), 16 esetben (13,9%) pedig progrediált; a progressziómentes túlélés (PFS, progressionfree survival) mediánértéke 9,7 hónapnak adódott. A 2. csoportban 2 betegnél (4,4%) részleges remissziót, 36 betegnél (8%) stabil betegséget regisztráltunk, és progresszív betegség egyik esetben sem fordult elô; ebben a csoportban a PFS 16,7 hónap volt. Hosszabb PFS-t észleltünk azoknál a betegeknél, akiknél korai CgA- vagy NSE-válasz jelentkezett, szemben azokkal, akiknél ilyen választ nem tapasztaltunk. Az octreotid LAR és az everolimus együttes alkalmazása esetén a kombináció tagjai kölcsönösen nem befolyásolták egymás expozícióját sem. A mellékhatások többsége csak enyhe vagy közepes súlyosságú volt, és nem tért el az everolimus-adás kapcsán korábban észlelt nem kívánt jelenségektôl. Következtetések Az objektív válasz és a PFS azt jelzi, hogy az egyidejûleg octreotid LAR-ral is kiegészített vagy a nélkül naponta adagolt everolimus tumorellenes aktivitást fejt ki, és alkalmazását jól tolerálják azok a betegek, akiknél az elôrehaladott pancreas-net korábbi szisztémás kemoterápiája hatástalannak bizonyult. J Clin Oncol 28: American Society of Clinical Oncology 55

2 Yao és mtsai Bevezetés A hasnyálmirigy neuroendokrin tumora (NET) mely a pancreas neuroendokrin tumoraként vagy szigetsejtes carcinomaként is ismeretes ritka daganat, melynek éves incidenciája,32 eset/1 értékre tehető a Surveillance, Epidemiology, and End Results (SEER) Program nyilvántartása alapján. 1 Incidenciáját tekintve körülbelül 1%-kal, prevalenciáját illetően 1%-kal képviselteti magát az összes pancreaticus tumor között. 2 A NET nyilvánosságra hozott incidenciája azonban az idők múltával emelkedést mutat. 1 A tényleges incidencia és prevalencia feltehetőleg nagyobb, mivel a kisebb méretű elváltozások jelentős részét kezdetben jóindulatúnak vélik, ezért nem jelentik azokat a SEER regiszterébe. 3 Az előrehaladott pancreas-net kivívta magának azt a dicsőséget, hogy lassabban növekszik, mint a hasnyálmirigy egyéb rosszindulatú daganatai. Ugyanakkor agresszív természetű lehet, és jó eséllyel csak előrehaladott stádiumban derül rá fény (14%-ban lokalizált, 22%-ban regionális, 64%-ban távoli betegség formájában jelentkezik). 1 A SEER 22 és 24 közötti adatainak elemzése alapján az előrehaladott betegségben szenvedők túlélése mediánértékben csupán 27 hónap. Egy nagy, egycentrumos vizsgálatban hasonló túlélési eredményekre jutottak. 4 A pancreas-net esetenként funkcionáló és nem funkcionáló tumorokra osztható attól függően, hogy jelenléte megnyilvánul-e hormonális klinikai tünetekben. E tumorok funkcionális státusza azonban az idő előrehaladtával, illetve a kezelés hatására megváltozhat. A szomatosztatinanalógok bevezetése nagy előrelépést hozott a NET típusú tumorok okozta hormonális tünetegyüttesek kezelésében, 5,6 és nemrégiben bebizonyosodott, hogy a középbélből kiinduló előrehaladott NET eseteiben meghosszabbítják a progresszióig terjedő időtartamot. 7 A progresszív pancreas-net kezelési lehetőségei mindazonáltal behatároltak. Noha az Egyesült Államok élelmiszer- és gyógyszerfelügyeleti hatósága (US Food and Drug Administration) 1976-ban elfogadta a streptozocin alkalmazását, a kemoterápia szerepe továbbra is viták kereszttüzében áll. A korábbi vizsgálatokban gyakran olyan kritériumokat vettek figyelembe, melyek ma már nem elfogadottak. A keresztmetszeti képalkotást például nem használták egységesen a daganat méretének meghatározásában. Ehelyett időnként fizikális vizsgálat alapján dokumentálták a terápiára adott választ. Két retrospektív vizsgálatban elemezték a stretozocin-alapú kemoterápia hatását előrehaladott NET eseteiben (az egyikben 84 beteg, a másikban 45 beteg vett részt), melyekben a Response Evaluation Criteria in Solid Tumors (RECIST) vagy a WHO-kritériumok alapján meghatározott válaszarányt 39%-nak, illetve 36%-nak találták; a terápiát azonban jelentős toxicitás kísérte. 8,9 Végül, nem kerültek nyilvánosságra adatok arra vonatkozóan, hogy a progressziómentes túlélés (PFS) vagy a teljes túlélés (OS, overall survival) javulna a legjobb szupportív ellátással elérhetőhöz képest A temozolomid alapú kemoterápiát magában foglaló más kezelési sémák hatását is elemezték kevés pancreas-net-ben szenvedő beteget felölelő prospektív vizsgálatok keretében, ezek eredményei azonban nagyobb vizsgálatok által megerősítésre szorulnak A rapamycin emlős célpontja (mtor, mammalian target of rapamycin) egy intracelluláris protein-kináz, mely a tápanyagokra és energiára adott celluláris választ szabályozza, ezen túlmenően pedig a rokon receptoroktól a folyamat irányába eső (downstream) növekedési faktorok (pl. inzulinszerű növekedési faktor-1 [IGF-1, insulin-like growth factor 1]) révén megvalósuló szignálfolyamatot mediálja. Az mtor-utakon keresztüli szignálfolyamat több, a NEThez kapcsolódó genetikai szindróma (pl. sclerosis tuberosa komplex, neurofibromatosis, von Hippel Lindau-szindróma, multiplex endokrin neoplasia 1-es típusa) jellemzője. 17 A sporadikus NET-ekről bebizonyosodott, hogy egyidejűleg expresszálják az IGF-1-et és annak receptorát (IGF-1R). 18,19 A pancreaticus NET-sejtvonalakban az IGF-1 stimulálja az mtor-t és fokozza a sejtproliferációt. 