100 mg por és oldószer oldatos injekcióhoz/infúzióhoz és belsőleges oldathoz

Átírás

1 I. Melléklet Felsorolás: megnevezés, gyógyszerformák, gyógyszerkészítmény-dózisok, i módok, forgalomba hozatali engedély jogosultjai a tagállamokban 1

2 EU/EEA Tagállam Ausztria Ausztria Ausztria Belgium Belgium Bulgária Cseh Köztársaság Cseh Köztársaság Forgalomba hozatali engedély jogosultja, a vállalat neve, címe Törzskönyvezett megnevezés sanofi-aventis GmbH, Targocid 100 mg Leonard-Bernstein-Straße Trockenstechampullen 10, A-1220 Vienna, mit Lösungsmittel Ausztria sanofi-aventis GmbH, Targocid 200 mg Leonard-Bernstein-Straße Trockenstechampullen 10, A-1220 Vienna, mit Lösungsmittel Ausztria sanofi-aventis GmbH, Targocid 400 mg Leonard-Bernstein-Straße Trockenstechampullen 10, A-1220 Vienna, mit Lösungsmittel Ausztria sanofi-aventis Belgium Culliganlaan 1C 1831 Diegem, Belgium sanofi-aventis Belgium Culliganlaan 1C 1831 Diegem, Belgium sanofi-aventis Bulgaria EOOD 1303 Sofia, 103 Alexander Stamboliiski Blvd. fl.8., Bulgária sanofi-aventis, s.r.o. Evropská 846/176a, Praha 6, Cseh Köztársaság sanofi-aventis, s.r.o. Evropská 846/176a, 160 Dózis Gyógyszerforma Alkalmazási mód Hatóanyagtartalom (koncentráció) 100 mg por és oldószer oldatos /infúzióhoz és belsőleges oldathoz 200 mg por és oldószer oldatos /infúzióhoz és belsőleges oldathoz 400 mg por és oldószer oldatos /infúzióhoz és belsőleges oldathoz Targocid 200 mg, poeder en oplosmiddel voor oplossing voor injectie 200 mg por és oldószer oldatos Targocid 400 mg, 400 mg por és oldószer oldatos poeder en oplosmiddel voor oplossing voor injectie TARGOCID 400mg powder and solvent for solution for injection/infusion 400 mg por és oldószer oldatos /infúzióhoz Targocid 200 mg 200 mg por és oldószer oldatos Targocid 400 mg 400 mg por és oldószer oldatos, szájon át történő, szájon át történő, szájon át történő 100 mg/1.5 ml 200 mg/3 ml 400 mg/3 ml 200 mg/3 ml 400 mg/3 ml 400 mg/3 ml 200 mg/3 ml 400 mg/3 ml 2

3 EU/EEA Tagállam Dánia Dánia Dánia Finnország Finnország Franciaország Franciaország Forgalomba hozatali engedély jogosultja, a vállalat neve, címe 00 Praha 6, Cseh Köztársaság sanofi-aventis Denmark A/S Slotsmarken 13, 2970 Hoersholm, Denmark sanofi-aventis Denmark A/S Slotsmarken 13, 2970 Hoersholm, Dánia sanofi-aventis Denmark A/S Slotsmarken 13, 2970 Hoersholm, Dánia sanofi-aventis Oy Huopalahdentie 24 PL Helsinki, Finnország sanofi-aventis Oy Huopalahdentie 24 PL Helsinki, Finnország sanofi-aventis France 1-13 Bd Romain Rolland Paris, Franciaország sanofi-aventis France 1-13 Bd Romain Rolland Paris, Törzskönyvezett megnevezés Dózis Gyógyszerforma Alkalmazási mód Hatóanyagtartalom (koncentráció) Targocid 100 mg por és oldószer oldatos Targocid 200 mg por és oldószer oldatos Targocid 400 mg por és oldószer oldatos Targocid 200 mg injektio- ja infuusiokuiva-aine, liuosta varten Targocid 400 mg injektio- ja infuusiokuiva-aine, liuosta varten TARGOCID 100 mg, lyophilisat et solution pour usage parentéral TARGOCID 200 mg, lyophilisat et solution pour usage parentéral 200 mg por és oldószer oldatos 400 mg por és oldószer oldatos 100 mg por és oldószer oldatos 200 mg por és oldószer oldatos 100 mg/1.5 ml 200 mg/3 ml 400 mg/3 ml 200 mg/3 ml 400 mg/3 ml 100 mg/1.5 ml 200 mg/3 ml 3

4 EU/EEA Tagállam Franciaország Németország Forgalomba hozatali engedély jogosultja, a vállalat neve, címe Franciaország sanofi-aventis France 1-13 Bd Romain Rolland Paris, Franciaország sanofi-aventis Deutschland GmbH Industriepark Höchst, Geb. K 703, Frankfurt am Main, Németország Törzskönyvezett megnevezés TARGOCID 400 mg, lyophilisat et solution pour usage parentéral Dózis Gyógyszerforma Alkalmazási mód Hatóanyagtartalom (koncentráció) 400 mg por és oldószer oldatos Targocid 100 mg 100 mg por és oldószer oldatos infúzióhoz/ vagy belsőleges oldathoz, szájon át történő 400 mg/3 ml 100 mg/1.5 ml Németország sanofi-aventis Deutschland GmbH Industriepark Höchst, Geb. K 703, Frankfurt am Main, Németország Targocid 200 mg 200 mg por és oldószer oldatos infúzióhoz/ vagy belsőleges oldathoz, szájon át történő 200 mg/3 ml Németország sanofi-aventis Deutschland GmbH Industriepark Höchst, Geb. K 703, Frankfurt am Main, Németország Targocid 400 mg 400 mg por és oldószer oldatos infúzióhoz/ vagy belsőleges oldathoz, szájon át történő 400 mg/3 ml Németország sanofi-aventis Deutschland GmbH Industriepark Höchst, Geb. K 703, Frankfurt am Main, Németország Teicoplanin Sanofi- Aventis 100 mg 100 mg por és oldószer oldatos infúzióhoz/ vagy belsőleges oldathoz, szájon át történő 100 mg/1.5 ml 4

5 EU/EEA Tagállam Forgalomba hozatali engedély jogosultja, a vállalat neve, címe Törzskönyvezett megnevezés Dózis Gyógyszerforma Alkalmazási mód Hatóanyagtartalom (koncentráció) Németország sanofi-aventis Deutschland GmbH Industriepark Höchst, Geb. K 703, Frankfurt am Main, Németország Teicoplanin Sanofi- Aventis 200 mg 200 mg por és oldószer oldatos infúzióhoz/ vagy belsőleges oldathoz, szájon át történő 200 mg/3 ml Németország sanofi-aventis Deutschland GmbH Industriepark Höchst, Geb. K 703, Frankfurt am Main, Németország Teicoplanin Sanofi- Aventis 400 mg 400 mg por és oldószer oldatos infúzióhoz / vagy belsőleges oldathoz, szájon át történő 400 mg/3 ml Görögország Vianex S.A. Tatoiou Street Nea Erythrea, Görögország TARGOCID 200 mg Por és oldószer oldatos vagy infúzióhoz 200 mg/3 ml Görögország Vianex S.A. Tatoiou Street Nea Erythrea, Görögország TARGOCID 400mg Por és oldószer oldatos vagy infúzióhoz 400 mg/3 ml Magyarország sanofi-aventis Zrt Tó u., 1045 Budapest, Magyarország Targocid 200 mg por és oldószer oldatos 200 mg Por és oldószer oldatos 200 mg/3 ml Magyarország sanofi-aventis Zrt Tó u., 1045 Budapest, Magyarország Targocid 400 mg por és oldószer oldatos 400 mg Por és oldószer oldatos 400 mg/3 ml Írország sanofi-aventis Ireland Ltd., T/A Sanofi 18 Riverwalk Citywest Business Targocid 200mg Powder and Solvent for Solution for Injection 200 mg Por és oldószer oldatos 200 mg/3 ml 5

