A PROSZTATA TÉRKÉPBIOPSZIA SZEREPE A PROSZTATACARCINOMA DIAGNÓZISÁBAN ÉS PROGNÓZISÁBAN

Átírás

1 DOKTORI (Ph.D.) ÉRTEKEZÉS A PROSZTATA TÉRKÉPBIOPSZIA SZEREPE A PROSZTATACARCINOMA DIAGNÓZISÁBAN ÉS PROGNÓZISÁBAN Dr. Szabó János Ferenc Témavezető: Prof. Dr. Szende Béla Semmelweis Egyetem I. Pathologiai és Kísérleti Rákkutató Intézet Budapest 2000

2 Munkahelyi vezető: Dr. Végh Attila, M. H. Központi Honvédkórház, Budapest TARTALOMJEGYZÉK TARTALOMJEGYZÉK 2-3 RÖVIDÍTÉSEK JEGYZÉKE... 4 ÖSSZEFOGLALÓ. 5-6 SUMMARY BEVEZETÉS CÉLKITŰZÉSEK Diagnosztikus effektivitás RDV-al 2-2. Szisztémás prosztata biopszia 2-3. TAB terápia 3. IRODALMI HÁTTÉR EPIDEMIOLÓGIA ÉS ETHIOLÓGIA Prosztatarák előfordulása 4-2. Prosztatarák ethiologiája 5. ADENOCARCINOMA ÉS ZONÁLIS ANATÓMIA A PROSZTATARÁK KLASSZIFIKÁCIÓJA Klinikai 6-2. Pathologiai 7. DIAGNOSZTIKA RDV 7-2. TRUH 7-3. PSA 7-4. Képalkotó eljárások 8. TERÁPIA Loco-regionalis terápia 8-2. A generalizált prosztatacarcinoma hormonkezelése 8-3. A generalizált prosztatacarcinoma cytostaticus terápiája 2

3 8-4. Az incidentális carcinoma terápiája 8-5. A tapintható, de lokális tumor terápiája 8-6. A lokálisan kiterjedt tumor terápiája 9. PROGNOSZTIKAI ÉS TERÁPIÁS FAKTOROK Prognózis 9-2. Terápiás indikáció 10. SAJÁT VIZSGÁLATOK beteg hisztológiai vizsgálata T1 és T2 stádiumú prosztatacarcinomás beteg beteg TRUH vezérelt térképbiopsziája 11. A PROSZTATA TÉRKÉPBIOPSZIA KIVITELEZÉSE A TRUH vezérelt szisztémás prosztata térképbiopszia Történeti áttekintés A biopszia technikája Komplikációk A biopszia prognózisa 12. ANYAG ÉS MÓDSZER beteg térképbiopsziája prosztatarákos beteg beteg TRUH vezérelt prosztata térképbiopsziája 13. EREDMÉNYEK Térképbiopszia beteg RP műtéte Klinikai és hisztopathologiai eredmények 14. MEGBESZÉLÉS RDV Végső konkluzió TAB 15. KONKLÚZIÓ KÖSZÖNETNYILVÁNÍTÁS. 65 3

4 17. IRODALOMJEGYZÉK RÖVIDÍTÉSEK JEGYZÉKE A2M = Alfa-2-macroglobulin ACT = Alfa-1-antikimotripszin ADP = Adenosin difoszfát BPH = Benignus prosztata hyperplasia CA = Carcinoma CP = Krónikus prosztatitisz CT = Computer tomográfia EMBP = Estramustin bindig protein FSH = Folliculus stimuláló hormon PARP = Poly (ADP-ribose) polymerase PCNA = Proliferation cell nucleus antigen PIN = PPV = PSA = Prosztata intraepithelialis neoplasia Pozitív prediktiv jósló faktor Prosztata specifikus antigén PSA-D = PSA denzitás PSMA = Prosztata specifikus membrán antigén HE = Hematoxilin eosin RDV = Rectalis digitalis vizsgálat LH = Luteinizáló hormon LHRH = Luteinising Hormone Releasing Hormone ROTG = Radiation Therapy Oncology Group RP = Radicalis prostatectomia MDR = Multidrog rezistentia TAB = Total androgén blokád MR = N = NSE = Mágneses rezonancia Normál érték 0-4 ng/ml Neuron specifikus enoláz TRUH = Transrectalis ultrahang vizsgálat TURP = Transurethralis prosztata resectio 4

5 A PROSZTATA TÉRKÉPBIOPSZIA SZEREPE A PROSZTATACARCINOMA DIAGNÓZISÁBAN ÉS PROGNÓZISÁBAN Dr. Szabó János Ferenc Témavezető: Prof. Dr. Szende Béla Budapest, Semmelweis Egyetem Doktori Iskola, Onkológia A prosztatarák előfordulása világszerte - így Magyarországon is - egyre gyakoribbá válik az idős férfiak körében. Ennek hátterében egyrészt a lakosság életkorának növekedése és a diagnosztikus módszerek fejlődése áll, másrészt számolnunk kell a prosztatarák számarányának abszolút növekedésével is. A fentiek indokolják, hogy vizsgáljuk a prosztatarák diagnózisához vezető módszerek tökéletesítésének lehetőségeit, továbbá olyan prognosztikai, ill. prediktiv faktorokat keressünk, melyek a jelenleg alkalmazott terápia várható eredményeit előre jelezhetik. Klinikopathologiai vizsgálataink ennek megfelelően három kérdéskört öleltek fel: 1. A prosztata térképbiopszia jelentősége a prosztatarák diagnosztikájában és prognózisában. 2. Szisztémás prosztata biopszia esetén egyetlen pozitív minta egyben kis volumenű tumort jelent-e és garantálja-e a betegség kedvező kimenetelét. 3. Egyes kórszövettani jellemzők (apoptosis, mitosis, p53, bcl 2, Ki67 index) változásai a hormonkezelés nyomán és ezek jelentősége a kezelés eredményességének előre jelzésében. Ad. 1. Összesen 102 beteg esetében végzett térképbiopsziás vizsgálataink eredményeként megállapítottuk, hogy a hypoechogen zóna biopszia önmagában nem elég a helyes diagnózis felállításához, viszont a szisztémás térképbiopszia és a hypoechogen zóna biopszia kombinálásával igen jó diagnosztikus találati arány érhető el. Szisztémás térképbiopszia esetén a diagnosztikus esély a biopsziák számával párhuzamosan növekszik. A szisztémás biopszia alkalmas olyan prosztata rákos esetek kiszűrésére, melyek rectalis digitalis vizsgálattal negatívnak bizonyultak. Ad prosztata carcinomában szenvedő beteg vizsgálatával kimutatták, hogy transrectalis ultrahang vezérelt szisztémás biopszia esetén egyetlen pozitív biopszia nem prediktív a kis volumenű tumorra nézve és nem garantálja a betegség kedvező kimenetelét radikális prosztatectomia után.