18,19 Preklinikai modellekben az mtor-aktivitás gátlása a NET növekedése ellenében hat Az everolimus (RAD1) egy szájon át adható, aktív mtor-inhibitor, mely az intracelluláris FKBP-12 receptorhoz való kötődése révén blokkolja az mtor-utat. Preklinikai vizsgálatokban az everolimus mind in vivo, mind in vitro körülmények között gátolta többféle szolid tumor növekedését. 2,22 24 Egy nemrégiben egyetlen centrumon belül lefolytatott klinikai vizsgálatban az előrehaladott NET kezelésére el húzódó felszabadulású (LAR) octreotiddal együtt adott eve ro limus ígéretes tumorellenes hatást mutatott a válaszráta és a PFS alapján. 25 A RADIANT-1 (RAD1 in Advanced Neuroendocrine Tumors) egy több országban folyó II. fázisú vizsgálat, melynek célja a napi 1 mg-os adagban szájon át adott everolimus hatásának elemzése az előrehaladott pancreas-net azon eseteiben, ahol a citotoxikus kemoterápia alatt vagy után progresszió jelentkezett. A betegeket a két csoport egyikébe sorolták be az octreotid LAR-ral végzett korábbi kezeléstől függően annak megítélésére, milyen klinikai előnnyel jár az everolimus alkalmazása önmagában vagy octreotid LAR-ral kombinációban. Betegek és módszerek Azok a betegek kerülhettek be a résztvevők közé, akiknél szövettanilag igazolt, jól vagy közepes fokban differen ciált, előrehaladott (nem reszekálható vagy metasztatikus) pan c- reas-net állt fenn, melynek citotoxikus kemoterápiája alatt vagy azt követően a RECIST kritériumok alapján progresszió jelentkezett. Beválasztási kritérium volt a > 18 éves életkor, a WHO szerint < 2 ponttal jellemezhető általános állapot, valamint a csontvelő, a máj és a vese kielégítő működése. Kizárási oknak számított a beválasztás előtti három éven belül alkalmazott tumorellenes kezelés, az arteria 56 Journal of Clinical Oncology

3 Everolimus a pancreas metasztatikus neuroendokrin tumorának kezelése után he patica 6 hónapon belüli embolizációja, két hónapon belüli krioabláció, aktuálisan vagy 5 éven belül korábban fennálló rákbetegség, az immunrendszer működését csökkentő, nem kezelt belgyógyászati kórállapot az anamnézisben, illetve bármilyen betegség, melynek kezelésében zavart okozhatott volna a terápia mellékhatása. Minden beteg megfelelő tájékoztatást követően írásos beleegyezését adta a részvételhez. A független etikai testület és minden részt vevő intézmény etikai bizottsága jóváhagyta a vizsgálatot és annak módosításait, és a vizsgálat lefolytatása mindenben megfelelt a Helsinki Nyilatkozatban, valamint a jó klinikai gyakorlatra vonatkozó irányelvekben (Good Clinical Practice Guidelines) foglaltaknak. Az Egyesült Államok Orvosi Könyvtára (US National Library of Medicine; ClinicalTrials.gov) NCT36351 számmal vette nyilvántartásba a vizsgálatot. A vizsgálat felépítése A nyílt jelölésű II. fázisú, nem randomizált vizsgálat kezdetén a folyamatos octreotid-terápia szerint történt a betegek besorolása. A vizsgálatba való belépéskor octreotidterápiában nem részesülő betegeket az 1. csoportba osztottuk (napi 1 mg everolimus orálisan), míg azok a betegek, akik a beválasztás időpontjában legalább 3 egymást követő hónapban kaptak octreotid LAR-t, a 2. csoportba kerültek (napi 1 mg everolimus orálisan és octreotid LAR intramuszkulárisan 28 naponta, a vizsgálat előtt meghatározott dózisban [< 3 mg]). A 2. csoportba sorolt betegek esetében követelmény volt az octreotid LAR alkalmazása során jelentkező betegségprogresszió is. A kezelés addig folytatódott, amíg a betegség progressziójára utaló jelek nem jelentkeztek, elfogadhatatlan toxicitás alakult ki, illetve a beteg visszavonta beleegyező nyilatkozatát. Az 1. csoport esetében a vizsgálat elsődleges végpontja az objektív válaszarány (ORR, objective response rate). Másodlagos végpontok: ORR (2. csoportban), illetve PFS, válasz időtartama, OS, biztonságosság és farmakokinetika (mindkét csoportban). A biomarkerek értékelését tekintettük explorációs célkitűzésnek. A hatásosság és biztonságosság meghatározása A hatásosság megítélésekor a RECIST kritériumokat vettük alapul (komputertomográfiás vagy mágnesrezonanciás képalkotás), melyeket a vizsgálatba való belépéskor, majd 3 havonta értékeltünk; a képalkotó vizsgálatok teljes anya gát egyrészt a vizsgálók tekintették át helyileg, másrészt központi értékelésre is sor került (két független vizsgáló által). A betegek túlélését 3 havonta értékeltük. A biztonságossági értékelésekre (szokványos laboratóriumi mérések és fizikális vizsgálatok) a vizsgálatba való belépéskor; 1, 15 és 29 nappal később; majd 4 hetente került sor. A toxicitást a National Cancer Institute Common Terminology Criteria for Adverse Events (CTCAE) 3. verziója alapján mértük fel. Az everolimus esetében két dóziscsökkentés volt megengedett (naponta 5 mg vagy 1. táb lá zat. A vizsgálati populáció demográfiai adatai és klinikai jellemzôi a vizsgálatba való belépéskor 1. csoport 2. csoport (n = 115) (n = 45) Betegek Betegek Demográfiai vagy klinikai jellemzô száma % száma % Nem Nô 49 42, ,7 Férfi 66 57, ,3 Etnikai hovatartozás Fekete bôrû amerikai 4 3,5 2 4,4 Ázsiai 2 1,7 Fehér bôrû 16 92, ,6 Egyéb 3 2,6 Életkor, év