6 EU/EEA Tagállam Írország Olaszország Olaszország Olaszország Olaszország Luxembourg Luxembourg Forgalomba hozatali engedély jogosultja, a vállalat neve, címe Campus, Dublin 24, Írország sanofi-aventis Ireland Ltd., T/A Sanofi 18 Riverwalk Citywest Business Campus, Dublin 24, Írország sanofi-aventis SPA Viale L. Bodio, 37/B Milano, Olaszország sanofi-aventis SPA Viale L. Bodio, 37/B Milano, Olaszország sanofi-aventis SPA Viale L. Bodio, 37/B Milano, Olaszország sanofi-aventis SPA Viale L. Bodio, 37/B Milano, Olaszország sanofi-aventis Belgium Culliganlaan 1C 1831 Diegem, Belgium sanofi-aventis Belgium Culliganlaan 1C 1831 Diegem, Belgium Törzskönyvezett megnevezés Targocid 400mg Powder and Solvent for Solution for Injection Dózis Gyógyszerforma Alkalmazási mód Hatóanyagtartalom (koncentráció) 400 mg Por és oldószer oldatos TARGOSID 200 mg Por és oldószer oldatos TARGOSID 400 mg Por és oldószer oldatos TEICOMID 200 mg Por és oldószer oldatos TEICOMID 400 mg Por és oldószer oldatos TARGOCID 200 mg Por és oldószer oldatos TARGOCID 400 mg Por és oldószer oldatos 400 mg/3 ml 200 mg/3 ml 400 mg/3 ml 200 mg/3 ml 400 mg/3 ml 200 mg/3 ml 400 mg/3 ml Málta Sanofi-Aventis Malta Ltd. Targocid 200 mg 200 mg Por és oldószer oldatos 200 mg/3 ml 6

7 EU/EEA Tagállam Hollandia Hollandia Norvégia Lengyelország Lengyelország Portugália Forgalomba hozatali engedély jogosultja, a vállalat neve, címe Triq Kan. K. Pirotta, Birkirkara BKR1114, Málta sanofi-aventis Netherlands BV. Kampenringweg 45 D-E, 2803 PE Gouda, Hollandia sanofi-aventis Netherlands BV. Kampenringweg 45 D-E, 2803 PE Gouda, Hollandia sanofi-aventis Norge AS, Strandveien 15, PO Box 133, 1325 Lysaker, Norvégia Aventis Pharma Ltd. One Onslow Street, Guildford, Surrey GU1 4YS, Egyesült Királyság Aventis Pharma Ltd. One Onslow Street, Guildford, Surrey GU1 4YS, Egyesült Királyság Sanofi - Produtos Farmacêuticos, Lda. Empreendimento Lagoas Park Edifício 7 3º Piso Törzskönyvezett megnevezés Dózis Gyógyszerforma Alkalmazási mód Hatóanyagtartalom (koncentráció) TARGOCID mg Por és oldószer oldatos TARGOCID mg Por és oldószer oldatos TARGOCID 400 mg Por és oldószer oldatos /infúzióhoz TARGOCID 200 mg Por és oldószer oldatos és infúzióhoz TARGOCID 400 mg Por és oldószer oldatos és infúzióhoz Targosid 200 mg/3 ml Por és oldószer oldatos vagy infúzióhoz 200 mg/3 ml 400 mg/3 ml 400 mg/3 ml 200 mg/3 ml 400 mg/3 ml 200 mg/3 ml 7

8 EU/EEA Tagállam Portugália Románia Románia Szlovák Köztársaság Forgalomba hozatali engedély jogosultja, a vállalat neve, címe Porto Salvo Portugália Sanofi - Produtos Farmacêuticos, Lda. Empreendimento Lagoas Park Edifício 7 3º Piso Porto Salvo Portugália Aventis Pharma Ltd. Trading as sanofi-aventis or Sanofi One Onslow Street, Guildford Surrey, GU1 4YS, Egyesült Királyság Aventis Pharma Ltd. Trading as sanofi-aventis or Sanofi One Onslow Street, Guildford Surrey, GU1 4YS, Egysült Királyság sanofi-aventis Pharma Slovakia s.r.o Einsteinova 24, Bratislava, Szlovák Köztársaság Törzskönyvezett megnevezés Dózis Gyógyszerforma Alkalmazási mód Hatóanyagtartalom (koncentráció) Targosid 400 mg/3 ml Por és oldószer oldatos vagy infúzióhoz TARGOCID 200 mg 200 mg Por és oldószer oldatos TARGOCID 400 mg 400 mg Por és oldószer oldatos Targocid mg Por és oldószer oldatos vagy infúzióhoz, szájon át történő 400 mg/3 ml 200 mg/3 ml 400 mg/3 ml 200 mg/3 ml Szlovák Köztársaság sanofi-aventis Pharma Slovakia s.r.o Einsteinova 24, Bratislava, Szlovák Köztársaság Targocid mg Por és oldószer oldatos vagy infúzióhoz, szájon át történő 400 mg/3 ml 8

9 EU/EEA Tagállam Szlovénia Szlovénia Spanyolország Spanyolország Svédország Svédország Egyesült Királyság Forgalomba hozatali engedély jogosultja, a vállalat neve, címe sanofi-aventis d.o.o. Dunajska cesta Ljubljana Szlovénia sanofi-aventis d.o.o. Dunajska cesta Ljubljana Szlovénia Marion Merrell S.A. Martínez Villergas, Madrid Spanyolország Marion Merrell S.A. Martínez Villergas, Madrid Spanyolország sanofi-aventis AB Box Bromma, Svédország sanofi-aventis AB Box Bromma, Svédország Aventis Pharma Ltd. (or trading as Marion Merrell or Aventis Pharma) One Onslow Street Guildford Surrey GU1 4YS Törzskönyvezett megnevezés Targocid 200 mg prašek in vehikel za raztopino za injiciranje ali infundiranje Targocid 400 mg prašek in vehikel za raztopino za injiciranje ali infundiranje Dózis Gyógyszerforma Alkalmazási mód Hatóanyagtartalom (koncentráció) 200 mg Por és oldószer oldatos vagy infúzióhoz 400 mg Por és oldószer oldatos vagy infúzióhoz TARGOCID 200 mg Por és oldószer oldatos vagy infúzióhoz TARGOCID 400 mg Por és oldószer oldatos vagy infúzióhoz Targocid 200 mg Por /infúzióhoz, oldat Targocid 400 mg Por /infúzióhoz, oldat TARGOCID 200 mg Por 200 mg/3 ml 400 mg/3 ml 200 mg/3 ml 400 mg/3 ml 200 mg/3 ml 400 mg/3 ml 200 mg/3 ml 9

10 EU/EEA Tagállam Forgalomba hozatali engedély jogosultja, a vállalat neve, címe Törzskönyvezett megnevezés Dózis Gyógyszerforma Alkalmazási mód Hatóanyagtartalom (koncentráció) Egyesült Királyság vagy kereskedelmi egység: Sanofi-aventis or Sanofi One Onslow Street Guildford Surrey GU1 4YS Egyesült Királyság Egyesült Királyság Aventis Pharma Ltd. (or trading as Marion Merrell or Aventis Pharma) One Onslow Street Guildford Surrey GU1 4YS Egyesült Királyság vagy kereskedelmi egység: TARGOCID 400 mg Por 400 mg/3 ml Sanofi-aventis or Sanofi One Onslow Street Guildford Surrey GU1 4YS Egyesült Királyság 10