6 Ad. 3. Tíz prosztatarákos beteg esetében sikerült TAB előtt és a kezelés folyamán végzett prosztata biopszia kórszövettani és immunhisztokémiai vizsgálatát elvégezni. Megállapítottuk, hogy az apoptosis- mitosis index, p53, bcl 2 és Ki67 expresszió párhuzamosan változik a szérum PSA szinttel. Ezek a változások indikátorai a TAB terápia hatásosságának és kiegészítő prediktiv faktornak tekinthetők. 6

7 ROLE OF MAP-BIOPSY IN THE DIAGNOSIS AND PROGNOSIS OF PROSTATE CARCINOMA Dr. János Ferenc Szabó Supervisor: Prof. Dr. Béla Szende Budapest, Semmelweis University, Medical School, Oncology Prostate carcinoma becomes more frequent among aged men all over the Worldincluding Hungary. This phenomenom is partly doe to ageing of the population and to improved diagnostic methods, but the absolute increase of the ratio of prostate carcinoma has also be taken into consideration. The above mentioned facts indicate the importance of research on improvement of diagnostic methods and also the search for prognostic and predictive factors which may predict the effect of the currently applied therapy. Our clinicopathological studies were directed accordingly three investigate: 1. The significance of map-biopsy in the diagnosis and prognosis of prostate carcinoma. 2. Does one single positive sample in case of systemic prostata biopsy, mean tumor of small volume and does it guarantee favourable outcome of the disease? 3. Changes in certain pathohistological characteristics (apoptotic, mitotic index, p53, bcl2, Ki67 expression) as an effect of hormonal therapy and their significance in prediction of therapeutic effects. Ad. 1. According to map-biopsies performed by us in 102 cases biopsy of the hypoechoic zone in itself is not sufficient to achieve correct diagnosis, but the combination of systemic map biopsy with biopsy of the hypoechoic zone improves considerably the diagnostic score. Diagnostic chance increases in parallel with the number of biopsies in case of systemic map biopsy. Even prostate carcinomas, negative for rectal digital investigation, can be detected by systemic map-biopsy. Ad. 2. We demonstrated by examination of 158 prostate carcinoma patients, that is case of transrectal ultrasound guided systemic biopsy one single positive sample is not predictive regarding small volume tumor and does not guarantee favourable outcome of the disease after radical psotatectomy. Ad. 3. We succeeded to perform pathohistological and immunohistochemical studies on biopsies taken before and in course of TAB therapy in 10 cases of prostate 7

8 carcinoma. Changes in apoptotic and mitotic index, p53, bcl2 and Ki67 expression occurred in parallel with changes in serum PSA level. These changes are indicators of the effectiveness of TAB therapy and may be considered as supplementary predictive factors. 8

9 1. BEVEZETÉS A prosztatacarcinoma az 50 évesnél idősebb férfiak egyik leggyakoribb rákja és a prevalentiája az életkorral növekszik. Az ezredfordulóra a közegészségügy reális problémája lett. Szűrése a mindennapi gyakorlatban alkalmazott RDV, PSA-val mint tumormarkerrel, valamint TRUH-al lehetővé teszi, hogy minél koraibb stádiumban ismerjük fel az elváltozást, tehát még akkor, amikor az localis, intracapsularis. Ezekben az esetekben főleg a viszonylag fiatal és jó általános állapotú betegeknél alkalmazhatunk radikális kezelést. Ennek új időszámítása l982-re tehető, amikor P.C. Walsh rehabilitálta a RP-t. A radikális kezelés (műtét vagy radioterápia) általában a 75 évnél fiatalabb betegeknél végezhető, azoknál, akiknél localis extracapsularis extensio nélküli, nem szignifikáns tumor mutatkozik (1). Ezeknél a pacienseknél e fenti kezelés több mint 10 éves tünetmentes túlélést biztosit, vagy akár teljes gyógyulást (2). Az endorectalis ultrahang vezérelt szisztematikus prosztatabiopszia egy prosztatatérképet realizál, amely aktuálisan a legjobb hatásfokú a prosztatacarcinoma diagnózisában (3-5). A minták precíz tanulmányozása (a pozitív biopsziák száma, ezek topográfiai elhelyezkedése, a minta tumoros beszűrtségének a hossza, a perineuralis terjedés, a capsula penetracio, a Gleason score, a periprostaticus tér vizsgálata, a vesicula seminálisok érintettsége) lehetőséget ad, hogy preoperative felbecsüljük az extracapsularis terjedést, illetve csökkentsük a down staging számát. Jelenleg a betegek %-nál preoperative down staging-ről (6-10), 25 %-nál over staging-ről beszélhetünk (11, 12) és 30-40%-uk pozitív sebészi széllel bír (10, 13-15) a műtét után. Az ezzel a módszerrel diagnosztizált nem jelentős prosztatacarcinoma, nem indokolja a radikális kezelést, különösképpen akkor nem, ha csak egy pozitív biopsziát találunk a számosból (16, 17). T. A. Stamey és mtsai (1) szerint nem szignifikáns az a tumor, amelynek a volumene kisebb, mint 0.5 ccm. J. I. Epstein és mtsai. (18) jelentéktelen tumornak tartják azt, amelyik kisebb, mint 0.2 ccm, és elenyészőnek azt, amelyik volumene ccm között van. A pozitív minta tumoros beszűrtségének a hossza, a Gleason score, és a prosztata specifikus antigén együttesen alkalmasak arra, hogy a klinikailag jelentős tumorokat (amelyek radikális kezelést igényelnek) megkülönböztessük az infraklinikus nem jelentős, csak felügyeletet igénylő tumoroktól 9

10 (16, 17). Tanulmányunk 102 prosztata térképbiopszia eredményeit dolgozza fel. 77 betegnél pozitív 25 betegnél negativ RDV miatt került sor a mintavételre. 10 betegnél 3 hónapos TAB terápiát követően ismételt biopszia történt és ekkor alapvető hisztológiai és cytologiai paramétereket határoztunk meg. Ugyanakkor 158 betegnél akik RP műtéten estek át azt vizsgáltuk, hogy egyetlen pozitív biopszia prediktiv-e a kis volumenű tumorra nézve, valamint a prosztata térképbiopszia előnye eredményeink szerint az, hogy megkönnyíti, és pontosabbá teszi a betegek szelekcióját az egyetlen kurativ terápiára, az RP-re, másrészről az ismételt biopszia lehetővé teszi a hormonális kezelés hatásosságának a követését, illetve irányadó arra nézve, hogy a hormonális kezelést fel kell-e cserélni, esetleg fel kell-e váltani egyéb kezeléssel. 2. CELKITŰZÉSEK Aktuálisan a prosztatacarcinoma prospektiv diagnózisának a legjobb módszere a TRUH vezérelt szisztematikus prosztata térképbiopszia, amely a 80-as évek legvégén került bevezetésre a Stanford-i munkacsoport által (19). Ezt a viszonylag új módszert Magyarországon az elsők között alkalmazva, munkánk célja kettős volt: 2-1. Egyrészt célunk volt, összehasonlítani a hypoechogen zóna direkt biopsziája és a szisztémás random térképbiopszia diagnosztikus effektivitását a RDV-al suspect és non-suspect esetekben Ezen a kérdéskörön belül azt kívántuk eldönteni, hogy szisztémás prosztata biopszia esetén egyetlen pozitív minta egyben kis volumenű tumort jelent-e és garantálja-e a betegség kedvező kimenetelét Másrészt újabb prediktiv faktort kerestünk azzal, hogy a TAB terápia alatti ismételt térképbiopsziával kapott hisztológiai és cytologiai adatokat összevetettük a kezelés előttivel így mérve annak hatásosságát, ez utóbbi viszont irányadó lehet a terápia módosítására. 10