Mediánérték Tartomány WHO PS 67 58, , , 2 9 7,8 3 6,7 Nincs adat 1,9 1 2,2 Betegségprogresszió a RECIST alapján Van ,1 45 1, Nincs 1,9 Szövettani stádium (grade) Jól differenciált 88 76, ,8 Közepesen differenciált ,3 Gyengén differenciált Nem differenciált 1 2,2 Nem ismert 4 3,5 3 6,7 Az elsô diagnózis óta eltelt idô < 6 hónap 6 5,2 > 6 hónap < 2 év 31 27, 6 13,3 > 2 év < 5 év 38 33, 21 46,7 > 5 év 4 34,8 18 4, Daganat típusa Insulinoma 2 1,7 5 11,1 VIPoma 3 2,6 4 8,9 Gastrinoma 9 7,8 6 13,3 Glucagonoma 3 2,6 2 4,4 Somatostinoma 2 1,7 Pancreaticus polypeptidoma 3 2,6 Egyéb 93 8, ,3 Érintett szervek száma 1 2, , , , ,2 > , ,9 Érintett szerv típusa Máj 19 94, ,3 Tüdô 2 17,4 8 17,8 Nyirokcsomók 55 47, ,8 Csont 17 14,8 6 13,3 Hasnyálmirigy 53 46, ,9 Mellékvesék 5 4,3 2 4,4 Egyéb 22 19,1 6 13,3 Korábbi tumorellenes gyógyszeres kezelések száma , , ,6 8 17, ,2 7 15,6 > ,5 9 2, Korábbi kemoterápiás sémák száma , , , , ,4 2 4,4 > ,3 7 15,6 Rövidítések: PS, általános állapot; RECIST, Response Evaluation Criteria in Solid Tumors. 57

4 Yao és mtsai 2. táb lá zat. Hatásossági adatok 1. csoport 2. csoport Paraméter (n = 115) (n = 45) Összegzett válasz (központi értékelés szerint) PR No % 9,6 4,4 95% CI 4,9 16,5,5 15,1 SD No % 67,8 8, PD No. 16 % 13,9 Nem ismert No. 1 7 % 8,7 15,6 Válasz idôtartama, hónap Mediánérték 1,6 ND 95% CI 9,8 NA Klinikai elôny (PR + SD) No % 77,4 84,4 Összegzett válasz (vizsgáló értékelése szerint) PR No % 1,4 11,1 95% CI 5,5 17,5 3,7 24,1 SD No % 61,7 68,9 PD No % 18,3 11,1 Nem ismert No % 9,6 8,9 Válasz idôtartama, hónap Mediánérték 19,2 19,3 95% CI 5,3 NA 1,6 19,3 Klinikai elôny (PR + SD) No % 72,2 8, Progressziómentes túlélés (központi értékelés szerint) Mediánérték, hónap 9,7 16,7 95% CI 8,3 13,3 11,1 NA 6 hónapos arány, % 66,2 76,3 95% CI 57,1 75,2 61,8 9,8 12 hónapos arány, % 41,7 57, 95% CI 31,1 52,2 38,7 75,2 18 hónapos arány, % 3,5 46, 95% CI 19,5 41,6 25,6 66,4 Teljes túlélés Mediánérték, hónap 24,9 NR 95% CI 2,2 27,1 23, NA 12 hónapos arány, % 74,5 86,1 95% CI 66,4 82,5 75,7 96,4 24 hónapos arány, % 51,1 54,7 95% CI 37,9 64,3 21,7 87,8 Rövidítések: PR, részleges remisszió; SD, stabil betegség; PD, prog resszív betegség; NA, nem áll rendelkezésre; ND, nincs meghatározva; NR, nem elérhetô. A Legjobb változás az alapállapothoz képest, mérhetô léziók (%) B Legjobb változás az alapállapothoz képest, mérhetô léziók (%) Everolimus (n = 18) ORR a központi értékelés alapján, 9,6% 67,8% SD Everolimus + octreotid LAR (n = 38) ORR a központi értékelés alapján, 4,4% 8,% SD ********** 1. ábra. Százalékos változás (minden beteg esetében a legjobb válasz) az 1. csoportban. (*) Az eredményeket az összegzett tumorválasz kontraindikálja. (B) Százalékos változás (minden beteg esetében a legjobb válasz) a 2. csoportban. ( ) A legjobb összegzett válasz nem ismert. ORR, objektív válaszarány; SD, stabil betegség; LAR, elhúzódó felszabadulású. másnaponta 5 mg). Nem kapta tovább az everolimust a beteg, ha nem volt képes tolerálni a kétnaponta adott 5 mg-os dózist, illetve ha a toxicitás miatt 21 napnál hosszabb időre vált szükségessé a kezelés szüneteltetése. Az everolimus adását felfüggesztettük, ha a CTCAE szerint 3. súlyossági fokú hematológiai vagy nem hematológiai toxicitás jelentkezett, majd a tünetek legfeljebb 1. súlyossági fokúra történő enyhülését követően egy dózisszinttel lejjebb folytattuk a kezelést (kivéve a hyperlipidaemiát). Az everolimus adását tartósan szüneteltettük, ha a CTCAE szerint 4. súlyosságú toxicitás jelentkezett, kivéve a 4. fokú neutropeniát, melyet a kezelés félbeszakításával és a dózis csökkentésével kezeltünk. Ezenkívül a 2. súlyossági fokú pneumonitis előfordulása is dóziscsökkentést indokolt. Az octreotid adagjának módosítása a vizsgáló döntésére volt bízva, a gyógyszer alkalmazási előiratában foglaltaknak megfelelően. A biomarkerek köztük a szérumkromogranin A (CgA) és neuronspecifikus enoláz (NSE) szintjének meghatározásához szükséges vérmintákat egy központi laboratórium (CgA: kemilumineszcens enzimhez kötött immunoszorbens teszt [ELISA], Quest Diagnostics Nichols Institute, San Juan Capistrano, CA; NSE: enzim-immunoassay, CanAg 58 Journal of Clinical Oncology

5 Everolimus a pancreas metasztatikus neuroendokrin tumorának kezelése után A B 1 1 Progressziómentes túlélés valószínûsége (%) Medián PFS = 9,7 hónap 95% CI, 8,3 13,3 Progressziómentes túlélés valószínûsége (%) Medián PFS = 16,7 hónap 95% CI, 11,1 NA Veszélyeztetett betegek száma Veszélyeztetett betegek száma C D 1 1 Teljes túlélés valószínûsége (%) Medián túlélés = 24,9 hónap 95% CI, 2,2 27,1 Teljes túlélés valószínûsége (%) Medián túlélés = nem értük el Veszélyeztetett betegek száma Veszélyeztetett betegek száma ábra. (A) Progressziómentes túlélés (PFS) a központi radiológiai értékelés alapján az 1. csoportban (Kaplan Meier-módszer). (B) PFS a központi radiológiai értékelés alapján a 2. csoportban (Kaplan Meier-módszer). (C) Teljes túlélés (OS) az 1. csoportban (Kaplan Meier-módszer). (D) OS a 2. csoportban (Kaplan Meier-módszer). NA, nem áll rendelkezésre. Diagnostics, Göteborg, Svédország) gyűjtötte és analizálta a vizsgálat kezdetén, majd emelkedett értékek