11 II. melléklet Tudományos következtetések és a forgalomba hozatali engedély feltételei módosításának indoklása 11

12 Tudományos következtetések A Targocid és kapcsolódó nevek (lásd I. melléklet) tudományos értékelésének átfogó összegzése A teikoplanin egy glikopeptid antibiotikum, amelyet az Actinoplanes teichomyceticus-ból állítanak elő fermentációval, és amely baktericid aktivitást fejt ki az aerob és anaerob Gram-pozitív baktériumok ellen in vitro. Ez egy komplex antibiotikum, amely esetében az Európai Gyógyszerkönyv (Ph. Eur.) teikoplaninra vonatkozó, érvényben lévő monográfiája hat, egymáshoz igen hasonló szerkezetű glikopeptid alegységet (az A2-1, A2-2, A2-3, A2-4 és A2-5 alkotja az A2 csoportot, valamint az A3) ír le. Egyes alegységek valójában kisebb csúcsokból, nevezetesen az A2-1, A2-3, A2-5 és A3 csúcsokból álló csoportok. Az alegységeket polaritásuk szerint, HPLC segítségével különítik el egymástól. A teikoplanin a béta-laktám antibiotikumoktól eltérő támadásponton gátolja a sejtfal bioszintézisét, és így megakadályozza az arra érzékeny baktériumok növekedését. A peptidoglikán-szintézis gátlása a D- alanil-d-alanin reziduumokhoz történő specifikus kötődés által valósul meg. Mivel a Targocid és kapcsolódó nevek engedélyezését illetően a tagállamok nemzeti szinten egymástól eltérő döntéseket hoztak, az Európai Bizottság a 2001/83/EK irányelv 30. cikke értelmében értesítette az Európai Gyógyszerügynökséget (EMA-t) egy hivatalos beterjesztésről, amely a fenti termékekre vonatkozó, nemzeti szinten engedélyezett i előírások közötti eltérések megszüntetését, és ez által az i előírások EU-n belüli harmonizációját célozta. Minőséggel kapcsolatos megfontolások A beterjesztési eljárás keretében a forgalomba hozatali engedély jogosultja harmonizálta a Targocid és kapcsolódó nevek minőségre vonatkozó dokumentációját. A dokumentáció harmonizációja a hatóanyagra (teikoplanin), valamint a hatóanyagot tartalmazó alábbi termékekre vonatkozik: Targocid 100, 200 mg és 400 mg por oldatos /infúzióhoz, valamint Targocid 100, 200 mg és 400 mg por és oldószer oldatos /infúzióhoz. A hatóanyaggal kapcsolatos információ hatóanyagra vonatkozó alapadatok (Active Substance Master File, ASMF) formájában került benyújtásra. A kiindulási anyagokra, fermentációs valamint tisztítási eljárásokra vonatkozó részletes információkat benyújtották és azokat elfogadhatónak ítélték. A hatóanyagra vonatkozó specifikáció harmonizációjára volt szükség, mivel az érvényben lévő Ph. Eur. monográfiához képest egyes tagállamokban az alegységekre vonatkozóan szűkebb tartományok voltak engedélyezve. A teikoplanin-alegységek spektrumát pontosabban körülírták. A tartományokat minden alegység esetében a felszabadított gyártási tételre vonatkozó adatok és a stabilitásvizsgálat során határozták meg. A teikoplanin hatóanyagának potenciálvizsgálat a Ph. Eur. antibiotikumok mikrobiológiai vizsgálatára vonatkozó monográfiája alapján történik. Összegzésként megállapítható, hogy a gyártási tételekre vonatkozó eredmények megfelelően konzisztens gyártási folyamatra utalnak. A hatóanyag esetében érvényes TSE igazolást nyújtottak be. A késztermék fejlesztésével, gyártásával és ellenőrzésével kapcsolatos információkat megfelelő módon mutatták be. A késztermék dokumentációját a különböző típusú oldószerekkel, PVC tasakokkal és fecskendőkkel végzett kompatibilitási vizsgálatok eredményével, valamint a felhasználás alatti stabilitásra vonatkozó adatokkal egészítették ki. Bár a teikoplanin késztermék hatáserősségét a hagyományos módon, tömeg alapján (pl. 200 mg és 400 mg) jellemezték, a hatóanyag variabilitásának tükrében a késztermék mikrobiológiai vizsgálata során, nemzetközi egységben (pl NE vagy NE) meghatározott potenciálja az a jellemző, amely leírja a késztermékben található hatóanyag mennyiségét. Ebből kifolyólag a 12

13 terméktájékoztatót kiegészítették a hatóanyag tömegben és NE értékben meghatározott minőségi és mennyiségi jellemzőivel: 200 mg (vagy 400) mg teikoplanin ( NE (vagy NE) hatóanyaggal egyenértékű) injekciós üvegenként. A termék felhasználhatósági időtartamát a vonatkozó stabilitási adatok alátámasztják. Az elvégzett vizsgálatok a termék fontos minőségi jellemzőinek tekintetében kielégítő konzisztenciát és egyneműséget mutattak, amelyek alapján megállapítható, hogy e termékek hatásának kielégítőnek és egységesnek kell lennie. Klinikai megfontolások 4.1 pont Terápiás javallatok A teikoplanin klinikai fejlesztése során a Gram-pozitív baktériumok érzékenységére és nem konkrét indikációkra helyezték a hangsúlyt. A CHMP Bakteriális fertőzések kezelésére javallt gyógyszerkészítmények értékelésére vonatkozó irányelvével (CPMP/EWP/558/95 2. módosítás) összhangban elfogadhatónak találták a javallatok további pontosítását. A teikoplanin Gram-pozitív fertőzésekben tapasztalható hatékonyságát számos klinikai vizsgálat értékelte, amelyek eredményét a szakirodalmi hivatkozásokkal együtt benyújtották a kezdeti engedélyezés alkalmával. A klinikai vizsgálatok között két, nyílt, nem összehasonlító terápiás vizsgálat is szerepelt: az Európai multicentrikus vizsgálat (European Multicentre Study, EG-87-42) és az Egyesült Államokbeli nyílt, multicentrikus vizsgálat (US Open Multicentre Study, N-86-04), valamint a teikoplaninnal végzett összehasonlító vizsgálatok áttekintése (EG-87-35). Az EG vizsgálatba (amely a két nem összehasonlító vizsgálat közül a nagyobbik volt) bevont betegek jelentős hányadának esetében Gram-pozitív fertőzést gyanítottak eltérő helyeken, és e betegek többsége bőrés lágyrész fertőzésben, szeptikémiában vagy csont- és ízületi fertőzésben szenvedett. Néhány esetben endokarditiszt, légúti vagy húgyúti fertőzést észleltek. A Gram-pozitív mikroorganizmusok által okozott fertőzések kezelése A CHMP az alábbi, Gram-pozitív mikroorganizmusok által okozott fertőzéseket tárgyalta: Bőr- és lágyrész fertőzések A teikoplanin klinikai és bakteriológiai hatékonyságát bőr- és lágyrész fertőzésekben (az összes fertőzött terület 37,4%-ában) az EG vizsgálat (Európai Többközpontú Vizsgálat) igazolta. A CHMP megállapította, hogy a teikoplanin szövődményes bőr- és lágyrész fertőzésekben (pl. súlyos esetekben) javallt, de a British Society for Antimicrobial Chemotherapy (BSAC) (Brit Antimikrobiális Kemoterápiás Társaság) iránymutatásával összhangban, nem javallt enyhe bőr- és lágyrész fertőzésekben, mivel az iránymutatás az enyhe esetek kezelésére nem javasolja a szisztémás antibiotikus terápiát. Csont- és ízületi fertőzések A teikoplanin klinikai és bakteriológiai hatékonyságát mind az Európai multicentrikus vizsgálat, mind az Egyesült Államokbeli nyílt, multicentrikus vizsgálat igazolta. A CHMP megállapítása szerint a csont- és ízületi fertőzések kezelésére vonatkozó javallat nem említette konkrétan az oszteomielitiszt, szeptikus artritiszt és a protézis-fertőzéseket. Tüdőgyulladás és légúti fertőzések Az EG vizsgálatban, azaz az Európai multicentrikus vizsgálatban a bevont betegek hozzávetőlegesen 9%-a szenvedett alsó légúti fertőzésben. A klinikai gyógyulási és javulási arány 90% körüli, míg a bakteriológiai siker aránya 76% volt. A forgalomba hozatali engedély jogosultja egyéb vizsgálatokat is megtárgyalt. 13

