2000 NE azaz 16,8 mikrogramm epoetin-alfa milliliterenként. 0,5 ml-es előretöltött fecskendőben 1000 NE azaz 0,0084 mg epoetin-alfa.

Átírás

1 1. A GYÓGYSZER MEGNEVEZÉSE EPREX 1000 NE oldatos injekció előretöltött fecskendőben EPREX 2000 NE oldatos injekció előretöltött fecskendőben EPREX 3000 NE oldatos injekció előretöltött fecskendőben EPREX 4000 NE oldatos injekció előretöltött fecskendőben EPREX NE oldatos injekció előretöltött fecskendőben EPREX NE oldatos injekció előretöltött fecskendőben EPREX NE oldatos injekció előretöltött fecskendőben 2. MINŐSÉGI ÉS MENNYISÉGI ÖSSZETÉTEL 2000 NE azaz 16,8 mikrogramm epoetin-alfa milliliterenként. 0,5 ml-es előretöltött fecskendőben 1000 NE azaz 0,0084 mg epoetin-alfa NE azaz 33,6 mikrogramm epoetin-alfa milliliterenként. 0,5 ml-es előretöltött fecskendőben 2000 NE azaz 0,0168 mg epoetin-alfa NE azaz 84,0 mikrogramm epoetin-alfa milliliterenként. 0,3 ml-es előretöltött fecskendőben 3000 NE azaz 0,0252 mg epoetin-alfa. 0,4 ml-es előretöltött fecskendőben 4000 NE azaz 0,0336 mg epoetin-alfa. 1,0 ml-es előretöltött fecskendőben NE azaz 0,0840 mg epoetin-alfa NE azaz 336,0 mikrogramm epoetin-alfa milliliterenként. 0,75 ml-es előretöltött fecskendőben NE azaz 0,252 mg epoetin-alfa. 1,0 ml-es előretöltött fecskendőben NE azaz 0,336 mg epoetin-alfa. Segédanyagok teljes listáját lásd a 6.1 pontban. 3. GYÓGYSZERFORMA Oldatos injekció előretöltött fecskendőben Tiszta, színtelen, steril vizes oldat. 4. KLINIKAI JELLEMZŐK 4.1 Terápiás javallatok Krónikus veseelégtelenséghez társuló, tünetekkel járó anémia kezelése felnőtteknél és gyermekeknél: Hemodialízisben részesülő felnőttek és gyermekek illetve peritoneális dialízisben részesülő felnőttek krónikus veseelégtelenséghez társuló anémiájának kezelése. Veseelégtelenségben szenvedő, de dialízisben még nem részesülő felnőtt betegek klinikai tünetekkel járó súlyos, veseeredetű anémiájának kezelése. Az anémia kezelése és a transzfúzió szükségességének csökkentése kemoterápiával kezelt, szolid tumoros, malignus limfómás vagy mielóma multiplexes betegek esetében, amennyiben a transzfúzió OGYI/31219/2010 OGYI/31220/2010 OGYI/31222/2010 OGYI/31226/2010 OGYI/25782/2011 OGYI/25783/2011 OGYI/25784/2011