esetén havonta. A dózis előtti everolimus-koncentrációkat (nadir) teljes vérből határozták meg a 15. és 29. napon, majd később havonta folyadékkromatográfia-tömegspektrometria segítségével. A 2. csoportban a plazma octreotid-koncentrációját a vizsgálatba való belépéskor, a 15. és a 29. napon, majd havonta mérték immunoassay segítségével. Statisztikai elemzések Mindkét csoportban, egymástól függetlenül a kétszakaszos Simon-tervezést használtuk, mely lehetővé teszi az idő előtti leállítást. Az 1. csoportban egy vagy több válasz volt az elvárás az első 2 beteg esetében ahhoz, hogy a betegtoborzást 62 főre bővítsük; az első 62 beteg esetében négy vagy több válasz volt szükséges a 3%-nál kisebb ORR nullhipotézisének az elvetéséhez a > 1%-os ORR alternatív hipotézisével szemben (8%-os bizonyítóerővel). A nullhipotézis elvetése esetén a toborzást 1 betegig kell folytatni. A második csoportban két vagy több válasz volt az elvárás az első 29 beteg esetében ahhoz, hogy a betegtoborzást 44 főre bővítsük; a 44 beteg esetében öt vagy több válasz volt szükséges az 5%-nál kisebb ORR nullhipotézisének az elvetéséhez a > 15%-os ORR alternatív hipotézisével szemben. A válaszokat százalékos arányok, valamint egzakt kétoldalú 95% CI-értékek formájában összegeztük. A PFS és OS megoszlásait Kaplan Meier-módszerrel értékeltük. A PFS és OS mediánértékeit mindkét csoportban 95%-os megbízhatósági tartományokkal számítottuk ki. 59

6 Yao és mtsai A Teljes túlélés valószínûsége (%) Kockázati arány =,25 95% CI (,13,51) Kaplan Meier-módszerrel számított mediánértékek Reagálók: 13,3 hónap Nem reagálók: 7,5 hónap Kétoldalú log-rank p =,4 Cenzorálási idôpontok Válasz van (n/n = 16/33) Válasz nincs (n/n = 26/38) Veszélyeztetett betegek száma Reagálók Nem reagálók B Teljes túlélés valószínûsége (%) Cenzorálási idôpontok Válasz van (n/n = 17/28) Válasz nincs (n/n = 1/11) Kockázati arány =,25 95% CI (,1,58) Kaplan Meier-módszerrel számított mediánértékek Reagálók: 8,6 hónap Nem reagálók: 2,9 hónap Kétoldalú log-rank p =,62 3. ábra. (A) Progressziómentes túlélés (PFS) az 1. csoport korai kromogranin A-választ mutató tagjainál (Kaplan Meiermódszer). (B) PFS az 1. csoport korai neuronspecifikus enoláz-választ mutató tagjainál (Kaplan Meier-módszer). Veszélyeztetett betegek száma Reagálók Nem reagálók Eredmények Vizsgálati populáció Tizenegy ország 36 központjából 16 beteget választottunk be a résztvevők közé, 115 főt az 1. csoportba (everolimus) és 45 főt a 2. csoportba (everolimus + octreotide LAR) 26 júniusa és 27 júniusa között. Az adatgyűjtés lezárásának időpontjában (28. november 1.) a még vizsgálatban lévő betegeket legalább 16 hónapja követtük nyomon; az 1. csoport 24 tagja (2,9%), a 2. csoport 11 tagja (24,4%) továbbra is a vizsgálati terápiát kapta. A betegek demográfiai és kórelőzményi adatait az 1. táblázatban tüntettük fel. A vizsgálatba való belépés előtt az 1. csoportban egy kivételével minden betegnél betegségprogressziót igazolt a helyileg elvégzett RECIST értékelés. A betegek medián életkora 55 évnek adódott, és az esetek zömében több mint két év telt el a betegség kórismézése és a vizsgálatba való belépés között. A betegek több mint 9%-ánál a daganat áttéteket adott a májba. Az elemzések az eredeti besorolás szerinti (intent-totreat) populációban, illetve a biztonságossági populációban történtek, mely minden olyan beteget felölelt, aki legalább egy adagot kapott az everolimusból. Válaszarány Az 1. csoportban a központi radiológiai értékelés alapján meghatározott ORR 9,6% volt (11/115 beteg; 95% CI, 4,9 16,5%; 1. ábra). A válasz mediánértékben 1,6 hónapig (95% CI, 9,8 NA [nem értékelhető]) állt fenn. További 78 résztvevő (67,8%) betegsége stabilizálódott (SD). Tizenhat betegnél (13,9%) a betegségprogresszió bizonyult a legjobb 6 Journal of Clinical Oncology

7 Everolimus a pancreas metasztatikus neuroendokrin tumorának kezelése után összegzett válasznak (2. táblázat). A vizsgálók megítélése szerint az ORR 1,4% volt (95% CI, 5,5 17,5%). További 71 betegnél (61,7%) stabil betegséget dokumentáltunk, a válasz medián időtartama 19,2 hónapnak adódott. Az everolimus dózisintenzitása mediánértékben napi 9,9 mg volt. A 2. csoportban a központi radiológiai értékelés alapján meghatározott ORR 4,4% volt (2/45 beteg; 95% CI,,5 15,1%; 1. ábra), és további 36 résztvevő (8,%; 1. ábra) betegsége stabilizálódott (SD). A központi radiológiai értékelés során nem került sor a válasz medián időtartamának kiszámítására, mivel a betegek száma ehhez nem volt elegendő (2. táblázat). A vizsgálók megítélése szerint az ORR 11,1% volt (95% CI, 3,7 24,1%). További 31 betegnél (68,9%) stabil betegséget dokumentáltunk, a válasz medián időtartama 19,3 hónapnak adódott. Az everolimus dózisintenzitása mediánértékben napi 9,4 mg volt. PFS és OS A központi radiológiai értékelés során meghatározott PFS (2. ábra) az 1. csoportban 9,7 hónapnak (95% CI, 8,3 13,3 hónap), a 2. csoportban 16,7 hónapnak (95% CI, 11,1 NA) adódott. A vizsgálók megítélése alapján a medián PFS az 1. csoportban 8,5 hónap (95% CI, 7,8 11,8 hónap), a 2. csoportban 15,2 hónap (95% CI, 9,3 hónap NA) volt. Az 1. csoportban 24,9 hónapos (95% CI, 