11 3. IRODALMI HÁTTÉR 1. Ravery V., Szabó J., Toublanc M., Boccon-Gibod L.A., Billebaud T., Hermieu J.F., Delmas V., Boccon-Gibod L.: A single positive prostate biopsy in six does not predict a low volume prostate tumor. British J. Urology 77, , Szabó J., Hegedüs Gy., Bartók K., Kerényi T., Végh A., Romics I., Szende B.: Improving diagnostic accuracy of prostate carcinoma by systematic random mapbiopsy. Pathol. Oncol. Res. 6(2), , Szabó J., Bartók K., Kerényi T., Végh A., Romics I., Szende B.: Follow-up of prostate carcinoma patients treated with total androgen blockade by repeated mapbiopsy. Ann. Urol. 34, , Szende B., Romics I., Minik K., Szabó J., Torda I., Lovász S., Szomor L., Tóth L., Bély M., Kerényi T., Bartók K., Végh A.: Repeated biopsies in evaluation of therapeutic effects in prostate carcinoma. The Prostate in press. 4. EPIDEMIOLÓGIA ÉS ETHIOLOGIA 4-1. A prosztatarák előfordulását tekintve a 4. carcinomák rangsorában, így tehát az egyik leggyakoribb a rákos megbetegedések közül a férfi populációban. Az Európai Közösség országaiban a férfiaknál második helyen szerepel (az első a tüdőtumor) a haláloki statisztikában. Évente 396 ezer új esetet regisztrálnak, ez az összes megbetegedés 9.6%-a. A halálozások 10%-ért felelős Franciaországban. (második helyen áll a bronchus carcinoma mögött), az USA-ban, 1995-ben ember halálozott el benne (20). A mortalitása állandóan növekszik: évente 1.9%-kal. Incidenciája átlagosan 38/ lakos, ez az érték emelkedettebb az amerikai négereknél, a skandináv országokban és Észak-Amerikában, viszont alacsonyabb az ázsiai országokban (21). Incidencia évente kb (2020-ra várhatóan ) az Európai Uniós országokban, és az USA-ban. Az aktuális prevalencia az 11

12 egész világot tekintve: eset, ebből az iparilag fejlett országokban. Ugyancsak a prevalenciája az életkorral nő %-tól (40-49 év között) 3.6%-ig (70 év felett) (22). Főleg az idősebb korosztályt érinti: frekvenciájának a csúcsa a életévre tehető. A prosztatacarcinoma okozta halál átlagosan a 75.5 életévben következik be. Számos beteg évekkel túléli ezt a kort, de a betegség evolúciója nehezen mondható meg előre. A halál átlagosan a diagnózis pillanatától számított első 3 évben következik be 10 betegből 7-nél. A korábban közölt adatok szerint a felismerés pillanatában a betegek 47-48%-nál már metasztatizált a tumor (23). 99%-ban adenocarcinomáról van szó, és mivel a mirigy perifériás részében fejlődik, ez jól magyarázza a késői vizelési panaszokat. A rák a glandula centralis régiójának a beszűrését az urethra compressiójával fejezi be. A perifériás extensio a capsula és a vesiculák felé halad. Visszatérve az életkorra: az idősebb korban sokkal gyakrabban diagnosztizált carcinoma oka kétség kívül: az átlagéletkor kitolódása, a diagnosztikus lehetőségek javulása, és az egyre jobb életkörülmények is. Meg kell jegyezni, hogy az autopsziás leletek szerint létezik egy jelentős, infraklinikus, látens prosztatacarcinoma is, amely száma növekszik az életkorral: 4.7%-tól (40-49 év között) 42.3%-ig (80 év felett). A életévben bekövetkezett trauma okozta halál utáni boncolási adatok szerint 30%-ban találtak small focal carcinomát. Jelentős különbség észlelhető tehát a hisztológiai prevalencia és a klinikai prevalencia között, ami azt jelenti, hogy a prosztata carcinomáknak csak kb. 10%-a lesz diagnosztizálva és/vagy manifestálódik klinikailag A prosztatarák ethiológiájában egy sor komplex kiváltó és fenntartó folyamat játszik szerepet. Identifikálni kell számos rizikótényezőt, mint a táplálkozási szokásokat, a hormonális faktorokat, a genetikai predispositiót, a környezeti tényezőket. Ezek közül csak néhányat említünk meg. A gyümölcsben gazdag és Caban szegény diéta fontos, mivel ez elősegíti a D vitamin hydroxilacióját, amelynek antitumor effektusa van, így talán csökkenti a prosztatarák rizikóját (24). Fontos rizikótényező az atypical small acinar proliferáció jelenléte a biopsziás mintán 12

13 (25), valamint a high grade PIN jelenléte a perifériás zónában. Ez utóbbi %- ban van jelen és az életkorral nő az incidenciája (26-28). Mindkettőnél nagy az esély a carcinoma jelenlétére. Valószínűleg nem jár együtt carcinomával a PIN, ha az a transicionalis vagy centrális zónában található (29). Az atypusos adenomatosus hyperplasia szintén precursor léziónak fogható fel (30, 31). 5. ADENOCARCINOMA ÉS ZONÁLIS ANATÓMIA A prosztata glandularis és fibro-muscularis zónáit tanulmányozták: előbb Gil-Vernet, majd McNeal (32) is. Ez utóbbit tekintjük ma is elfogadottnak; az általa felállított séma szerint a prosztatát sagttalis, coronalis, és ferde coronalis metszetben tanulmányozta. Vizsgálatai alapján az alábbi zónákat különböztette meg: 1. Centrális zóna: amely a canalis ejaculatoriusok körül található. A centrális zóna mirigy kivezetői a veru montaneum magasságában nyílnak az urethraba. 2. Perifériás zóna: amely a centrális zóna körül található hátul, alól és kétoldalt. A perifériás zóna mirigykivezetői a hátsó urethrába nyílnak. 3. Tranzicionalis zóna: a prosztata közepén a paraurethralisan található két kis lebenyt adja. Az adenocarcinoma mindhárom zónából kifejlődhet, a következő arányban (1. ábra): Perifériás zóna (PZ): 68% Tranzicionalis zóna (TZ): 24% Centralis zóna (CZ): 8% cz 1. ábra NcNeal féle zónális anatómia 13

14 Ez a százalékos megoszlás azonban különböző is lehet a klinikai stádiumok tükrében: D. R. Greene (33) szerint a T1a és T1b stádiumok a tranzicionalis zónából származnak 81% és 53%-ban következetesen. A. A. Villers (34) szerint ez a százalék 86 a T1-es stádiumokban, ami azt mutatja, hogy a nem tapintható tumorok nagy része, amelyek a TURP során kerül felfedezésre a transicionalis zónából születik. Ugyanakkor a T2 stádiumú tumorok nagy része a perifériás zónából származik D. R. Green (33) szerint 91%-ban és A. A. Villers (34) szerint 93%-ban. A kezdődő daganatok száma több az apexnél. 6. A PROSZTATARÁK KLASSZIFIKÁCIÓJA 6-1. Klinikai A leggyakrabban használt az 1992-es (1. táblázat) TNM rendszer, amely a prosztata adenocarcinoma kezelés előtti klinikai stádiumára vonatkozik különösképpen megkülönböztetve a klinikailag lokális tumort az extracapsularistól (35). 1. táblázat: TNM 1992 Klinikai Stádium Klinikai megfelelője TNM 1992 T1a Hisztológiailag: a resecatum kevesebb, mint 5%-ban felfedezett tumor, amely nem tapintható. T1b Hisztológiailag a resecatum több mint 5%-ban felfedezett tumor, amely nem tapintható. T1c Nem tapintható tumor, amely emelkedet PSA miatt elvégzett prosztatabiopsiában található. T2a Tapintható tumor, beszűrve az egyik lebeny kisebb, mint felét, (nagysága = vagy < 1 cm) amely nem töri át a kapszulát. 14

