TOXIKOLÓGIA. A törzs. Fajspecificitás. Mérgezések szervezethez kötött feltételei

Átírás

1 TOXIKOLÓGIA IV. előadás Mérgezések szervezethez kötött feltételei A mérgek hatásának módjai A mérgek útja a szervezetben Mérgezések szervezethez kötött feltételei A szervezet egyéni reakciója A törzs A faj A nem A kor A terhesség Szoptatás Hormonanyagcsere Testsúly Táplálkozás Egyéni hajlam Fokozott ér zékenység(hiperszenzibilizáció) Csökkent ér zékenység(hiposzenzibilizáció) és megszokás A törzs Elsőrendű fontosságú a megfelelő emlőstoxicitásitesztek kötelező elvégzése. Nagyon sok hasonlóság van az ember és a patkány metabolizmusa között; sok fiziológiai és anatómiai jellemzőjük hasonló. Három féle patkány törzset alkalmaznak a kísérletekben, beltenyésztett, nem beltenyésztettállományt, valamint mutánsokat. Fajspecificitás A különböző fajoknál megfigyelhető bioaktivációfolyamatának különbsége sokszor szerepet játszik a káros hatások rejtve maradásában. Pl.: a 2naftilamin, amely kutyán vesetumort okoz, az emberen, a nyúlon, valamint a tengeri malacon nem.

2 A nem Ugyanazon törzsbe és fajba tartozó hím és nőstény állatok a mérgező anyagokra általában hasonlóan reagálnak. A hímek és a nőstények hormonális felépítése között jelentős különbség van, ami számottevő különbségeket eredményezhet a mérgező anyagra adott válaszreakciókban. Az egéren a kloroform nephrotoxicitásacsak a hímeknél jelentkezik, továbbá, ha pedig a nőstényegereknek a kloroform expozíció előtt tesztoszteront adunk, a vesekárosodás létrejön. A kor A fiatalok, főleg a gyerekek és az idősek érzékenyebbek a mérgezésekre. Az újszülöttek gyógyszeres terápiája különbözik a felnőttek gyógykezelésének protokolljától, mivel a metabolikus átalakítást végző enzimek még nem fejlődtek ki. A vegyi anyagok eloszlása az idős szervezetben megváltozik, a megnövekedett mennyiségű zsírszövet és a szövetek csökkent víztartalma miatt. Hormonanyagcsere Zavara is megváltoztathatja az élőlények érzékenységét a mérgező anyagokkal szemben. A hipertireózis, a magas vércukorszint, a mellékveseelégtelenség, a hipofízismellékvesefokozott működése, képesek megváltoztatni a mérgező anyagok károsító, mérgező hatását. A DDT toxikusadagbanközpontiidegrendszer izgató, remegést és görcsöket okoz, amelynek oka a szénhidrátraktárak kimerülése, ezért fokozotinzulintermelés esetén a DDT expozíció, sokkal súlyosabb elváltozásokat okoz a központi idegrendszerben. Táplálkozás Az élelmiszerfogyasztás korlátozása, csökkenti a rák előfordulásának gyakoriságát. Csökkentett fehérjetartalmú táplálkozás esetén kevésbé toxikus metabolitok képződhetnek. Zsírdústáplálékon tartott egerekben és patkányokban a rák előfordulása nagyobb, mint a korlátozott diétán tartott kontrollcsoportban

3 Egyéni hajlam Az alkoholfogyasztó, legyengült, alultáplált, betegségen átesett szervezet érzékenysége fokozott. A különböző szervek morfológiai és funkcionális állapota, genetikai adottságok és az immunállapot is jelentőséggel bír. Fokozott érzékenység (hiperszenzibilizáció) Bizonyos anyagokkal szemben egyes egyének fokozott érzékenységet mutatnak, amit idioszinkráziának neveznek. Az idioszinkrázia egy, nem jellemző reakciója a szervezetnek, az őt ért kémiai behatásra. Csökkent érzékenység (hiposzenzibilizáció) és megszokás A felszívódás mértékének, valamint a receptív sejtek fixáló képességének csökkenését jelenti. A méreg kis mértékű, emelkedő mennyiségben történő adagolása, megszokáshoz vezethet. Ez azt jelenti, hogy a szervezet olyan méreg adagokat képes felvenni anélkül, hogy mérgezési tünetek lépnének fel. A megszokás az az állapot, amikor felgyorsul az eliminációs folyamat a metabolizmust végző enzimek indukciója miatt, pl. alkohol, morfin és nikotin esetében. A mérgek hatásának módjai

4 Mérgek hatásai a szervezetre A mérgezés főleg a sejtek normális fiziológiájának és biokémiájának megváltoztatása által jön létre, és végső fokon a sejt halálához, és/vagy szövetkárosodáshoz vezet. Más esetben a normális fiziológiai folyamatok egyensúlya bomlik meg (genetikai változások), amelyek nem vezetnek a sejtek pusztulásához. Általános: feltétele, hogy a méreg felszívódjon, a vérrel keveredjen és ezáltal a szerveket alkotó sejtek szintjén, kifejtse mérgező hatását. A sejteket ért méreghatás érintheti a sejtprotoplazmát, a sejthártyát és a sejtek közötti extraveluláris folyadékot. Helyi: jelentősége nagyobb, mivel a mérgek többségére ez a hatásmód jellemző. Kovalens kötés a makromolekulákkal Sok mérgező anyag káros hatását a fehérjékhez, tiolcsoportokhoz, nukleinsavakhoz történő kovalens kötődés által fejti ki. A kötés szoros vagy laza lehet és hosszabb ideig tartó toxikus hatáshoz, vezethet. Pl. : a ciánhidrogén és a citokrom oxidáz vasatomjai között, a szénmonoxid az oxigén helyét foglalja el hemoglobinban, aklórozott szénhidrogének és fémek bioszintetikus úton gátolják az enzimeket A kálciummal történő interferencia A Ca2+ anyagcsere károsodása túlzott Ca2+ ürítést, vagy felvételt eredményezhet az extracellulárisraktárakból. A sejtmembrán is gátolhatja a Ca2+ ionok kiáramlását. A Ca2+ homeosztázisánakkárosodása à a sejtek programozott halála, az apoptosis.