14 A forgalomba hozatali engedély által megbeszélt egyéb vizsgálatok eredményei alapján megalapozottnak tűnik a teikoplanin a tüdőgyulladás esetén. A CHMP egyetértett abban, hogy a teikoplanin javallt lehet tüdőgyulladás esetén (kórházban és közösségben szerzett tüdőgyulladásban egyaránt), és nincs szükség a javallatok fertőzést okozó kórokozó szerinti szűkítésére. Ennek ellenére a teikoplanin antibakteriális aktivitásának korlátozott spektruma miatt szükség volt a 4.4 pontra utaló kereszthivatkozás beiktatására, amely a korlátozott antibakteriális spektrumra és a szer ésszerű ára is kitér. Bakterémia/Szeptikémia/Szepszis Mivel a Szepszis" általában egy elsődleges fertőzést követően kialakuló másodlagos állapot, ezt önálló javallatként nem tartották elfogadhatónak, és így törölték a javallatok listájából. Ehelyett és a CHMP Bakteriális fertőzések kezelésére javasolt gyógyszerkészítmények értékelésére vonatkozó irányelvével (CPMP/EWP/558/95 2. módosítás) összhangban a bakterémia bekerült a javallatok közé. Húgyúti fertőzések Az EG vizsgálat (Európai multicentrikus vizsgálat) igazolta a teikoplanin klinikai és bakteriológiai hatékonyságát a húgyúti fertőzések (az összes fertőzött terület 8%-a) esetében. Mivel a húgyúti fertőzéseket főként Gram-negatív baktériumok okozzák, a forgalomba hozatali engedély jogosultja azon a véleményen volt, hogy a teikoplanin korlátozott hatékonyságú húgyúti fertőzések esetében. A javallat emiatt csupán szövődményes húgyúti fertőzésekre terjedt ki, amit a CHMP el is fogadott. Infektív endokarditisz A forgalomba hozatali engedély jogosultja nem végzett vizsgálatokat e javallat támogatására. Ennek ellenére a kezdeti forgalomba hozatali engedély óta elvégzett nyílt vizsgálatokban (EG és N-86-04) szerepelt néhány endokarditiszes eset. Az EG vizsgálatban az endokarditisz klinikai kimenetele 83% volt (a nem értékelhető betegek kizárását követően). A forgalomba hozatali engedély jogosultja benyújtotta azon közlemények eredményeit, amelyek alátámasztották a teikoplanin át egyéb antimikrobiális szerekkel, pl. aminoglikozidokkal való kombinációban. Ebből kifolyólag a CHMP egyetértett a forgalomba hozatali engedély jogosultjával abban, hogy a teikoplanin megfelelő esetekben alkalmazható más antimikrobiális szerekkel kombinációban, ahogy az a 4.4 pontban található kereszthivatkozásban szerepel. Folyamatos ambuláns peritoneális dialízissel (CAPD) összefüggő peritonitisz A rendelkezésre álló bizonyítékok szerint a teikoplanin hatékony ebben az indikációban. A Cochrane metaanalízis CAPD-vel összefüggő peritonitiszben szenvedő, felnőttek és gyermekek részvételével végzett, randomizált, kontrollos vizsgálatokat tekintett át, és bár az elsődleges válaszarány és relapszusarány nem különbözött az intraperitoneális (IP) glikopeptid-alapú kezelések és az első generációs cefalosporin-kezelések között, a glikopeptid kezelési protokollok nagyobb arányban eredményeztek teljes gyógyulást, és az elsődleges kezelési kudarc kisebb valószínűséggel következett be teikoplanin mellett, mint vankomicinnel (Wiggins és mtsai. 2008) 1. Az összes rendelkezésre álló információt figyelembe véve a CHMP egyetértett abban, hogy e javallat továbbra is szerepeljen a harmonizált i előírásban. A Gram-pozitív mikroorganizmusok által okozott fertőzések megelőzése Négy profilaktikus összehasonlító vizsgálatot végeztek el. A szívműtéttel összefüggő profilaktikus t elemző vizsgálatok szerint a teikoplanin nem volt hatékony a posztoperatív fertőzések megelőzésében. 1 Wiggins KJ, Cochrane Collaboration review and meta-analysis

15 A teikoplanin profilaktikus célú ának javallatát ortopéd műtétek esetén nem sikerült megbízhatóan igazolni. A rendelkezésre álló adatokat nem találták elegendően meggyőzőnek, mivel azok nyílt, összehasonlító vizsgálatokból származtak, amelyek a teikoplanint nem találták hatékonyabbnak az összehasonlító készítményeknél. Ebből kifolyólag a CHMP nem találta elfogadhatónak a teikoplanin profilaktikus céllal történő ának javallatát. Nem nyújtottak be adatot arról, hogy a teikoplanin hatékony lenne az infektív endokarditisz megelőzésében. A fogászati műtétek esetén alkalmazott profilaxist illetően az eredmények arra utaltak, hogy a teikoplanin használata előnyös lehet. Ennek ellenére a forgalomba hozatali engedély jogosultja rámutatott arra, hogy e javallat nem szerepel a jelenleg érvényes, az infektív endokarditisz kezelésére vonatkozó iránymutatásokban, és emiatt a CHMP elfogadhatónak találta a javallat törlését. Clostridium difficile-vel összefüggő hasmenés és kolitisz kezelése A teikoplanin klinikai fejlesztése során három, nyílt, nem kontrollált vizsgálatot végeztek a teikoplanin iv. gyógyszerformájának szájon át történő ával, C. difficile-okozta antibiotikummal összefüggő hasmenés és álhártyás kolitisz esetében. Összesen 72 fertőzéses epizódot (összesített adat) kezeltek 71 felnőtt beteg esetében. E három vizsgálatból származó eredmények kimutatták, hogy a teikoplanin közel 90%-os összesített klinikai és bakteriológiai válaszarányt eredményez pozitív kultúrával rendelkező vagy toxin-pozitív betegekben. A teikoplanin Clostridium difficile kezelésében tapasztalható farmakokinetikáját a DRC342-DLI073 vizsgálat elemezte. A CHMP elfogadhatónak találta e javallatot, mivel az eredmények szerint a teikoplanin nem szívódik fel jelentős mennyiségben a gyomor-bélrendszerből. Gyermekpopuláció Az i előírás 4.1 pontja nem tér ki a gyermekpopulációra minden tagállamban. A legtöbb i előírásban a gyermekekre, csecsemőkre és újszülöttekre vonatkozó adagolás a 4.2 pontban van megemlítve. Négy klinikai vizsgálat szolgáltatott adatot gyermekek specifikus gyermekgyógyászati protokollok szerinti kezeléséről, és egy vizsgálatban szerepelt 7 csecsemő. E vizsgálatok kisméretűek voltak, és a teikoplaninnal kapcsolatos klinikai tapasztalatok újszülöttek, csecsemők és gyermekek esetében korlátozottak. Ennek ellenére a rendelkezésre álló adatok arra utalnak, hogy az iv. vagy im. alkalmazott teikoplanin 12 óránként 10 mg/ttkg dózisban 1-5 dózisig (telítő dózis), majd naponta egyszer 6-10 mg/ttkg dózisban hatékony a Gram-pozitív fertőzések, mint például a szeptikémia, bőrés lágyrész fertőzések, csont- és ízületi fertőzések, alsó légúti fertőzések valamint a neutropénia és a láz kezelésében, gyermekek esetében. A felnőttekkel végzett vizsgálatokkal összhangban, a klinikai gyógyulási arány itt is 80% felett volt. Mivel a teikoplanint a legtöbb tagállamban már alkalmazzák gyermekeknél, és a klinikai iránymutatások javasolják át gyermekek esetében, a CHMP támogatta a teikoplanin használatát gyermekek, csecsemők és újszülöttek esetében. 4.2 pont - Adagolás és Adagolás A teikoplanin antimikrobiális hatékonysága feltehetően az adott kórokozó minimális gátló koncentrációjánál (MIC) magasabb völgykoncentrációnak tulajdonítható, de befolyásolja az az időtartam is, amíg a völgykoncentráció meghaladja a MIC értéket. A forgalomba hozatali engedély jogosultjának javaslata alapján a legtöbb fertőzés esetében el kell érni a 10 mg/l-es plazma völgykoncentrációt (nagyteljesítményű folyadékkromatográfiával mérve), és súlyos fertőzések, 15