15 T2b T2c T3a T3b T3c T4a T4b N0 N1 N2 N3 M0 M1a M1b M1c Tapintható tumor beszűrve az egyik lebeny több mint felét, amely nem töri át a kapszulát. Tapintható tumor beszűri mindkét lebenyt, de nem töri át a kapszulát. Tapintható tumor, amely unilateralisan áttöri a kapszulát. Tapintható tumor, amely bilateralisan áttöri a kapszulát. Tapintható tumor, amely egyik vagy mindkét oldali vesicula seminalist beszűri. A tumor beszűri a musculus sphincter externust, a hólyagnyakat, a rectumot. A tumor beszűri a musculus levatort, vagy fixalt a medencefalhoz. Nincs nyirokcsomó áttét. Egy nyirokcsomó áttét, amely kisebb, mint 2 cm. Egy nyirokcsomó áttét, amely nagyobb, mint 2 cm és kisebb, mint 5 cm, vagy több nyirokcsomó, amelyek kisebbek, mint 5 cm. Egy nyirokcsomó metasztázis, amely nagyobb, mint 5 cm. Nincs metasztázis. Nem regionális nyirokcsomók metasztázisa. Csont metasztázis. Egyéb távoli metasztázis Pathologiai A pathologiai klasszifikáció: ptnm az 1992-es klinikai TNM-hez kapcsolódik. A ptnm stádiumokat a radicalis prostatectomia utáni pathologiai vizsgálatokkal határozták meg. A pt1, pt2, pt3 stádiumok identikusak a klinikai stádiumokkal. A pn1, pn2, pn3 stádiumokat a staging lymphadenectomia utáni pathologiai vizsgálatok állapítják meg. A grading alapja a daganatszövetben látható architekturalis és cytologiai eltéréseknek a daganat kiindulási helyét jellemző ép hámszövet szerkezetével való összehasonlítása, a daganat differenciáltsági foka (36). 15

16 Gleason fokozatok Ez a klasszifikáció 5 malignitási fokot különböztet meg a jól differenciálttól az indifferenciáltig. Figyelembe veszi a két legbőségesebben reprezentált mirigy kontingenst és hozzárendeli a grádusukat, ezt nevezzük: primary and secondary patterns. A Gleason score szeparáltan a két legmagasabb grádust fejezi ki, összeadva ezeket kezdve a reprezentatívabbal. Az összeg a tumor globális hisztológiai grádusát adja, amely 2-től 10-ig terjedhet (37) Mostofi beosztás Ez a klasszifikáció (2. táblázat) egy cytologiai és egy hisztológiai aspektusból tevődik össze (38). 2. táblázat Grade 1 Grade 2 grade 3 grade 1 grade 2 grade 3 Cytologiai aspektus Kis, kerek szabályos magok, nucleo-cytoplasmaticus arány eltolódás nélkül Anisonucleotikus magok kis méret növekedéssel Szabálytalan, anisonukleotikus magok Hisztológiai aspectus Mérsékelt: egyetlen sejtmag anaplasiát mutató sejtekkel körülvett mirigyek Anaplastikusabb sejtmagokat tartalmazó sejtekkel körülvett mirigyek Nagyon anaplasticus vagy differenciálatlan sejtekkel körülvett mirigyek 7. DIAGNOSZTIKA 7-1. RDV Az RDV fundamentalis, a legelső urológiai vizsgálat, prioritása nem vitatott. Hátránya hogy csak a perifériás zónában kialakult tumor tapintható és a prosztata bizonyos részei nem érhetők el. A vizsgálat szubjektív, negativ tapintási lelet mellett 8%-ban, induratio esetén 40%-ban fordul elő carcinoma (39). A tapintási lelet alsó határa 0.2 ccm. 16

17 P. Hammerer (39) szerint a következő összefüggés van a RDV és a PSA között: 3. táblázat PSA ng/ml RDV+ Tumor (%) (10) (46) 10 felett (71) T. Loch (40) szerint a szenzitivitás és a specificitás a következőképpen alakul az RDV, PSA és TRUH esetében: 4. táblázat Szenzitivitás Specificitás % % RDV PSA TRUH R. J. Babaian (41) szerint az RDV szenzitivitása és a specificitása 89% és 84% következetesen. M. Wirth (42) szerint ez az arány 86% és 44%, C. Mettlin (43) ellenben alacsony szenzitivitást (57%) és magas specificitást (89%) talált. Egy korábban közölt munkánkban (44) prosztatacarcinoma gyanúja miatt végzett 1290 biopszia kapcsán elemeztük a RDV, a PSA és a TRUH értékét. Ha az RDV pozitív volt, tanulmányunkban a tumor előfordulási arány 64.3%. Pozitív RDV tehát egyértelműen indikációja a biopsziának, annál is inkább mert az Odd ratio szerint 4x nagyobb az esély arra, hogy tumort találjunk. Prosztatarák gyanúja esetén a térképbiopszia sensibilitása meghaladja a célzott biopsziáét (45). G. F. Daniels (46) 42%-ban talált tumort a tapintható lézióval ellentétes oldalon. K. Sinohara (47) tanulmányában a tapintható göbök 21%-ban izoechogen szerkezetűek. K. K. Hodge (5) 17

18 53%-os tumor előfordulási arányról számol be az ujjal vezetett negativ biopszia után elvégzett TRUH vezérelt térképbiopsziánál TRUH A jelenleg használatos transducerek a nem tapintható tumorok közül csak minden másodikat diagnosztizálják. Kettőből egy tumor valójában a galandula elülső felének a felében található, (tehát túl a 7 MHz-es transducer focalis zónáján). Az ideális transducer amely az egész prosztatát explorálná, nem létezik még (miniatur endourethralis transducer?). Ezekre a "rejtett", klinikailag csak nehezen, vagy egyáltalán nem felbecsülhető tumorokra alkalmas a systémás prosztata biopszia, amely precíz TRUH vezérléssel történik. A tapintható nodulusok nagy része hypoechogen. Ezek TRUH-val történő azonosítása pontossá teszi a biopszia elvégzését Az RDV és a TRUH kapcsolata 156 tapintható nodulus ultrahangos jellemzése (48) 5. táblázat Klinikai stádium Esetszám Hypoechogen Biopszia = carcinoma T (91%) 46 (70%) T (92%) 37 (76%) T (100%) 36 (88%) Összesen (94%) 119 (76%) A T1 és T2 tumor echogenitása: A T1 és T2-es tumorok általában hypoechogen megjelenésűek. A T1 és T2-es tumorok több mint a felében a contralateralis oldalon is találunk néhány szigetnyi carcinomát: 18

19 30%-ban RDV-al a contralateralis lebeny normál tapintatú, viszont hypoechogen képet ad TRUH-al 20%-ban mind RDV-al mind TRUH-al normálnak tűnnek, viszont a térképbiopszia elvégzésekor carcinomát találunk Tömött tapintatú prosztata UH-os karakterisztikája tapintható nodulus nélkül (48) Az RDV rentabilitása a TRUH-hoz képest 6. táblázat Klinikai stádium Esetszám Hypoechogen zóna Biopszia = carcinoma Tömött ( 88% ) 20 ( 40% ) szimmetrikus Tömött ( 70% ) 8 ( 30% ) aszimmetrikus Összes ( 82% ) 28 ( 36% ) 7. táblázat Esetszám Biopszia % Carcinoma + RDV+ Carcinoma + TRUH+ F. Lee (49) /784 10% 10/784 1,3% 0/784 2,6% M. Devonec (50) /643 31% 13/643 2,0% 24/643 3,7% A tapintható és nem tapintható tumorok összehasonlítása A nem tapintható tumor nem különbözik a tapinthatótól (8. táblázat) a T1 és T2 stádiumban, ami a volument és a Gleason score-t illeti. Tapintható vagy nem, ezen tumorok logikusan ugyanazt a kezelést kell, hogy kapják, a rák consistentiája soha nem volt olyan paraméter, amely meghatározta volna a terápiát. 19