2,2 27,1 hónap) OS-t regisztráltunk. Az adatgyűjtés lezárásának időpontjára nem értük el a medián OS-t a 2. csoportban (2. ábra); 24 hónap elteltével a 2. csoport tagjainak 54,7%-a volt életben (95% CI, 21,7 87,8%; 2. táblázat). A biomarkerek vizsgálata A kiindulási CgA-értékek az 1. csoport 7,2%-ánál (8/114 beteg), a 2. csoport 59,1%-ánál (26/44 beteg) voltak emelkedettek. CgA- vagy NSE-válasz létrejöttét akkor mondtuk ki, ha az adott biomarker szintje rendeződött, vagy a kezelés során bármikor > 5%-kal csökkent. Az értékelhető betegek (akiknél két időpontban meghatározott CgA-szintek álltak rendelkezésre) közül az 1. csoportban 5,7%-ban (38/57 beteg), a 2. csoportban 6,%-ban (15/26 beteg) jelentkezett GcA-válasz. Korai CgA- vagy NSE-választ akkor véleményeztünk, ha 4 hét elteltével az értékek normalizálódtak vagy legalább 3%-kal csökkentek. A korai CgA-válaszra vonatkozóan imént említett küszöbértéket korábban kapcsolatba hozták a NET kemoterápiára adott válaszával. 8 Az 1. csoport 46,5%-ánál (33/71 beteg), míg a 2. csoport 59,1%-ánál (13/22 beteg) jelentkezett korai CgA-válasz. A korai CgA-választ mutató betegek esetében a medián PFS 13,3 hónap volt, szemben a korai CgA-választ nem mutatók körében dokumentált 7,5 hónappal (p =,4; kockázati arány [HR, hazard ratio] =,25; 95% CI,,13,51) az 1. csoportban (3A ábra). A vizsgálatba való belépéskor az 1. csoport 113 betege közül 5-nél (44,2%), a 2. csoport 43 betege közül pedig 13-nál (3,2%) mértünk emelkedett NSE-szintet. Az értékelhető betegek csoportjából NSE-válasz jelentkezett az 3. táb lá zat. A betegek legalább 1%-ánál elôforduló mellékhatások 1. csoport (n = 115) 2. csoport (n = 45) Összes 3. és 4. Összes 3. és 4. súlyossági súlyossági súlyossági súlyossági fokozat fokozat fokozat fokozat Betegek Betegek Betegek Betegek Mellékhatás száma % száma % száma % száma % Stomatitis 52 45,2 5 4, ,9 1 2,2 Bôrkiütés 46 4, 1,9 2 44,4 Hasmenés 45 39,1 4 3, ,1 Általános gyengeség 36 31,3 5 4, ,6 1 2,2 Hányinger 34 29,6 1, ,3 Fejfájás 25 21,7 3 6,7 Stomatitis aphthosa 2 17,4 6 13,3 Hányás 2 17,4 6 13,3 Asthenia 17 14,8 6 5,2 5 11,1 1 2,2 Oedema, perifériás 17 14,8 6 13,3 1 2,2 Testsúlycsökkenés 17 14,8 7 15,6 Anaemia 15 13, 5 4,3 7 15,6 2 4,4 Anorexia 15 13, 1,9 7 15,6 2 4,4 Hyperglykaemia 15 13, 5 4,3 6 13,3 2 4,4 Viszketés 14 12,2 3 6,7 Fémes ízérzés 12 1,4 6 13,3 Bôr kiszáradása 11 9,6 6 13,3 Thrombocytopenia 9 7,8 3 2,6 6 13,3 4 8,9 Neutropenia 8 7, 5 4,3 6 13,3 Dyspnoe 8 7, 2 1,7 5 11,1 1 2,2 1. csoport 68,2%-ánál (3/44 beteg), a 2. csoport 72,7%-ánál (8/11 beteg). Korai NSE-válasz az 1. csoportban 71,8%- ban (28/39 beteg), a 2. csoportban 5,%-ban (5/1 beteg) mutatkozott. A korai NSE-választ mutató betegek progreszsziómentes túlélése mediánértékben 8,6 hónapnak adódott, szemben az 1. csoportban korai NSE-választ nem mutató betegek 2,9 hónapos medián PFS-ével (p =,62; HR =,25; 95% CI,,1,58; 3B ábra). A 2. csoportban a CgAés NSE-értékek alapján nem volt értékelhető a PFS, mivel ehhez nem volt elegendő számú beteg. Mellékhatások A betegek általában jól tolerálták az everolimus adását, függetlenül attól, hogy emellett kaptak-e octreotid LAR-t is vagy sem. A mellékhatások jórészt enyhe vagy közepes súlyosságúak voltak. A vizsgálati szerrel gyaníthatóan összefüggésbe hozható leggyakoribb mellékhatásnak a stomatitis, a bőrkiütés, a hasmenés, az általános gyengeségérzés és a hányinger bizonyult az 1. és 2. csoportban (3. táblázat). A terápiához kapcsolható, legalább 3. súlyossági fokú mellékhatások közül az 1. csoportban az asthenia, a 2. csoportban a thrombocytopenia jelentkezett a leggyakrabban. A dózis módosítását vagy a kezelés félbeszakítását az 1. csoportban leginkább hyperglykaemia (7,8%), hasmenés (5,2%), stomatitis (7,%) és láz (4,3%), míg a 2. csoportban thrombocytopenia (11,1%), stomatitis (8,9%) és láz (11,1%) tette szükségessé. A képalkotó vizsgálatok során tejüveg- 61

8 Yao és mtsai szerű homállyal jellemzett pneumonitis vagy intersticiális tüdőbetegség az 1. csoport 7 tagjánál, a 2. csoport 6 tagjánál fordult elő, és minden esetben 1. vagy 2. súlyossági fokot ért el. A nem kívánt hatások zöme nem okozott tüneteket; 3. és 4. súlyosságú mellékhatásokat nem észleltünk. A pneumonitis okozta elváltozások idővel visszafejlődtek. A tüneteket okozó, 2. súlyossági fokú pneumonitist a gyógyszeradás felfüggesztésével és dóziscsökkentéssel kezeltük. Farmakokinetika Elemzésünk kiterjedt az octreotid LAR és everolimus egyidejű alkalmazásának farmakokinetikai vonatkozásaira is (Függelék A1 táblázata, melyet csak az internetes változat tartalmaz). Az everolimus minimális koncentrációjából számított geometriai átlagértékek aránya az 1. és 2. csoportban is közel estek az 1-hez, ami azt jelzi, hogy az octreotid LAR szimultán adagolása nem befolyásolja klinikailag szignifikáns mértékben az everolimus-expozíciót. Ugyanez fordítva is igaz, azaz az everolimus egyidejű alkalmazása sem gyakorol klinikailag jelentős hatást az octreotid LARexpozícióra. Megbeszélés Nem sok lehetőség áll rendelkezésünkre azon betegek kezelésére, akinél a hasnyálmirigyből kiinduló progresszív NET nem reagált a korábbi kemoterápiára, és jelenleg