16 endokarditisz, szeptikus artritisz és oszteomielitisz esetében megfontolandó a mg/l-os koncentráció. A Yamada és munkatársai 2 által elvégzett Monte Carlo szimulációs vizsgálat eredménye alapján a forgalomba hozatali engedély jogosultja telítő dózisként a napi kétszeri, összesen 3 alkalommal adagolt 6 mg/ttkg-os dózist javasolta a legtöbb fertőzés esetében, míg csont- és ízületi fertőzésekben valamint infektív endokarditiszben a napi kétszeri, összesen 3-5 alkalommal adagolt 12 mg/ttkg-os dózist javasolta. A napi kétszeri 12 mg/ttkg telítő dózis összhangban van a Franciaországban és Finnországban jelenleg hatályos i előírás által javasolttal. Az i előírás 4.4 és 4.8 pontjai egy figyelmeztetéssel egészültek ki, amely szerint a napi kétszeri 12 mg/ttkg-nál magasabb dózissal kezelt betegek esetében fontos a szorosan monitorozás, a nemkívánatos reakciók kiszűrése céljából. Mivel a napi kétszeri 12 mg/ttkg (24 mg/ttkg/nap) telítő dózisra vonatkozóan korlátozott biztonságossági adatok állnak rendelkezésre, a forgalomba hozatali engedély jogosultja egyetértett a CHMP-vel abban, hogy elvégez egy megfelelő, engedélyezést követő biztonságossági vizsgálatot (Post Authorisation Safety Study, PASS) a magasabb, napi kétszeri 12 mg/ttkg (24 mg/ttkg/nap) telítő dózis biztonságosságának felmérésére. A forgalomba hozatali engedély jogosultja elfogadta továbbá a CHMP (a PASS tervét is tartalmazó) kockázatkezelési terv készítésére vonatkozó kérését, amelyben megfelelő vizsgálatokban méri fel a nefrotoxicitás és egyéb súlyos mellékhatások magasabb előfordulási gyakoriságának lényeges potenciális kockázatát, napi kétszeri 12 mg/ttkg (24 mg/ttkg/nap) telítő dózisok mellett. Amint az egyes tagállamokban jelenleg is gyakorlatban van, a fertőzés típusától függően adagolt, napi egyszeri 6-12 mg/ttkg-os fenntartó kezelést megtartották: napi egyszeri 6 mg/ttkg bőr-, lágyrész és húgyúti fertőzések valamint tüdőgyulladás esetében, és napi egyszeri 12 mg/ttkg csont- és ízületi fertőzések valamint endokarditisz esetében. A teikoplanin kezelés teljes időtartamát nem határozták meg pontosan, mivel azt betegre szabottan kell meghatározni, a fertőzés típusa és súlyossága, a beteg klinikai válasza és egyéb, betegre jellemző tényezők, mint a kor és a vesefunkció alapján. Infektív endokarditisz esetében a CHMP véleménye szerint a kezelés legrövidebb időtartam 21 nap legyen, de a 4 hónapnál hosszabb kezelést kerülni kell. Az módja Bár nem nyújtottak be farmakokinetikai bizonyítékot arra vonatkozóan, hogy a járóbetegek kezelésének elősegítése érdekében a bólusban történő beadás megfelel a 30 perces infúziós kezelés alternatívájaként, ezt a CHMP elfogadhatónak találta. A Targocid nem adható intraventrikulárisan, és ez különleges figyelmeztetésként szerepel a 4.4 pontban. A szérumkoncentráció mérése A teikoplanin szérumkoncentrációjának nagyteljesítményű folyadékkromatográfiás (HPLC) és fluoreszcens polarizációs immunoassay (FPIA) módszerekkel történő meghatározására vonatkozó információkat a CHMP elfogadhatónak találta. Mivel az ajánlás szerint a telítő dózis 3-5 alkalommal adandó, az i előírás felhívja a figyelmet arra, hogy a völgykoncentrációk mérése a telítő adagolás befejezése után történjen. A völgykoncentrációkat a fenntartó kezelés időtartama alatt javasolt legalább hetente egy alkalommal meghatározni. 2 Yamada T, Nonaka T Yano T, Kubota T, Egashira N, Kawashiri T, Oishi R, Yamada T, Kawashiri T, Oishi R (2012). Simplified dosing regimens of teicoplanin for patient groups stratified by renal function and weight using Monte Carlo simulation. International Journal of Antimicrobial Agents 40 (2012)

17 Gyermekpopuláció A kezdeti dokumentáció négy publikált vizsgálatában a teikoplanin dózisok 6 mg/ttkg egységes dózistól a 3 dózisból álló, 12 óránként adott, 10 mg/ttkg-os telítő dózisig, valamint az azt követő napi 10 mg/ttkg fenntartó dózisig terjedtek. Bár PK-PD modellezés nem történt, a gyermekek esetében ajánlott adagolás a Lucas és munkatársai által 2004-ben 3 és a Reed által 1997-ben publikált 4 tanulmányok Monte Carlo szimulációja alapján történt meghatározásra, amit a CHMP elfogadhatónak talált. Károsodott vesefunkciójú felnőtt és idős betegek A szöveg kiegészült a károsodott vesefunkciójú betegek esetében a teikoplanin kezelés negyedik napjától alkalmazandó dózismódosításra vonatkozó előírással. 4.3 pont - Ellenjavallatok A forgalomba hozatali engedély jogosultja módosította a csak a teikoplaninra (vagy bármelyik segédanyagra) vonatkozó túlérzékenységet tárgyaló 4.3 pontot. 4.4 pont - Különleges figyelmeztetések és az sal kapcsolatos óvintézkedések A forgalomba hozatali engedély jogosultja javasolta a GR/H/PSUR/0001/001 számú Időszakos Gyógyszerbiztonsági Jelentés (PSUR) munkamegosztó eljárás által jelenleg engedélyezett biztonságossági alapprofil (CSP) szövegének beillesztését az i előírásba. Az i előírásba beemelt, a biztonságosságra vonatkozó összes fontos információ fontossági sorrendben felsorolásra került: túlérzékenységi reakciók, infúzióval összefüggő reakciók ( red man (vörös ember) szindróma), súlyos bullózus reakciók (beleértve a Stevens-Johnson-szindrómát (SJS-t) és a toxikus epidermális nekrolízist (TEN-t)), a magasabb, napi kétszeri 12 mg/ttkg-os (24 mg/ttkg/nap-os) telítő dózissal potenciálisan összefüggő nemkívánatos reakciókkal kapcsolatos figyelmeztetések, trombocitopénia, nefrotoxicitás, ototoxicitás és felülfertőződés. A forgalomba hozatali engedély jogosultja javasolta és a CHMP elfogadta a túlérzékenységi reakciókra vonatkozó figyelmeztetés módosítását, amely így kitért a korábban jelentett halálos kimenetelű esetekre, és hangsúlyozta a vankomicinnel potenciálisan kialakuló kereszt-túlérzékenység jelentőségét. Az intraventrikuláris adagolást követő görcsrohamok kijelentés használatával kapcsolatban nem találtak a kijelentést támogató adatokat. Ennek ellenére ezt a pontot egy figyelmeztetéssel egészítették ki, amely szerint A teikoplanint tilos intraventrikulárisan adagolni. 4.5 pont - Gyógyszerkölcsönhatások és egyéb interakciók A teikoplanin és az egyéb antibiotikumok, vérnyomáscsökkentő szerek, szívgyógyszerek, antidiabetikumok és anesztetikumok közötti kölcsönhatások hiányára vonatkozó szöveget beillesztették a javasolt, harmonizált i előírásba. A forgalomba hozatali engedély jogosultja nem végzett a teikoplaninnal gyógyszerkölcsönhatásokra vonatkozó vizsgálatokat, és nem találtak ilyen jellegű adatot a szakirodalomban. A forgalomba hozatali engedély jogosultja beillesztette és a CHMP elfogadta a specifikus kölcsönhatási vizsgálatok hiányára utaló állítást az i előírásba. A teikoplaninnal kapcsolatos kölcsönhatások tekintetében ismert, hogy az esetlegesen jelentkező mellékhatások magasabb kockázata miatt a teikoplanin körültekintéssel alkalmazható olyan betegek esetében, akik egyidejűleg nefrotoxikus vagy ototoxikus gyógyszereket, mint pl. aminoglikozidokat, amfotericin B-t, ciklosporint vagy furoszemidet kapnak. Ezt az információt a forgalomba hozatali 3 Lucas JC, Karikas G, Gazouli M, et al. Pharmacokinetics of teicoplanin in an ICU population of children and infants. Pharm Res 2004; 21: Reed MD, Yamashita TS, Myers CM, et al. The pharmacokinetics of teicoplanin in infants and children. J Antimicrob Chemother 1997 ; 39:

18 engedély jogosultja javasolta beilleszteni a harmonizált i előírásba, és a javaslatot a CHMP elfogadhatónak találta. 4.6 pont - Termékenység, terhesség és szoptatás A forgalomba hozatali engedély jogosultja módosította a szöveget annak érdekében, hogy az összhangban legyen a CSP-vel valamint a CHMP gyógyszerek humán reprodukcióval és szoptatással kapcsolatos kockázatbecslésére vonatkozó iránymutatásával: a törzskönyvezéshez szükséges adatokról (EMEA/CHMP/203927/2005). A kérelmező nem nyújtott be adatot annak alátámasztására, hogy a teikoplanin nem gyakorol hatást a szoptatott újszülöttekre és csecsemőkre; így a Nem várható hatás a szoptatott újszülöttek/csecsemők esetében, mivel a szájon át bevitt teikoplanin nem szívódik fel mondatot törölték. A CHMP és az i előírás iránymutatásaival összhangban, a kérelmező a termékenységre vonatkozó információval is kiegészítette a szöveget. A javasolt szövegezést a CHMP elfogadhatónak találta. 4.7 pont - A készítmény hatásai a gépjárművezetéshez és a gépek kezeléséhez szükséges képességekre A CHMP elfogadhatónak találta a PSUR munkamegosztó eljárás (GR/H/PSUR/0001/001) során elfogadott CSP szövegezést. 4.8 pont - Nemkívánatos hatások, mellékhatások Összességében a GR/H/PSUR/0001/001 számú PSUR munkamegosztó eljárás során elfogadott CSP által listázott nemkívánatos hatásokat beillesztették a javasolt, harmonizált i előírás 4.8 pontjába a MedDRA által Preferált kifejezések (PT-k) ával és Szervrendszerenkénti csoportosításban (SOC). Az összes listázott mellékhatás előfordulási gyakoriságát a házon belül végzett klinikai vizsgálatok eredményeiből származó, az eredeti benyújtáshoz felhasznált adatok segítségével számolták ki, és ezeket a GR/H/PSUR/0001/001 számú PSUR munkamegosztó eljárás során a CSP-be illesztették, amit a tagállamok elfogadtak. A javasolt, harmonizált i előírás változtatásait a CHMP elfogadhatónak találta. A forgalmazási engedély jogosultja kitért továbbá a magasabb telítő dózis (4.2 pontban részletezettek szerinti) gyógyszer-mellékhatásokat potenciálisan előidéző hatására is. Mivel a napi kétszeri 12 mg/ttkg (24 mg/ttkg/nap) telítő dózissal kapcsolatos ismeretek hiányosak, a napi kétszeri 12 mg/ttkg (24mg/ttkg/nap) dózist meghaladó dózisban részesülő betegek esetében alkalmazandó, a mellékhatások kiszűrését célzó, körültekintő monitorozásra vonatkozó egyértelmű állítást beillesztették az i előírás 4.8 pontjába. Ezen felül és a fentebb említetteknek megfelelően, a forgalomba hozatali engedély jogosultját megkérték e magasabb dózis biztonságosságát értékelő, megfelelő PASS elvégzésére. 4.9 pont - Túladagolás A teikoplanin túladagolásával kapcsolatban a felnőtt populációban új specifikus reakciót nem azonosítottak be. A gyermekpopulációban a legtöbb teikoplanin-túladagolásos esetben nem jelentettek nemkívánatos reakciót; az agitáltságot és hányást okozhatta egyéb, egyidejűleg alkalmazott kezelés vagy a klinikai helyzet. A CHMP elfogadhatónak találta a (GR/H/PSUR/0001/001 számú) PSUR munkamegosztó eljárás során elfogadott CSP szövegezést. 5.1 pont - Farmakodinámiás tulajdonságok Az antibakteriális spektrumot a CHMP Bakteriális fertőzések kezelésére javasolt gyógyszerkészítmények értékelésére vonatkozó irányelve (CHMP/EWP/588/95 2. módosítás) szerint aktualizálták. 18

19 Az EUCAST MIC (minimális gátló koncentrációs) határértékekre vonatkozó aktuális verziójában a Staphylococcus aureus rezisztencia-határértékét >2 mg/ml-re csökkentették a glikopeptidre mérsékelten érzékeny Staphylococcus aureus (GISA) izolátumok jelentésének kivédése céljából, mivel a GISA izolátumok okozta súlyos fertőzések nem kezelhetők emelt dózisú vankomicinnel vagy teikoplaninnal. Az Enterococcus spp. tekintetében a teikoplanin rezisztencia-határértékét >2 mg/ml-re csökkentették a Van-A által mediált rezisztenciájú izolátumok hibás jelentésének kivédése céljából. A koaguláznegatív Staphylococcus (CoNS) esetében a rezisztencia-határérték >4 mg/ml. A teikoplanin mikrobiológiai spektruma kiterjed a staphylococcus törzsekre, beleértve a meticillinre érzékeny vagy rezisztens Staphylococcus aureus-t, a Streptococcus pneumoniae-re és egyéb streptococcus törzsekre, főként a Streptococcus pyogenes-re, a Streptococcus viridans csoportra és az Enterococcus faecalis-ra. A közelmúltban elvégzett time-kill vizsgálatok alátámasztották, hogy a teikoplanin in vitro bactericid aktivitását a CLSI iránymutatásokkat összhangban vizsgálták, és a toleranciát 24 órában határozták meg. 5.2 pont - Farmakokinetikai tulajdonságok A teikoplanin i előírásában található farmakokinetikai rész harmonizálása a kezdeti forgalomba hozatali engedély iránti kérelemben szereplő első adatok és a szakirodalom áttekintéséből származó frissebb adatok alapján történt. A forgalomba hozatali engedély jogosultja által javasolt általános formátum megfelel az EU i előírásokra vonatkozó irányelvének, ezért a CHMP azt elfogadhatónak találta. A fentebb hivatkozott uniós irányelvvel összhangban a szöveget kiegészítették továbbá a farmakokinetikai jellemzők linearitására és a speciális populációkra vonatkozó résszel. 5.3 pont - A preklinikai biztonságossági vizsgálatok eredményei A javasolt harmonizált i előírást a célszervekre és a reproduktív toxicitásra vonatkozó további információkkal egészítették ki. A jelentett preklinikai biztonságossági adatok alátámasztják a javasolt módosításokat, amelyeket a toxikológiai és farmakológiai dokumentációra vonatkozó szakértői jelentésben nyújtottak be. A CHMP kérésének megfelelően módosították továbbá a reproduktív toxicitásra vonatkozó rész megszövegezését is. Betegtájékoztató Az i előírás összes módosításának megfelelően a betegtájékoztató is számos ponton módosításra került. A beterjesztési eljárás során olvashatósági tesztelést végeztek és nyújtottak be. A CHMP jóváhagyta a betegtájékoztató végleges szövegét. Kockázatminimalizáló intézkedések Engedélyezést követő biztonságossági vizsgálat (PASS) Mivel a napi kétszeri 12 mg/ttkg (24 mg/ttkg/nap) telítő dózisra vonatkozóan korlátozott biztonságossági adatok állnak rendelkezésre, a CHMP arra kérte a forgalomba hozatali engedély jogosultját, hogy végezzen engedélyezést követő biztonságossági vizsgálatot (Post Authorisation Safety Study, PASS) a magasabb, napi kétszeri 12 mg/ttkg telítő dózis biztonságosságának felmérésére. A PASS vizsgálatot a forgalomba hozatali engedély feltételévé tették. A forgalomba hozatali engedély jogosultja köteles benyújtani a vizsgálati tervet értékelés céljából az Európai Gyógyszerügynökség és a PRAC részére a helyes farmakovigilancia gyakorlat (GVP) VIII. moduljával összhangban (I. függelék). A vizsgálati terveket, az absztraktokat és a végleges vizsgálati jelentéseket a Bizottság 520/2012/EU végrehajtási rendeletének III. melléklete szerinti formátumban 19