20 8. táblázat RDV = Esetszám Dimenzió Gleason carcinoma felület cm 2 M. Devonec (50) Tapintható Nem tapintható Lee (49) Tapintható Nem tapintható A hypoechogen zóna egyéb, nem carcinomás hisztológiai megjelenése Egy carcinoma mindig hypoechogen megjelenésű, de egy hypoechogen kép TRUH vizsgálattal nem egyenlő egyértelműen a rákkal. A hypoechogenitás különösképpen nem specifikus a rákra a tranzicionalis zóna területén. A következő (9. táblázat) százalékos megoszlásban jelentkeznek a carcinomától eltérő elváltozások (47): 9. táblázat normál szövet 30% gyulladás okozta atrophia 51% glandularis szövet 9% dysplasia 4% acut vagy krónikus gyulladás 4% cystás atrophia 2% A TRUH helye A TRUH szerepe nem az, hogy vizualizálja a kis volumenű (kisebb, mint 0.5 ccm) tumorokat, amelyek nem igényelnek kezelést, (egyébként is erre alkalmatlan), és nem is az, hogy diagnosztizálja a nagy volumenű (nagyobb, mint 5 ccm) tumorokat mert ezek ujjal diagnosztizálhatók. A szerepe az, hogy növelje a diagnosztikus lehetőségét a közepes (0,5-5.0 ccm) tapintható vagy nem tapintható tumoroknak, amelyek kezelést igényelnek. Ez a volumen "szelet" jeleníti meg az ideális "ultrahangablakot" (49, 51). 20

21 Mint említettük a típusos hypoechogen ultrahang kép nem feltétlenül jelent prosztatarákot. F. Lee és mtsi. (51) szerint (6437 beteg) egy hypoechogen zóna 35%-ban carcinoma, 6%-ban dysplasia, 12%-ban prostatitis, 19%-ban hyperplasia, 18%-ban normál szövet, és 10%-ban atrophia. Tanulmányunkban ezt mi is vizsgáltuk és a későbbiekben bemutatjuk. Korábbi vizsgálataink szerint (44) a hypoechogen zóna jelenléte esetén 1.6x volt nagyobb a tumor előfordulásának a valószínűsége. Ugyancsak e korábbi tanulmányunk szerint akiknél az RDV negativ, a PSA kisebb, mint normál érték, de a TRUH hypoechogen zónát talált, csak 4%-ban találtunk tumort. Ez hasonló a F. Lee (51) által közölt 5%-hoz. Ugyanakkor ugyancsak Lee egyetlen carcinomát sem detektált, amikor a hypoechogen zóna kisebb volt, mint egy köbcentiméter. Egyetlen izolált hypoechogen zóna a TRUH során nem tűnik elégséges érvnek a biopszia indikálásához csak a PSA és az RDV eredményével egyetértésben. Pozitív RDV a normálistól eltérő lelettel mindig indikációja a biopsziának függetlenül a TRUH lelettől A pozitív prediktiv érték összehasonlítása: RDV/TRUH/PSA (51) TRUH 41 TRUH+PSA 52 TRUH+RDV 61 TRUH+RDV+PSA % pozitív prediktiv érték Ezeket a vizsgálatokat tekintve az ideális az, ha mind a hármat (RDV, TRUH, PSA) elvégezzük. A primordialis kérdés az, hogy milyen vizsgálatot végezzünk: a TRUH-t vagy a PSA-t, olyan betegnél, akinél a RDV nem suspect. A mindennapi gyakorlatban, ha ez lehetséges meg kellene mindenkinél mérni a PSA-t, és csak annál javasolni a 21

22 TRUH elvégzését, akinél ez a normál értéket ( ng/ml), meghaladja: illetve az utóbbi időben bevezetett Free/Total rate értéke is a megengedett alatt van (52) PSA A PSA nem specifikus a prosztata carcinomára, de specifikus a prosztata szövetre. Aktuálisan a legjobb prosztatacarcinoma marker, de nem az ideális marker. A PSA endogen szerin proteáz a kallikrein család tagja, amelyet először 1971-ben mutattak ki seminalis váladékból M. Hara és mtsi Japánban (53). Az első speciális alkalmazása pontosan ebből fakadt: egy megerőszakolt és meggyilkolt áldozatnál azonosították (54) ban M. C. Wang és mtsi kimutatták, hogy specifikus a prosztataszövetre, a normálra és a pathologiásra egyaránt (55) ban L. D. Papsidero és mtsai, M. Kuriyama és mtsi vérsavóban is identifikálták (56, 57), és a 80-as évek végétől került széleskörű klinikai alkalmazásra. A PSA 33 kd molekulasúlyú fehérje, amelyet a 19. kromoszóma rövid karján található gén kódol és amelyet a prosztata epitheliuma és a periurethralis mirigyek epithelialis rétege secernál. Az alvadt ondó elfolyósodásáért felelős nagy koncentrációban található az ondóban és kis koncentrációban a vérsavóban (58). Ma már tudjuk, hogy más szövetekben is megtalálható a PSA gén expressziója: endometrium (59), emlőfolyadék-tejben (60), férfi és női emlő tumorokban (61, 62), emlő cisztafolyadékban (63), primer tüdő tumorokban (64), mellékvese és veserákokban (65). Mióta bevezették a klinikai gyakorlatba, jelentősen növekedett a betegség lokális formájának az incidenciája és ugyanakkor csökkent a távoli metasztázist adó rákok incidenciája (66) A PSA molekuláris formái A PSA komplex és nem komplex formában kering a plazmában (67-69). Kötött formájában endogén proteáz inhibitorokkal képez komplexet, elsődleges funkciója: szerin-proteáz. A keringő PSA többsége irreverzibilis komplexet képez az ACT-vel, egy 22

23 meghatározatlan hányada A2M-hez kötődik (70, 71). A szabad PSA ás a PSA-ACT valószínűleg enzimatikusan inaktív (72). Mindegyik PSA molekulának öt különböző immunreaktív antitestkötő helye (epitopja) van. (73) A PSA tesztek antitestkötés alapján mutatják ki az össz PSA-t, a PSA-ACT-t, és a szabad PSA-t (69, 73). Nagy mérete miatt az A2M teljesen körbeveszi a PSA molekulát (74) ezzel blokkolva az epitopokat, tehát így ez nem mutatható ki. A szabad PSA-nak és a PSA-ACT-nek három közös immunreaktív epitopja van (73) PSA mérése Jelenleg számos kit van forgalomban a PSA mérésére. A két leggyakrabban használt Európában: 1. Tandem R ( Hybritech) amely monoklonális antitesteteket használ. Normál érték: ng/ml. 2. Pros-check (Yang) amely poliklonális antitesteket használ. Normál érték: ng/ml. Egy bizonyos számítással konvertálni lehet az egyik értéket a másikra és viszont szintén (75). A Pros-check kit = x Tandem-R, vagy P = x M. T. A. Stamey és mtsi (76, 77) megállapították, hogy 1 gr benignus hyperplasia szövet 0.3 ng/ml/gramm-al emeli a PSA-t a Pros-check és 0.5 ng/ml/gramm-al a Tandem-R esetében. Ugyanakkor ezek az értékek carcinoma szövet esetén a következő: 3.5 ng/ml/gramm és 5.6 ng/ml/gramm következetesen. A különböző kitek a szabad és az ACT PSA-t detektálják. Az egyik kit mérésbeli különbségét a másiktól a különböző antitestek különböző affinitása magyarázza az epitopokhoz A PSA mérését befolyásoló tényező Gyógyszerek: az Alfa-1-adrenerg antagonisták nem befolyásolják (78), ellentétben a Finasteriddel (2. tip. 5 alfa reduktaz szelektív blokkoló), amely 5 mg/nap dózis mellett 6 hónapig alkalmazva 50%-al csökkenti az értékét (79). 23