nincs is olyan gyógyszer, melyet e javallattal elfogadtak volna. Hozzá kell tenni azt is, hogy a kemoterápia kapcsán jelentkező progresszió eseteire vonatkozóan nem állnak rendelkezésünkre PFS- és OS-adatok. Többnyire korábban kemoterápiával kezelt és nem kezelt betegeket egyaránt felöleltek azok a II. fázisú vizsgálatok, melyek mostanában kerültek nyilvánosságra azok közül, melyekben pancreas-net eseteit elemezték a RECIST alapján. Ennél fogva nehézségekbe ütközik, hogy a korábbi kutatások tapasztalatait összevessük a mostani vizsgálat adataival, ahol a RECIST a betegek több mint 99%-ánál a betegség progresszióját jelezte a kemoterápia idején vagy azt követően. Progresszív NET-ben szenvedő betegeknél azonban a betegséget stabilizáló kezelés is javítja a túlélést. 26,27 Vizsgálatunk 1. csoportjában a központi radiológiai értékelés alapján 9,6%-ban volt kimondható ORR, és a 115 beteg közül további 78-nál (67,8%) SD alakult ki. A 2. csoportban a központi értékelés 4,4%-ban adta meg az ORR arányát, és a 45 közül további 36 betegnél (8%) véleményeztek SD-t. Az 1. csoport 64 tagjánál (59,3%), a 2. csoport 32 tagjánál (84,2%) tapasztaltuk a tumor megkisebbedését (1A és 1B ábra). A 2. csoportban a folyamatos octreotid LAR-kezeléshez adott everolimus jelentős betegségstabilizáló hatást fejtett ki, melyet a hosszú 16,7 hónapos medián PFS-en túl az is tükröz, hogy e progresszív betegségben szenvedő, kezeléssel szemben refrakter populációban a központi radiológiai értékelés egyetlen betegnél sem jelzett progresszív betegséget legjobb összegzett válaszként. Meg kell említeni azt is, hogy a vizsgálatunkban dokumentált 6 hónapos PFS (az 1. csoportban 66%, a 2. csoportban 76%) kedvező azokkal a vizsgálatokkal összevetve, melyekben szomatosztatinanalógokat (28%) 26 vagy gefitinibet (31%) 28 adtak a progresszív pancreas-net kezelésére. A betegség stabilizálódása fontos prediktornak tekintendő a klinikai előny előrejelzésében; ezt támasztja alá az a tény, hogy a közelmúltban olyan szereket (everolimus, temsirolimus és sorafenib) is engedélyeztek a vesesejtes carcinoma terápiájában, melyek csak viszonylag csekély válaszarányt eredményeznek. A PFS minden esetben jobbnak adódott, mint a kontrollcsoportban Saját betegeink körében az 1. csoportban észlelt 24,9 hónapos OS, valamint a 2. csoportban regisztrált 54,7%-os 24 hónapos túlélés ugyancsak kedvező összehasonlítást tesz lehetővé nagy intézeti vizsgálatokkal, 4 illetve széles körű regiszterek adataival. 2 E vizsgálat felépítése nem volt alkalmas annak értékelésére, hogy a kombinációs kezelés felülmúlja-e a monoterápiát. Mindazonáltal az everolimus és octreotid LAR kombinációját a betegek jól tolerálták, és úgy tűnik, hogy alkalmazása kapcsán a PFS javult a 2. csoportban. Az everolimus és az octreotid LAR egyidejű alkalmazását az indokolja, hogy az everolimusszal szembeni rezisztencia hátterében az IGF- 1-út fokozott működését feltételezik, 33 és az octreotidról bebizonyosodott, hogy rákbetegségben csökkenti az IGF-1 szintjét. 34 A vizsgálat nem zárta ki ugyanakkor, hogy a két csoport a biológiai sajátosságok és a korábbi kezelések tekintetében különbözött egymástól. E kérdés tisztázására véletlen besorolásos vizsgálat keretében kellene összehasonlítani az everolimus-monoterápiát az everolimus + octreotid LAR kombinációval. Mindent egybevéve, az itt bemutatott eredmények megerősítik annak a nemrégiben lefolytatott II. fázisú vizsgálatnak a megállapításait az everolimus pancreas-net-ben kifejtett tumorellenes hatásával kapcsolatban, melyben 6 beteg kapott havonta 3 mg octreotid LAR-t és napi 5 vagy 1 mg everolimust. 25 A korábbi vizsgálatban a 3, pancreas- NET-ben szenvedő beteg protokoll szerinti elemzése jobb ORR-t jelzett; a medián PFS 11,5 hónapnak adódott. A korábban egyetlen intézményben lefolytatott, kisebb vizsgálat tapasztalatain túl, az említett vizsgálatokban a válaszarány vonatkozásában mutatkozó különbségek egyik oka lehet, hogy a korábbi kutatásokban nem volt kritérium a betegség progressziója vagy a korábbi kemoterápia. A mostani vizsgálat azt is igazolta, hogy az előrehaladott pancreas- NET-ben szenvedő betegek jól tolerálják az everolimust, akár monoterápia formájában, akár octreotid LAR-ral együtt kapják azt. A korai CgA- vagy NSE-választ mutató betegek alcsoportjában hosszabb PFS-t regisztráltunk, mint azok esetében, akiknél nem alakult ki korai válasz az 1. csoportban, ami arra utal, hogy az említett markerek szintjében észlelt változások alkalmasak lehetnek azon betegek kiválasztására, akik jó eséllyel profitálhatnak az everolimus-kezelésből. Ezeket 62 Journal of Clinical Oncology