20 kell benyújtani. A vizsgálati tervet az adatgyűjtés megkezdése előtt rögzíteni kell az EU engedélyezést követő vizsgálatokra vonatkozó elektronikus nyilvántartásában (EU PAS nyilvántartás). Ennek a beavatkozással nem járó PASS vizsgálatnak a vizsgálati tervét a Bizottság határozatától számított 2 hónapon belül be kell nyújtani. Kockázatkezelési terv A CHMP a forgalomba hozatali engedély jogosultját arra kérte, hogy a Bizottság határozatától számított 6 hónapon belül nyújtson be egy megfelelő kockázatkezelési tervet a fontos, potenciális kockázatokra vonatkozóan, különös tekintettel a napi kétszeri 12 mg/ttkg (24 mg/ttkg/nap) telítő dózis esetén jelentkező nefrotoxicitás és egyéb, súlyos reakciók megemelkedett előfordulási gyakoriságára. A kockázatkezelési tervnek tartalmaznia kell a PASS vizsgálatra vonatkozó vizsgálati tervet is. A forgalomba hozatali engedély feltételeit érintő változtatások indoklása Összefoglalva, a forgalomba hozatali engedély jogosultja által benyújtott javaslatok értékelése és a Bizottság megbeszélései alapján a CHMP elfogadta az i előírásból, a címkeszövegből és a betegtájékoztatóból álló harmonizált terméktájékoztatót a Targocid és kapcsolódó nevek vonatkozásában. Elfogadták továbbá a harmonizált 3. modult. A fentiek alapján a CHMP azon a véleményen van, hogy a Targocid és kapcsolódó nevek előnykockázat profilja kedvező, és a harmonizált terméktájékoztató dokumentumok jóváhagyhatók. Mivel: A bizottság a 2001/83/EK irányelv 30. cikke értelmében áttekintette a beterjesztést A bizottság megvizsgálta a Targocid és kapcsolódó nevek terméktájékoztatójában a terápiás javallatok, az adagolás és, az ellenjavallatok, a különleges figyelmeztetések és az sal kapcsolatos óvintézkedések vonatkozásában, valamint az i előírás további bekezdéseiben beazonosított eltéréseket. A bizottság áttekintette az i előírás javasolt harmonizálását alátámasztó, a forgalomba hozatali engedély jogosultja által benyújtott, az eddig elvégzett klinikai vizsgálatokból származó adatokat, farmakovigilanciai adatokat és publikált szakirodalmat. A bizottság jóváhagyta az i előírásnak, a címkeszövegnek és a betegtájékoztatónak a forgalomba hozatali engedély jogosultja által javasolt harmonizálását. A CHMP javasolta a Targocid és kapcsolódó nevek (lásd I. melléklet) forgalomba hozatali engedélyeiben foglalt feltételek módosítását; amelyre vonatkozóan az i előírás, címkeszöveg és betegtájékoztató a III. mellékletben szerepel. A CHMP továbbá a IV. mellékletben foglalt feltételeket javasolta a forgalomba hozatali engedélyre vonatkozóan. 20

21 III. melléklet Alkalmazási előírás, Címkeszöveg és betegtájékoztató Megjegyzés: Ez az i előírásnak, a címkeszövegnek és a betegtájékoztatónak a bizottsági határozat idején érvényes változata. A bizottsági határozatot követően az illetékes nemzeti hatóságok szükség szerint aktualizálják a termékinformációt. 21

22 ALKALMAZÁSI ELŐÍRÁS 22

23 1. A GYÓGYSZER NEVE Targocid és további nevek (lásd I. melléklet) 100 mg por és oldószer oldatos /infúzióhoz vagy belsőleges oldathoz Targocid és további nevek (lásd I. melléklet) 200 mg por és oldószer oldatos /infúzióhoz vagy belsőleges oldathoz Targocid és további nevek (lásd I. melléklet) 400 mg por és oldószer oldatos /infúzióhoz vagy belsőleges oldathoz Targocid és további nevek (lásd I. melléklet) 100 mg por oldatos /infúzióhoz vagy belsőleges oldathoz Targocid és további nevek (lásd I. melléklet) 200 mg por oldatos /infúzióhoz vagy belsőleges oldathoz Targocid és további nevek (lásd I. melléklet) 400 mg por oldatos /infúzióhoz vagy belsőleges oldathoz [Lásd I. melléklet - A tagállam tölti ki] 2. MINŐSÉGI ÉS MENNYISÉGI ÖSSZETÉTEL Injekciós üvegenként 100 mg teikoplanint tartalmaz, ami legalább NE mennyiségnek felel meg. Feloldás után az oldatok tartalma 100 mg/1,5 ml teikoplanin lesz. Injekciós üvegenként 200 mg teikoplanint tartalmaz, ami legalább NE mennyiségnek felel meg. Feloldás után az oldatok tartalma 200 mg/3,0 ml teikoplanin lesz. Injekciós üvegenként 400 mg teikoplanint tartalmaz, ami legalább NE mennyiségnek felel meg. Feloldás után az oldatok tartalma 400 mg/3,0 ml teikoplanin lesz. A segédanyagok teljes listáját lásd a 6.1 pontban. 3. GYÓGYSZERFORMA Por és oldószer oldatos /infúzióhoz vagy belsőleges oldathoz. Por oldatos /infúzióhoz vagy belsőleges oldathoz. Por oldatos /infúzióhoz vagy belsőleges oldathoz: szivacsos, elefántcsontszínű homogén tömeg Oldószer: áttetsző, színtelen folyadék. 4. KLINIKAI JELLEMZŐK 4.1 Terápiás javallatok Targocid és további nevek (lásd I. melléklet) felnőttek és gyermekek (újszülöttkortól fogva) alábbi fertőzéseinek parenterális kezelésére szolgál (lásd 4.2, 4.4 és 5.1 pont): szövődményes bőr és lágyrész fertőzések, csont- és ízületi fertőzések, kórházban szerzett pneumonia, közösségben szerzett pneumonia, szövődményes húgyúti fertőzések, infektív endocarditis, 23