24 Betegségek: akut prostatitis (80), akut vizelet retentio (81). 50 év felett ejakulaciót követően szignifikáns emelkedés volt látható (82), ezzel szemben 30 év alatti férfiaknál csak minimális hatása volt az ejakulációnak a PSA szintre (83). Manipulációk: prosztata massage, cystoscopia (84), emelkedést okoznak, a prosztata tűbiopszia után 24 órával 6.5 szeresére növekedett a PSA szintje (85). Rutin vizsgálatok: RDV, katéterezés, TRUH, nem okoz szignifikáns PSA szintemelkedést (83, 85, 86) mégis biztosabb az, ha a beavatkozás előtt kerül sor a vérvételre A PSA klinikai alkalmazása Annak ellenére, hogy a PSA nem specifikus a carcinomára, mégis talán a leglényegesebb tényező a prosztatacarcinoma korai diagnózisában. (87). Egyre jobban egyetértünk azzal, hogy ha a PSA értéke nagyobb, mint 10 ng/ml, mindenképpen térképbiopsziát kell végezni, ugyanúgy mint ahogyan nyilvánvaló pozitív RDV mellett és ha TRUH hypoechogen képet mutat (88). Direkt összefüggést lehet felfedezni a PSA emelkedett értéke és a klinikai stádium között (89), ugyanakkor a műtét előtti PSA érték nem mindig használható megbízhatóan, ami a betegek szelektálását illeti: tehát, hogy a tumor a tokon belül maradt, vagy már áttörte azt (90). Több szerző is tanulmányozta ezt a kérdést: R. Ravery és mtsi szerint (91) ha a PSA szint nagyobb, mint 25 ng/ml (Yang) az esetek 65%-ban már a tumor átlépte a capsulát. A. W. Partin és mts. (7) megállapításait a következő táblázat mutatja: 10. táblázat PSA (ng/ml) Carcinoma intracaps. Vesicula seminalis beszűrtség Nyirokcsomó beszűrtség Hybritech % % % több mint

25 H. Zincke és mts. szerint (92) direkt összefüggés van a PSA értéke és a tumor volumene között: 11. táblázat PSA (ng/ml) (Yang) Tumor volumen < cc cc cc > cc Ugyancsak fontos a preoperativ kivizsgálás miatt a PSA értéke, mivel módosíthatja azt. Ha a PSA szint kisebb, mint 10 ng/ml, akkor a csontscintigráfiát nem kell elvégezni (93). Ugyanakkor ez a marker nagyon jó a postterápias nyomonkövetésre is, legyen az radikális prostatectomia, sugárterápia, vagy hormonterápia. P. Ekman (94) kimutatta, hogy a T3 T4 stádiumú betegeket kezelve akár orchidectomiával, akár total androgén blokáddal, a kezelés megkezdését követően 3-6 hónappal a PSA értéke 10 ng/ml alá esett, ugyanakkor megnövekedett a symptomák nélküli túlélés. A radikális prostatectomiát követően legkésőbb egy hónappal a PSA-nak zéróvá-mérhetetlenné kell válnia, ha a műtét tökéletes volt. Ha az értéke pozitív, akkor az azt jelzi, hogy valamennyi rest szövetet hagyott az operatőr a műtétnél, de ennek a szövetnek a természetét igazán nem ismerjük (95). A műtétet követő PSA "újraéledése" hangosan jelzi, hogy kiegészítő vizsgálatokat kell végezni (mellkas RTG, kismedencei CT, csont scintigrafia, az anastomosis TRUH vezérelt biopsziája) (96) Totál PSA A kora prosztatarák diagnosztizálásának fejlődése szükségessé teszi a biopszia indikációjának pontosítását. Ez vitathatatlan akkor, ha a PSA szint nagyobb, mint 10 ng/ml, és/vagy a RDV pozitív. Amikor az RDV negativ és a PSA értéke 4-10 ng/ml között van a legvitatottabb a biopszia elvégzése, ebben újabban segít a nem régen 25

26 bevezetett PSA Free/Total rate. P. Hammerer szerint (97) a fenti esetben 14-26%-ban van rák a biopsziás anyagban. Hasonló eredményről számoltak be a 90. Francia Urológus Konferencián nagy szérián végzett vizsgálatok alapján. A PSA értékének kor szerinti megoszlása, a PSA-D, valamint a PSA velocitása szintén használhatók, ha a PSA értéke 4-10 ng/ml között van. Az M. C. Benson (98) által bevezetett PSA-D a totál PSA és a prosztata volumenének a hányadosa, ha ez nagyobb, mint 0.15 a biopsziát mindenképpen el kell végezni. Hasonló esetekben alkalmazhatók az J. E. Oesterling (99) által meghatározott állandó PSA értékek a változó életkornak megfelelően. A két szélső értéket kiragadva: éves korig a normál PSA < 2.5 ng/ml, éves korig a normál PSA értéke: < 6.5 ng/ml. Nő a szenzibilitása 60 évesnél fiatalabb egyéneknél, a specificitása pedig 60 évesnél idősebbeknél. Végül a PSA értékének időbeni növekedése (velocitás) (100): ha 0.75 ng/ml/év vagy 20%-nál nagyobb növekedést látunk évente, feltételezhetjük a rák jelenlétét Free PSA Ha a PSA értéke a kritikus 4 és 10 ng/ml között van, ezt a zónát nevezzük "szürke, vagy reflex" zónának a free/total PSA ráta nagyban javítja a diagnózis felállítását. Ez a reflex zóna kiszélesíthető 2-10 ng/ml értékig, hogy ezáltal növeljük a senzibilitását (101, 102). Ezen küszöb felállítása azért fontos, mert a prosztatacarcinoma 20-25%-a ebben az intervallumban található, főleg az intraprostatikus rákok. Ha a totál PSA 2-4 ng/ml között van - alacsony küszöb - és a free/total arány 10% alatti, akkor ez 60%-os carcinoma előfordulással egyezik meg (52). Ha a totál PSA 2-10 ng/ml között van - magas küszöb - és a free/total arány 25% feletti, akkor 95% valószínűsége van a carcinoma hiányának (103, 104). Ezen két küszöbérték használata egyszerre javítja a sensitivitást és a specificitást, valamint általuk kb. 30%-kal csökkenthető a feleslegesen elvégzett biopsziák száma. A totál PSA sensitivitása 85%, a specificitása 11%, ugyanakkor a szabad PSA esetében ugyanezen értékek 91% és 88% következetesen. 26