5 Lipid peroxidáció Pl.: A széntetraklorid toxicitása. citokromoxidázp450 bontja a szénklórkötést, triklórmetilszabad gyök keletkezik (CCl3), ami oxigénnel gyorsan reakcióba lépve, triklórmetil peroxid gyök (CCl3O2) keletkezik. Ezek a szabad gyökök elindítják az autokatalitikus lipidperoxidáció folyamatát, megtámadva a mikroszómálislipidektelítetlen zsírsavainak oldalláncait. Az endogén folyamatokkal történő interferencia Sok vegyi anyag toxicitását azáltal fejti ki, hogy hat a különböző endogén folyamatokra. Pl. : A cianid, a kénhidrogén a citokrom oxidázhozkötődnek, így a szövetek oxigén felhasználását blokkolják, és ez által gátolják az ATP termelődését is A sejtregeneráció stimulálása és blokkolása A mérgezés, vagy fizikai sérülés után megindul egy endogén sejtregenerációs folyamat a károsodott szövetekben és szervekben. Alacsony vagy közepes toxikus dózisok esetén a szövetek regenerálódásánál érvényesül a klasszikus dózisválasz kapcsolat. Nagy dózisok esetén: a szövetregenerálódás folyamata szignifikánsan csökken, másrészt jelentékeny mértékben késleltetett lehet. Genetikai változások Azokat a toxikus vegyi anyagokat, amelyek a szomatikus sejtekben genetikai változásokat okoznak, genotoxikus karcinogéneknek nevezzük. A toxikus vegyi anyagok és a DNS között "kovalens" módon létrejött kötődés, nem mindig vezet a sejtek pusztulásához. Ha a mutáció a szomatikus sejtekben jön létre, ez végeredményben rákos daganat kifejlődéséhez vezethet, de nem öröklődik át a jövendő generációkra.

6 A mérgező vegyi anyagok interakciója (kölcsönhatása) Szinergizmus Antagonizmus Szinergizmus Ha a kombinált hatás intenzitása nagyobb az együtt adagolt anyagok hatásának "összegével. A mérgező anyagok károsító mérgező hatásának kölcsönös fokozása. Additív: kombinált hatás megegyezik az adott anyagok hatásának összegével. Antagonizmus A mérgek károsító (mérgező) hatásának kölcsönös gyengítése, illetve megszüntetése. Kémiai antagonizmus esetén, két vegyi anyag együttes hatása következtében egy kevésbé mérgező, gyengébb anyag jön létre. Antagonizmus típusai Funkcionális antagonizmus: Két vegyi anyag, ellenkező hatást vált ki, például a központi idegrendszert stimuláló és inhibáló szerek esetében. Kompetitív antagonizmus: A hasonló szerkezetű, de ellentétes hatású (vegyületek) mérgező anyagok "vetélkedése" jellemző. Nem kompetitív antagonizmus: Ha egy vegyi anyag hatását, egy másik anyag blokkolja, de nem ugyanazon receptorokra történő hatással.

7 A mérgek felszívódása A mérgek útja a szervezetben direkt (közvetlen) Intramuszkulárisan (izmokon keresztül) és intravénásan (közvetlenül a véráramba) indirekt módon (közvetve)a bőrön, a nyálkahártyán, légutakon, emésztőrendszeren keresztül juthatnak a szervezetbe. Károsító hatásuk helyi és tünetek: a vegyi anyagok bőrrel érintkezve helyi elváltozásokat okoznak, pl. a savak és lúgok égést, marást általános tünetek: a felszívódott mérgező anyagok a vérrel keveredve és a különböző szervekhez jutva általános mérgezést okoznak. Felszívódás a tüdőn keresztül A mérgező vegyi anyagok általában gáz, gőz, füst, aeroszol és por formájában kerülnek a szervezetbe. A felszívódása gyors, a nagy felület kb m 2 és alveolusokatkörülvevő gazdag kapilláris és nyirok hálózat miatt. Befolyásolja a légzés üteme

8 Felszívódás a bőrön keresztül A zsírban oldódó vegyi anyagok az ép bőrön keresztül is felszívódhatnak. Sérült bőrön keresztül a felszívódás fokozottabb. A bőrön keresztül jól felszívódó anyagok, ha nagy bőrfelülettel érintkeznek, súlyos, sőt halálos mérgezést okozhatnak (pl.: ciánhidrogén). Felszívódás az emésztőrendszeren keresztül A szájüregben kevés ideig maradnak és gyorsan a nyelőcsőbe majd a gyomorba, jutnak. Ha gyomor telt, vagy üres, a mérgek a patkóbélen keresztül a belekbe lassabban, illetve gyorsabban jutnak. A gyomortartalom lassítja a mérgek felszívódását, a gyomornedvek pedig oldják, felhígítják, vagy teljesen hatástalanítják őket. Felhasznált irodalom Kerényi A. 1998: Általános környezetvédelem. Globális gondok, lehetséges megoldások. Mozaik Oktatási Stúdió, Szeged. Bordás I. 2006: Toxikológia Jegyzet. Országos Kémiai Biztonsági Intézet. Kendall, R. J., Lacher, T. E., Cobb, G. P., Cox, S. B. 2010: Wildlife Toxicology. CRC Press