9 Everolimus a pancreas metasztatikus neuroendokrin tumorának kezelése után a biomarkereket azonban prediktív és prognosztikai értékük meghatározására további tesztelésnek kell alávetni a jelenleg is folyó III. fázisú klinikai vizsgálatok keretében. Nincs bizonyítékunk arra, hogy akár az everolimus, akár az octreotid kölcsönösen befolyásolná egymás expozícióját (minimális koncentrációját). A mellékhatások nem tértek el az everolimusszal kapcsolatban korábban nyilvánosságra hozott tapasztalatokról. 25,35,36 Vizsgálatunk alapján megállapítható, hogy az everolimus önmagában és octreotid LAR-ral kombinálva is ígéretes terápiás lehetőséget kínál az előrehaladott pancreas-net azon eseteiben, amikor a kemoterápia alatt vagy után a betegség progrediál. Jelenleg is zajlik egy véletlen besorolásos, placebokontrollos, III. fázisú vizsgálat (RADIANT-3), mely az everolimust elsőként választandó kezelésként értékeli a hasnyálmirigyből kiinduló előrehaladott NET terápiájában. ÉRDEKÜTKÖZÉS LEHETôSÉGE MIATT KIZÁRT SZERZôK Noha minden szerző kitöltötte az érdekütközésre vonatkozó nyilatkozatot, az alábbi szerzők vagy családtagjaik esetében felmerült az anyagi motiváció lehetősége. Az U jelzéssel minősített kapcsolatban a szerző nem részesült díjazásban, a C jelzés pedig a szerző díjazását jelzi. A fenti kategóriák részletes leírása és az ASCO érdekütközéssel kapcsolatos állásfoglalásának további részleteiért, kérjük, olvassa el a kizáró nyilatkozatot (Author Disclosure Declaration) és a szerzőknek szóló útmutatót (Information for Contributors), amely az eredeti folyóirat minden számának elején megtalálható. Alkalmazotti viszony vagy vezető pozíció: Sakina Hoosen, Novartis (C); Jessica St. Peter, Novartis Oncology (C); Tomas Haas, Novartis (C); David Lebwohl, Novartis (C) Szaktanácsadó: James C. Yao, Novartis Oncology (C), Genentech (C), Tercica (C); Eric Baudin, member of the Novartis board (C); Larry K. Kvols, Novartis (C); Philippe Ruszniewski, Novartis (C), Ipsen (C); Eric Van Cutsem, Novartis (C); Matthew Kulke, Novartis (C); Timothy J. Hobday, Novartis (C); Guillaume Cadiot, Ipsen (C); James A. Posey, Bristol-Myers Squibb (C), Roche (C) Részvényes: Sakina Hoosen, Novartis; Jessica St. Peter, Novartis; Tomas Haas, Novartis; David Lebwohl, Novartis Díjazás: James C. Yao, Novartis Oncology; Catherine Lombard-Bohas, Novartis; Eric Baudin, member of the Novartis board; Larry K. Kvols, Novartis; Philippe Ruszniewski, Novartis, Ipsen; Matthew Kulke, Novartis; Manisha H. Shah, Novartis; Guillaume Cadiot, Novartis, Ipsen; Bertram Wiedenmann, Novartis Kutatási támogatás: James C. Yao, Novartis Oncology, Genentech; Larry K. Kvols, Novartis; Eric Van Cutsem, Novartis; Timothy J. Hobday, Novartis; Thomas M. O Dorisio, Novartis; Manisha H. Shah, Novartis; Bertram Wiedenmann, Novartis Szakvélemény: N/A Egyéb: N/A A SZERZôK HOZZÁJÁRULÁSA A KÉZIRAT ELKÉSZÍTÉSÉHEZ A vizsgálat ötlete és megtervezése: James C. Yao, Philippe Ruszniewski, Jessica St. Peter, Tomas Haas, David Lebwohl, Bertram Wiedenmann A vizsgálati anyagokról, illetve a betegekről gondoskodott: James C. Yao, Catherine Lombard-Bohas, Eric Baudin, Larry K. Kvols, Philippe Rougier, Philippe Ruszniewski, Jessica St. Peter, Eric Van Cutsem, Matthew H. Kulke, Timothy J. Hobday, Manisha H. Shah, Guillaume Cadiot, Gabriele Luppi, James A. Posey, Bertram Wiedenmann Adatgyűjtés és -rendszerezés: Catherine Lombard-Bohas, Sakina Hoosen, Thomas M. O Dorisio, Manisha H. Shah, Gabriele Luppi Adatelemzés és az eredmények értékelése: James C. Yao, Eric Baudin, Sakina Hoosen, Jessica St. Peter, Tomas Haas, David Lebwohl, Eric Van Cutsem A kéziratot elkészítette: James C. Yao, Sakina Hoosen, Jessica St. Peter, David Lebwohl, Thomas M. O Dorisio, Bertram Wiedenmann A kézirat végső jóváhagyása: James C. Yao, Catherine Lombard-Bohas, Eric Baudin, Larry K. Kvols, Philippe Rougier, Philippe Ruszniewski, Sakina Hoosen, Jessica St. Peter, Tomas Haas, David Lebwohl, Eric Van Cutsem, Matthew H. Kulke, Timothy J. Hobday, Manisha H. Shah, Guillaume Cadiot, Gabriele Luppi, Bertram Wiedenmann HIVATKOZÁSOK 1. Yao JC, Hassan M, Phan A, et al: One hundred years after carcinoid : Epidemiology of and prognostic factors for neuroendocrine tumors in 35,825 cases in the United States. J Clin Oncol 26: , Yao JC, Eisner MP, Leary C, et al: Populationbased study of islet cell carcinoma. Ann Surg Oncol 14: , Lam KY, Lo CY: Pancreatic endocrine tu - mour: A 22-year clinico-pathological experience with morphological, immunohistochemical observation and a review of the literature. Eur J Surg Oncol 23:36-42, Solorzano CC, Lee JE, Pisters PW, et al: Nonfunctioning islet cell carcinoma of the pancreas: Survival results in a contemporary series of 163 patients. Surgery 13: , Oberg K, Kvols L, Caplin M, et al: Consensus report on the use of somatostatin analogs for the management of neuroendocrine tumors of the gastroenteropancreatic system. Ann Oncol 15: , Saltz L, Trochanowski B, Buckley M, et al: Octreotide as an antineoplastic agent in the treatment of functional and nonfunctional neuroendocrine tumors. Cancer 72: , Arnold R, Müller H, Schade-Brittinger C, et al: Placebo-controlled, double-blind, prospective, randomized study of the effect of octreotide LAR in the control of tumor growth in patients with metastatic neuroendocrine midgut tumors: A report from the PROMID study group. 29 Gastrointestinal Cancers Symposium, San Francisco, CA, January 15-17, 29 (abstr 121) 8. Kouvaraki MA, Ajani JA, Hoff P, et al: Fluorouracil, doxorubicin, and streptozocin in the treatment of patients with locally advanced and metastatic pancreatic endocrine carcinomas. J Clin Oncol 22: , Delaunoit T, Ducreux M, Boige V, et al: The doxorubicin-streptozotocin combination for the treatment of advanced well-differentiated pancreatic endocrine carcinoma: A judicious option? Eur J Cancer 4:515-52, Broder LE, Carter SK: Pancreatic islet cell carcinoma: II. Results of therapy with streptozotocin in 52 patients. Ann Intern Med 79:18-118, Chernicoff D, Bukowski RM, Groppe CW Jr, et al: Combination chemotherapy for islet cell carcinoma and metastatic carcinoid tumors with 5-fluorouracil and streptozotocin. Cancer Treat Rep 63: , Moertel CG, Hanley JA, Johnson LA: Strep tozocin alone compared with streptozocin 63