27 7-4. Képalkotó eljárások Ezen eljárások részletes leírása nem célja dolgozatunknak itt csak megemlítésre kerülnek Intravénás urographia : morfológiai és funkcionális vizsgálat egyben amely által pontos képet kaphatunk az üregrendszeri pangásról, a post mictios residuumról, a hólyag morfológiájáról, az uereterekről Ultrahang: a TRUH (3MHz) a prosztata kontúrját, volumenét, a hasfalat, esetleg a vesicula seminalisokat mutatja, a TRUH (5, 7.5 MHz) a finomabb echostructuralis anomaliákat fedezi fel Computertomografia: a megnagyobbodott nyirokcsomók megítélésére alkalmas, de csak > 1cm esetében, ugyanakkor a belső architektúrát nem tudja analizálni, így egy normál méretű nyirokcsomóban is lehet micro metasztázis. Ugyanakkor alkalmas loco-regionalis kiterjedés megítélésére, de csak aszimmetrikus méretek tekintetében Mágneses magrezonancia: a kismedencéről a legjobb felvilágosítást adja, mivel az egyetlen a képalkotó eljárások közül, amely 3 dimenziós képet ad, alapja a szövetek eltérő spontán kontrasztja. Az extracapsularis terjedés és a vesicula seminalis beszűrtség ezzel becsülhető fel a legjobban. Contraindikálja: a pacemaker és fémklipek Csontscintigrafia: része a klasszikus kivizsgálásnak a csontmetasztázis megítélésére Scintigrafia: újabban monoklonális antitesteket használnak a PSMA ellen, de ez nem tűnik elégségesnek a nyirokcsomó áttét pontos megítélésére A prosztatacarcinoma képei A transrectalis ultrahang senzibilitása 70%, a specificitása 78% Sanders szerint, melyek egyébként javulnak a RDV és a TRUH vezérelt prosztata térképbiopszia által. A CT-vel és az MR-el kockázatos megítélni az intraprostaticus pathologiai elváltozásokat. 27

28 A kiterjedés jelei Capsula ruptura: T3-as stádium TRUH-al viszonylag könnyen felismerhető. CT-vel látható a periprostaticus zsír denzitás emelkedése, amely egyébként viszonylag könnyen összetéveszthető a periprostaticus voluminosus vénás plexusokkal. MR-el az 1 cm-nél nagyobb capsula defectus kimutatható, de mégis azt mondhatjuk, hogy ez a módszer nehezen individualizálja a capsula megszakítottságot Loco-regionalis kiterjedés A vesicula seminálisok beszűrtsége TRUH-al is megállapítható, de korábban látható CT-vel, és MR-el a vesico prosztatikus zsír beszűrtsége. A hólyagalapra való ráterjedés jól látható TRUH-val, a medencefalra való ráterjedés pedig CT-vel vagy MR-el. A nyirokcsomó beszűrtség CT-vel és MR-el állapítható meg: Az MR-nek két előnye van a másikkal szemben: mégpedig, hogy vele az adenopathia képe tökéletesen különbözik a szomszédos zsírtól és érképletektől, másrészt, a frontális és sagittalis metszet optimálisan vizualizálja a nyirokcsomók pontos helyzetét Távoli áttétek A máj metasztázis ultrahanggal és CT-vel, a tüdő metasztázis mellkas RTG-el és CTvel, a csontmetasztázis scintigraphiával, valamint CT-vel és MR-el diagnosztizálható. Összességében elmondhatjuk, hogy a CT és az MR újabban meghatározó szerepet játszanak a betegség kiterjedésének és a nyomon követésének tekintetében. 8. TERÁPIA A prosztatacarcinoma kezelése igen változatos lehet. Hormonterápia, radicalis prostatectomia, sugárterápia, follow-up, illetve ezek kombinálása Ezek aránya egymáshoz képest igen változatos, Magyarországon a hormonterápia vezeti a sort, ezt követi a műtéti és a sugárterápia. A jelenlegi klinikai gyakorlatban a kezelés bázisa az androgen szupresszión nyugszik, 28

29 amelyre a betegek 60-80%-a pozitívan reagál. Egy bizonyos idő után, azonban a betegség recidival, vagy progredial, refrakterré válik a hormonterápiára. Még mindig azt mondhatjuk, hogy a betegség az esetek 30-40%-ban a felismerés pillanatában már előrehaladott stádiumban van, tehát nem kurabilis. A mai egyre jobb diagnosztikus módszerekkel azonban, mind több carcinoma kerül korán még kurabilis stádiumban felismerésre, ami a beteg teljes gyógyulását biztosítja. Ugyanakkor, jó lehetőség ez arra is, hogy a betegség természetes evolúcióját megfigyelhessük adott esetben, ha egy idősebb incidentalis carcinomával rendelkező betegről van szó, akinél valószínűleg a halál okaként egy konkomittans betegség fog majd szerepelni. Bármilyen kezelésről van is szó, a túlélés minőségének kell az elsődleges szempontnak lenni, akár kurativ, palliativ. A lehetséges kezelési mód megválasztásánál figyelembe kell venni annak előnyeit és hátrányait. Az aktuális terápiás elképzelés individualis kezelésen alapszik, amely figyelembe veszi, mind a prosztatarák mind a páciens állapotát, és amelyet flexibilisen kell vezetni, azért, hogy bármikor változtathassunk, ha az observált eredmények nem egyeznek meg pontosan az előre számítottal Loco-regionalis terápia A RP - amely aktuálisan az egyetlen kurativ terápia a lokális, intracapsularis T1-T2 stádiumú prosztatarák esetén - amellyel megtartható a természetes vizelési képesség és, ha az lehetséges a sexualis funkció is. A másik lehetőség a sugárterápia, amely lehet külső vagy brachyterápia implantációjával a különböző rádiopharmaconoknak, úgymint a 125-I, 198-Au, és 192-Ir izotóp. A tökéletesen elvégzett műtét - amely lehetséges retropubicus, perinealis behatolásból, illetve az egész világon nem több mint 3 éve végzik a laparoscopos prostatectomiát - a betegnek hosszú túlélést, sőt teljes gyógyulást tud biztosítani. Az ideális alany erre a műtétre az akinek mind a biológiai, mind a valós életkora fiatal, akinek csak egy lebenyét szűrte be a tumor (T2a) és akinél a capsula 29

30 illetve a vesicula seminalis teljesen érintetlen. Akkor, ha mindkét. lebeny érintett netán a tumor passzálja a kapszulát a sebészi eredmény sokkal kockázatosabb. A T1a és a T1b stádiumú betegek okozzák a több problémát. Mind a lokális betegség túlkezelésére, mind az alulkezelésére vannak tendenciák. A két kezelést egymás komplementereként ajánlják, azokban az esetekben, ahol egyikkel, vagy másikkal nem sikerül elérni a biztos esélyt a gyógyulásra. Sok centrumban elvégzik a RP-t, ha az irradiatio után pozitív biopsziát találnak, ugyanígy, ha RP után a pathologus pozitív sebészi szélt talál, adjuvans radioterápiát alkalmaznak RP A műtét részletes leírása nem célja a dolgozatnak de érintőlegesen megemlítjük. A RP a legrégebbi kurativ kezelése a lokális prosztata carcinomának. Európában a 80-as évek elején rehabilitálták, addig inkább a radio- és hormonterápiát részesítették előnyben. Azonban az USA-ban hamarabb elkezdték ezt a műtétet, így az ottani eredmények miatt, amelyek nagyon jók voltak mind a beteg általános állapota, mind pedig a túlélés szempontjából, először Nyugat-Európában, majd később Közép-Kelet Európában is elterjedt ( ). Az egyre precízebb technikával mind a korai; mind a késői szövődmények száma egyre csökkent (vérzés, rectum sérülés, anastomosis ruptura, fistula, illetve urethro-vesicalis strictura, incontinentia, impotentia) ben P. C. Walsh először írta le az idegkímélő technikát, így mivel láthatóan az erectio képessége is megmaradhat bizonyos esetekben, még szélesebb körben elterjedt (108). Klasszikus retropubicus technika A beteg hanyatt fekve, Trendelenburg helyzetben van, azért, hogy minél jobban megnövelhessük a pubo-umbilicalis távolságot. Alsó-median laparotomiából hatolunk be és a műtét a staging lymphadenectomiával kezdődik. A nyirokcsomók eltávolításra kerülnek (csak akkor végezzük, ha PSA > 10 ng/ml, N.: ng/ml), az a. iliaca externa, a. n. obturatorius és az iliacalis bifurcatio háromszögéből. A totális RP a neuro-vascularis bandelett preservatiójával nem mindig lehetséges, ez a tumor elhelyezkedésétől függ elsősorban. A két nervus a prosztata postero-lateralis 30