24 folyamatos ambuláns peritoneális dialízissel összefüggő peritonitis (CAPD), a fent felsorolt javallatok bármelyikével együtt járó bacteriaemia. A Targocid és további nevek (lásd I. melléklet) alternatív orális kezelésként a Clostridium difficile fertőzést kísérő hasmenés és colitis kezelésére is javasolt. Adott esetben a teikoplanint más antibakteriális szerrel együttes kombinációban kell alkalmazni. Alkalmazásakor az antibakteriális készítményekre vonatkozó irányelveket figyelembe kell venni. 4.2 Adagolás és Adagolás A kezelés adagját és időtartamát a fennálló fertőzés típusának és súlyosságának, valamint a beteg klinikai válaszának, illetve egyéb tényezőknek, például az életkornak és a vesefunkciónak megfelelően kell meghatározni. A szérumkoncentráció mérése A teikoplanin legalacsonyabb koncentrációját a telítő adagolási séma beadása után kialakult egyensúlyi állapotban kell meghatározni a legalacsonyabb minimális koncentráció elérésének érdekében: A legtöbb Gram-pozitív fertőzés esetén a teikoplanin legalacsonyabb szintje legalább 10 mg/l nagyteljesítményű folyadékkromatográfiával (High Performance Liquid Chromatography HPLC), illetve 15 mg/l fluoreszcens polarizációs immunoassay (FPIA) módszerrel mérve. Endocarditis és más súlyos fertőzések esetén a teikoplanin legalacsonyabb szintje mg/l volt HPLC, illetve mg/l volt FPIA módszerrel mérve. A fenntartó kezelés alatt a teikoplanin legalacsonyabb szérumkoncentrációjának monitorozását legalább heti egy alkalommal el kell végezni, ezen koncentrációk stabilitásának biztosítása érdekében. Normál vesefunkciójú felnőttek és idős betegek Javallatok Telítő dózis Fenntartó dózis - Szövődményes bőr és lágyrész fertőzések - Pneumonia - szövődményes húgyúti fertőzések Telítő dózis adagolási séma 400 mg intravénásan vagy an (ez körülbelül 6 mg/ttkg-nak felel meg) 12 óránként, 3 alkalommal Célzottlegalacson Fenntartó dózis yabb koncentráció a 3 5. napon >15 mg/l 1 6 mg/ttkg intravénásan vagy an naponta egyszer Célzott legalacsonyabb koncentráció a fenntartó kezelés során >15 mg/l 1 hetente egyszer 24

25 Javallatok Telítő dózis Fenntartó dózis - Csont- és ízületi fertőzések Telítő dózis adagolási séma 800 mg intravénásan (ez körülbelül 12 mg/ttkg-nak felel meg) 12 óránként, 3 5 alkalommal Célzottlegalacson Fenntartó dózis yabb koncentráció a 3 5. napon >20 mg/l 1 12 mg/ttkg intravénásan vagy an naponta egyszer Célzott legalacsonyabb koncentráció a fenntartó kezelés során >20 mg/l 1 - Infektív endocarditis 800 mg intravénásan (ez körülbelül 12 mg/ttkg-nak felel meg) 12 óránként, 3 5 alkalommal mg/l 1 12 mg/ttkg intravénásan vagy an naponta egyszer >30 mg/l 1 1 FPIA módszerrel mérve A kezelés időtartama A kezelés időtartamát a klinikai válasz alapján kell meghatározni. Infektív endocarditis esetén általában legalább 21 napos kezelést tekintenek megfelelőnek. A kezelés nem haladhatja meg a 4 hónapot. Kombinált kezelés A teikoplanin antibakteriális spektruma limitált. Néhány típusú fertőzés kezelésére önállóan nem alkalmas, kivéve ha a kórokozót már leírták, és ismerten érzékeny a teikoplaninra vagy erősen gyanítható, hogy a kórokozó(k) kezelésére a teikoplanin nagy valószínűséggel alkalmas. Clostridium difficile fertőzéshez társuló hasmenés és colitis A javasolt adag mg orálisan naponta kétszer adagolva 7 14 napon keresztül. Idős populáció Amennyiben nem áll fenn vesekárosodás (lásd alább) akkor nincs szükség az adag módosítására. Károsodott vesefunkciójú felnőttek és idős betegek A kezelés negyedik napjáig nincs szükség az adag módosítására, ekkor azonban az adagot úgy kell beállítani, hogy a fenntartó szakaszban a legalacsonyabb szérum koncentráció legalább 10 mg/l legyen. A kezelés negyedik napja után: Enyhe vagy közepes fokú vesekárosodás (kreatinin clearance ml/perc) esetén a fenntartó adagot meg kell felezni: a dózist vagy kétnaponta alkalmazni, vagy a dózis felét naponta alkalmazni. Súlyos vesekárosodás (kreatinin clearance <30 ml/perc) és hemodializált betegek esetén a dózis a szokásos adag egyharmada:, a kezdeti adag háromnaponta egyszer alkalmazva, vagy a kezdeti adag egyharmada naponta egy alkalommal. A teikoplanin hemodialízissel nem távolítható el. 25

26 Folyamatos ambuláns peritoneális dialízis (CAPD) kezelésben részesülő betegek Egyszeri intravénás 6 mg/ttkg-os telítő dózis után az első héten a dialízis oldatot tartalmazó tasakba 20 mg/l-t, a második héten minden második tasakba 20 mg/l-t, majd a harmadik héten a éjszakai folyadékba 20 mg/l-t kell beadni. Gyermekek Az adagolási javaslat felnőttek és 12 év feletti gyermekek esetén megegyezik. Újszülöttek és csecsemők 2 hónapos korig: Telítő dózis Egyszeri 16 mg/ttkg-os adag intravénás infúzióban az első napon. Fenntartó dózis Egyszeri 8 mg/ttkg-os adag intravénás infúzióban naponta. 2 hónapos 12 éves kor közötti gyermekek: Telítő dózis Egyszeri 10 mg/ttkg-os adag intravénásan, 12 óránként, 3-szor ismételve. Fenntartó dózis Egyszeri 6 10 mg/ttkg-os adag intravénásan, naponta egyszer beadva. Az módja Az teikoplanint csak intravénásan, an vagy orálisan szabad alkalmazni. Az intravénás injekció beadható 3 5 perc alatt bolusként vagy 30 perces infúzióban is. Újszülötteknek csak infúzióban adható. A gyógyszerkészítmény előtti elkészítésére és hígítására vonatkozó utasításokat lásd a 6.6 pontban. 4.3 Ellenjavallatok A teikoplaninnal vagy a 6.1 pontban felsorolt bármely segédanyagával szembeni túlérzékenység. 4.4 Különleges figyelmeztetések és az sal kapcsolatos óvintézkedések Túlérzékenységi reakciók A teikoplaninnal kapcsolatosan súlyos, életveszélyes, néhány esetben halálos kimenetelű túlérzékenységi reakciókról (pl. anafilaxiás sokkról) számoltak be. A teikoplaninnal kapcsolatos allergiás reakció előfordulása esetén a kezelést azonnal abba kell hagyni, és megfelelő sürgősségi intézkedéseket kell tenni. A vankomicinnel szembeni ismert túlérzékenységben szenvedő betegek esetében a teikoplanint elővigyázatossággal kell alkalmazni, mivel túlérzékenységi keresztreakció fordulhat elő, beleértve a halálos kimenetelű anafilaxiás sokkot is. A vankomicinnel kapcsolatosan korábban már előfordlt ún. vörös ember (red man) szindróma esetében azonban a teikoplanin a nem ellenjavallt.. Az infúzióval kapcsolatos reakciók Ritkán (akár az első adagnál is) vörös ember szindróma (pruritusszal, urticariával, erythemával, angioneuroticus oedemával, tachycardiával, hypotensioval és dyspnoeval járó komplex tünetegyüttes) jelentkezését figyelték meg. Az infúzió leállítása vagy lelassítása után ezek a reakciók elmúlhatnak. Az infúzióval kapcsolatos reakciók korlátozhatók, amennyiben a napi adagot nem bolus injekcióban, hanem infúzióban adják be, amelynek időtartama 30 perc. 26