2 kockázatot jelent a beteg általános állapota (pl. kardiovaszkuláris státusz, a kemoterápia kezdetekor fennálló anémia) alapján. Eprex alkalmazható az autológ vér mennyiségének fokozására előzetes véradási programban. Alkalmazását ezen indikációban a tromboembóliás események kockázatával szemben kell mérlegelni. Kizárólag közepes fokú anémiában szenvedő (Hb g/dl [6,2-8,1 mmol/l] vashiány nélkül) beteg kezelhető, ha vér megtakarítására szolgáló eljárás nem áll rendelkezésre vagy elégtelen, mert a nagy, elektív műtéthez nagy mennyiségű vérre van szükség (legalább 4 egység vér nőknek és legalább 5 egység férfiaknak). Eprex alkalmazható az allogén vértranszfúzió igényének csökkentésére nagy, elektív, ortopédiai műtét előtt olyan felnőtt, nem vashiányos betegek esetében, akik a transzfúzió komplikációi szempontjából fokozott kockázattal rendelkeznek. Az alkalmazást korlátozni kell olyan mérsékelt fokú anémiában (pl. Hb g/dl) szenvedő betegek esetében, akiknél az előzetes autológ véradási program nem áll rendelkezésre és a vérveszteség várható mértéke mérsékelt ( ml). A műtéttel összefüggően a helyes vérkezelés irányelveit követni kell. 4.2 Adagolás és alkalmazás Az alkalmazás módja Egyéb injekciós készítményekhez hasonlóan, ellenőrizni kell, hogy az oldat részecskéket tartalmaz-e vagy elszíneződőtt-e. a) intravénás injekció: legalább 1-5 perc alatt kell beadni az összadagtól függően. Hemodializált betegeknek bólus injekcióként adható a dialízis során a dializáló készülék megfelelő vénás csatlakozásán keresztül. Alternatívaként a dialízis végén az injekciót a kanülbe lehet fecskendezni, ezután pedig 10 ml izotóniás sóoldattal átöblíteni a gyógyszer keringésbe való megfelelő bejuttatása érdekében. A lassú injektálás előnyösebb azon betegeknek, akik influenza-szerű tünetekkel reagálnak a kezelésre. Nem alkalmazható intravénás infúzióban vagy egyéb gyógyszerekkel keverve. b) szubkután injekció: egy helyre általában legfeljebb 1 ml térfogatú oldat fecskendezhető be. Ennél nagyobb térfogat esetén több helyet kell kiválasztani a befecskendezésre. Az injekciót a combba vagy az elülső hasfalba kell beadni. Olyan esetekben, amikor az orvos megítélése szerint a beteg vagy gondozója biztonságosan és hatékonyan tudja alkalmazni az Eprexet szubkután, a megfelelő adagolásról és alkalmazásról tájékoztatást kell adni. Lásd Betegtájékoztató 3. pontja. Krónikus veseelégtelenséghez társuló, tünetekkel járó anémia kezelése felnőtteknél és gyermekeknél Krónikus veseelégtelenségben szenvedő betegeknél, akiknél az intravénás alkalmazás rutinszerűen megoldható (pl. hemodialízis kezelésben részesülő betegek), az intravénás alkalmazási módot ajánlott alkalmazni. Akiknél az intravénás beadás nem alkalmazható könnyen (hemodialízisben és peritoneális dialízisben nem részesülő betegek), az EPREX szubkután is adható. Az anémia tünetei és szövődményei az életkortól, nemtől, egyidejűleg fennálló betegségektől függően változhatnak; a kezelőorvosnak értékelnie kell minden egyes betegnél a klinikai lefolyást és az állapotot.