10 Yao és mtsai plus fluorouracil in the treatment of advanced islet-cell carcinoma. N Engl J Med 33: , Moertel CG, Lefkopoulo M, Lipsitz S, et al: Streptozocin-doxorubicin, streptozocin-fluorouracil or chlorozotocin in the treatment of advanced islet-cell carcinoma. N Engl J Med 326: , Kulke MH, Stuart K, Enzinger PC, et al: Phase II study of temozolomide and thalidomide in patients with metastatic neuroendocrine tumors. J Clin Oncol 24:41-46, Ekeblad S, Sundin A, Janson ET, et al: Temozolomide as monotherapy is effective in treat ment of advanced malignant neuroendocrine tumors. Clin Cancer Res 13: , Kulke MH, Stuart K, Earle CC, et al: A phase II study of temozolomide and bevacizumab in patients with advanced neuroendocrine tumors. J Clin Oncol 24:189s, 26 (suppl; abstr 444) 17. Jensen RT, Berna MJ, Bingham DB, et al: Inherited pancreatic endocrine tumor syndromes: Advances in molecular pathogenesis, diagnosis, management, and controversies. Cancer 113: , 28 (suppl 7) 18. Yao JC: Neuroendocrine tumors: Molecular targeted therapy for carcinoid and islet-cell carcinoma. Best Pract Res Clin Endocrinol Metab 21: , von Wichert G, Jehle PM, Hoeflich A, et al: Insulin-like growth factor-i is an autocrine regulator of chromogranin A secretion and growth in human neuroendocrine tumor cells. Cancer Res 6: , 2 2. Hörsch D, Tielke S, Schrader J: Expression and activation of mtor in neuroendocrine tumors: Effects of mtor inhibition by RAD1 upon growth, cell cycle regulation and signaling in neuroendocrine cell lines. J Clin Oncol 25:582s, 27 (suppl; abstr 157) 21. Moreno A, Akcakanat A, Munsell MF, et al: Antitumor activity of rapamycin and octreotide as single agents or in combination in neuroendocrine tumors. Endocr Relat Cancer 15: , Boulay A, Zumstein-Mecker S, Stephan C, et al: Antitumor efficacy of intermittent treatment schedules with the rapamycin derivative RAD1 correlates with prolonged inactivation of ribosomal protein S6 kinase 1 in peripheral blood mononuclear cells. Cancer Res 64: , Torres-Arzayus MI, Yuan J, DellaGatta JL, et al: Targeting the AIB1 oncogene through mammalian target of rapamycin inhibition in the mammary gland. Cancer Res 66: , Haritunians T, Mori A, O Kelly J, et al: Antiproliferative activity of RAD1 (everolimus) as a single agent and combined with other agents in mantle cell lymphoma. Leukemia 21: , Yao JC, Phan AT, Chang DZ, et al: Efficacy of RAD1 (everolimus) and octreotide LAR in advanced low- to intermediate-grade neuroendocrine tumors: Results of a phase II trial. J Clin Oncol 26: , Panzuto F, Di Fonzo M, Iannicelli E, et al: Long-term clinical outcome of somatostatin analogues for treatment of progressive, metastatic, well-differentiated entero-pancreatic endocrine carcinoma. Ann Oncol 17: , Arnold R, Rinke A, Klose KJ, et al: Octreotide versus octreotide plus interferonalpha in endocrine gastroenteropancreatic tu - mors: A randomized trial. Clin Gastroenterol Hepatol 3: , Hobday T, Holen K, Donehower R, et al: A phase II trial of gefitinib in patients (pts) with progressive metastatic neuroendocrine tumors (NET): A phase II consortium (P2C) study. J Clin Oncol 24:189s, 26 (suppl; abstr 443) 29. Escudier B, Eisen T, Stadler WM, et al: Sorafenib in advanced clear-cell renal-cell carcinoma. N Engl J Med 356: , Hudes G, Carducci M, Tomczak P, et al: Temsirolimus, interferon-alfa, or both for ad vanced renal-cell carcinoma. N Engl J Med 356: , Motzer RJ, Hutson TE, Tomczak P, et al: Sunitinib versus interferon alfa in metastatic renalcell carcinoma. N Engl J Med 356: , Motzer RJ, Escudier B, Oudard S, et al: Efficacy of everolimus in advanced renal cell carcinoma: A double-blind, randomised, placebocontrolled phase III trial. Lancet 372: , O Reilly KE, Rojo F, She QB, et al: MTOR inhibition induces upstream receptor tyrosine kinase signaling and activates Akt. Cancer Res 66:15-158, Pollak MN, Polychronakos C, Guyda H: So matostatin analogue SMS reduces serum IGF-I levels in patients with neoplasms potentially dependent on IGF-I. Anticancer Res 9: , O Donnell A, Faivre S, Burris HA III, et al: Phase I pharmacokinetic and pharmacodynamic study of the oral mammalian target of rapamycin inhibitor everolimus in patients with advanced solid tumors. J Clin Oncol 26: , Tabernero J, Rojo F, Calvo E, et al: Doseand schedule-dependent inhibition of the mammalian target of rapamycin pathway with everolimus: A phase I tumor pharmacodynamic study in patients with advanced solid tumors. J Clin Oncol 26: , 28 nnn 64 Journal of Clinical Oncology