31 szögletében lévő pediculusban fut, az apex felé haladva V alakban közelítve egymáshoz. Ha a tumor beszűri a prosztatát ezen a területen, akkor nyilvánvalóan a cél a teljes ablascitas onkológiailag (negativ sebészi szél) nem pedig a sexuális funkció megtartása (108). Perinealis technika A perinealis behatolásnál a beteg kőmetsző helyzetben van, a csípője hyperflexióban. A lymphadenectomia vagy nem kerül elvégzésre (ha a PSA < 10 ng/ml), vagy kétoldali inguinalis feltárásból, vagy pedig újabban laparoscopos technikával végzik pár nappal a nyitott műtét előtt. Előnye többek között a min. vérveszteség, illetve, hogy a vesicourethralis junkció kiképzése kényelmes az operatőr számára, hátránya a viszonylag több pozitív sebészi szél, illetve, a betegek valamivel később nyerik vissza kontinenciájukat a műtétet követően. Laparoscopos technika Az elsőt 1992-ben az amerikai W. Schuessler (110) végezte, majd 1997-ben szintén ő és R. V. Clayman (111) közölte az első nagyobb szériát 9 betegről. Ezt követően a francia C. C. Abbou (112), B. Guillonneau (113), valamint a német J. Rassweiler (114) nevét kell megemlíteni, mint ezen technika tökéletesítőit. Végül az utóbbi 3 évben kezdett elterjedni, amely azonban a mai napig még nem vált rutin eljárássá, mert egyrészt speciális technikai felszereltséget, másrészt speciális sebészi képzettséget igényel, amelyet csak hosszú és költséges képzés után lehet megszerezni. Vitathatatlan az, hogy ez után a technika után a legrövidebb a post operatív szak, a betegek a 4. vagy az 5. napon elhagyják a kórházat, katéter nélkül, panaszmentesen. Ami a szövődményeket illeti, C. C. Abbou (112) saját beteganyagán (102 beteg) a következőkről számolt be: strictura 4%, pozitív sebészi szél 17%, és 6 hónap után a betegek 93%-a continens és a szexuális funkció 55%-ban (műtét előtt 80%-ban) megtartott. Ez azért lehetséges, mert ezzel a módszerrel vizualizálható a legjobban a műtéti terület (ráadásul nincs vérzés), így a pediculus preservatio is tökéletesen elvégezhető. Az USAban és egyes Nyugat-Európai Klinikákon már csak laparoscopos RP történik. Kontraindikációja nincs, amelyik RP nem végezhető el laparoscoposan az a 31

32 hagyományos technikával sem Sugárterápia A lokális prosztatacarcinoma kezelésében Európában a második helyen áll. Indikáció: T2b stádium felett általában nem végzik. Indokolt, ha a PSA értéke 10 ng/ml körüli, és 7-10 éves túlélés várható. Mellékhatások: a.) főleg rectum eredetük: diarrhae, tenezmus, de vannak a b.) késői komplikációk között invalidusak is mint: urethra stenosis, cystitis, recidivalo haematuria, incontinentia, impotentia Külső vagy konvencionális: általában 6 7 hétig folyik a kezelés 70 Gray sugárdózissal, de a besugárzás alatt érintve van a teljes kismedence is. Ez idáig nem tudták bebizonyítani, hogy a nyirokcsomólánc besugarazása befolyásolja-e a túlélést. Ugyanakkor ez biztosan nem kedvezőtlen, főleg, ha a Gleason score > 7, és a PSA > 20 ng/ml. A vesicula besugárzása direkt veszélyt jelent a rectumra. Konformalis: Sokkal jobb hatásfokú, a célzás 8 mezőben történik, a dózis akár 80 Gray fölé is mehet, nem veszélyezteti a környezetet Brachyterápia: TRUH kontroll alatt implantált radioaktív tűkről van szó, amelyek a pozíciójuknál fogva homogén irradiációt tesznek lehetővé. A prosztata csaknem 90%-a kerül besugárzásra, 140 Gray dózissal A generalizált prosztatacarcinoma hormonkezelése Az extracapsularis, metasztatizáló, T3, T4 stádiumú prosztatacarcinoma palliativ kezelésének az alapja az androgén szupresszió Huggins és Hodge óta, akik 1941-ben felfedezték a prosztatarák hormondependenciáját (109). A konvencionális endokrin terápia a bilateralis orchidectomia + oestrogenek adása, a jól ismert nem elhanyagolható mellékhatásokkal, mint: psychés megterhelés, cardiovascularis toxicitas, hepatotoxicitas, gynecomastia. 32

33 8-2-1 Történeti áttekintés Harris (1948) teóriája: hypothalamo-hypophyso-gonad tengely: ez feltételez egy neurohormon secretumot (LHRH), amely a porta rendszeren jut el a hypophysisbe. Ez a neurohormon stimulálja a szekrécióját az adenohypophysis LH és FSH-nak amelyek stimulálják a perifériás gonadokat a sexuál steroidok termelésére (115). A. V. Schally 1971-ben Nobel Díjat kap, mert elsőként szintetizálta emlősben a természetes decapeptidet, az LHRH-t (116). A. Dutta és B. J. A. Furr 1985-ben az első analóg LHRH-t szintetizálják (117). A természetes LHRH egy decapeptid, a szintetikus pedig nonapeptid. A decapeptid 6. aminósavjának szubsztituciója, illetve a 10. helyettesítése vagy hiánya az alapja a különböző struktúrájú analóg LHRH-nak. Jellemzőjük, hogy nagyobb az affinitásuk a hypophyisis receptorokhoz, és szor aktívabbak, mint a természetes LHRH-k, okozva egyszeri beadás után a brutális LH és FSH emelkedést, majd a következményes sexualhormon növekedést is. Ez a flare-up jelenség az első hét végére tehető. Az analóg LHRH-k ismételt adása a sexuál szteroidok gyors és látványos esését okozza, amely egyenlő a sebészi castrationál elérhetőével (4. hét) Hypothalamo-hypophizis tengely A hypothalamus neuronjai corticalis kontroll alatt LHRH-t szekretálnak. Az LHRH specifikusan a membran receptorokhoz kötődik, amelyek az adenohypophyisis gonadotropint termelő sejtjeinek felszínén helyezkednek el és ezek a receptorok idézik elő az LH és FSH szekrécióját. Fiziológiásan az LHRH pulzáló módon termelődik így a receptorok csak addig tartják meg aktivitásukat amíg szakaszosan elfoglaltak. Az analóg LHRH hatása Az analóg LHRH hasonlóképpen kötődik, majd a receptorok folyamatos lefoglalásával azok desenzibilizációja történik illetve a receptor-hormon komplexek degradációja miatt (down regulacio) az LH és az FSH szintje lecsökken, így a testosteroné is (10-15-ik nap végére) (118). Addig azonban az FSH és LH mennyiségében észrevehető emelkedés látható a hagyományos agonista hatástól, és ez testosteron kiugrást provokál, annak 33