3 Eprexet azért kell alkalmazni, hogy a hemoglobin érték legfeljebb 12 g/dl-re (7,5 mmol/l-re) emelkedjen. 4 hetes periódus alatti 2 g/dl-t (1,25 mmol/l-t) meghaladó hemoglobin érték növekedés kerülendő. Ha ez előfordul, megfelelő dózismódosítást kell végrehajtani. A betegek egyénenkénti variabilitása miatt egy adott betegnél alkalmanként a cél hemoglobinszint feletti vagy alatti hemoglobin érték figyelhető meg. A hemoglobin variabilitást a dózis változtatásával kell kiküszöbölni a g/dl-es (6,2-7,5 mmol/l) cél hemoglobin koncentráció figyelembevételével. Gyermekeknél az ajánlott cél hemoglobin koncentráció 9,5-11 g/dl (5,9-6,8 mmol/l). 12 g/dl-t (7,5 mmol/l) tartósan meghaladó hemoglobinszint kerülendő. Ha a hemoglobinszint 1 hónap alatt több mint 2 g/dl-rel (1,25 mmol/l) emelkedik, vagy a fennálló hemoglobinszint a 12 g/dl-t (7,5 mmol/l) meghaladja, az epoetin-alfa adagját 25%-kal csökkenteni kell. Ha a hemoglobinszint a 13 g/dl-t (8,1 mmol/l) meghaladja, a terápiát fel kell függeszteni addig, amíg 12 g/dl (7,5 mmol/l) alá csökken, majd az epoetin-alfa kezelést a korábbi adag 75%-val kell újrakezdeni. A betegeket szoros megfigyelés alatt kell tartani annak érdekében, hogy az anémia és tüneteinek megfelelő csökkentése a legkisebb Eprex adaggal történjen meg. Kezelés előtt és közben meg kell vizsgálni a szervezet vaskészletét, és ha szükséges, gondoskodni kell a vaspótlásról. Továbbá az epoetin-alfa-kezelés megkezdése előtt az egyéb anémia okokat, pl. B 12 -vitamin vagy folsavhiány, ki kell zárni. Amennyiben az epoetin-alfa terápia nem vált ki választ, ennek okát azonnal ki kell vizsgálni. Ez magában foglalja a vas-, folsav- vagy B 12 -vitaminhiány; az alumíniummérgezés, interkurrens fertőzések, gyulladásos vagy traumás epizódok, rejtett vérvesztés, hemolízis és bármely eredetű csontvelő fibrózis vizsgálatát. Hemodialízis kezelésben részesülő felnőtt betegek Hemodializált betegeknek, ha az intravénás beadási út rendelkezésre áll, az intravénás adagolást ajánlott alkalmazni. A kezelés két fázisból áll: Korrekciós fázis: 50 NE/ttkg, hetente háromszor, intravénásan. Ha adagmódosítás szükséges, azt több lépésben legalább 4 hét alatt kell megtenni. Az adag emelése vagy csökkentése heti háromszor 25 NE/ttkg-os lépésekben történjen. Fenntartó fázis: Adagolás módosítás, hogy a hemoglobin érték a kívánt szinten maradjon: Hb: g/dl (6,2-7,5 mmol/l). Az ajánlott heti összadag NE/ttkg. A rendelkezésre álló klinikai adatok arra utalnak, hogy azon betegeknek, akiknek kezdeti hemoglobinszintje nagyon alacsony (<6 g/dl vagy <3,75 mmol/l) nagyobb fenntartó adagra lehet szükségük, mint azoknak, akiknek kezdeti anémiája kevésbé súlyos (>8 g/dl vagy >5 mmol/l). Hemodialízis kezelésben részesülő gyermekek A kezelés két fázisból áll: Korrekciós fázis: 50 NE/ttkg, hetente háromszor, intravénásan. Ha adagmódosítás szükséges, azt heti háromszori 25 NE/ttkg-os lépésekben, legalább 4 hetes ciklusban kell végezni a kívánt cél eléréséig. Fenntartó fázis: Adagolás módosítás, hogy a hemoglobin érték a kívánt szinten, Hb: 9,5-11 g/dl (5,9-6,8 mmol/l) maradjon.

4 30 ttkg alatti gyermekeknek általában magasabb fenntartó adag szükséges, mint 30 ttkg felettieknek és felnőtteknek. Klinikai vizsgálatokban 6 hónapos kezelés után az alábbi fenntartó adagokat jegyezték fel: Adag (NE/ttkg hetente háromszor adva) Testtömeg (kg) Átlagos adag Szokásos fenntartó adag < > A rendelkezésre álló klinikai adatok arra utalnak, hogy azon betegek, akiknek kezdeti hemoglobinszintje nagyon alacsony (<6,8 g/dl vagy <4,25 mmol/l) nagyobb fenntartó adagra lehet szükségük, mint azoknak, akiknek kezdeti hemoglobinszint magasabb (>6,8 g/dl vagy >4,25 mmol/l). Veseelégtelenségben szenvedő, de dialízisben még nem részesülő, felnőtt betegek Akiknél az intravénás beadás nem alkalmazható könnyen, az EPREX szubkután is adható. A kezelés két fázisból áll: Korrekciós fázis: A kezdő adag 50 NE/ttkg hetente háromszor. Ha szükséges, az egyszeri adag 25 NE/ttkg-mal (hetente háromszor) emelhető a kívánt érték eléréséig (ezt legalább 4 hetenkénti lépésekben kell megtenni). Fenntartó fázis: Adagolás módosítás, hogy a hemoglobin érték a kívánt szinten, Hb: g/dl (6,2-7,5 mmol/l) maradjon (fenntartó adag NE/ttkg hetente háromszor). A maximális alkalmazott dózis nem haladhatja meg a heti 3-szor 200 NE/ttkg-ot. Peritoneális dialízisben részesülő felnőtt betegek Akiknél az intravénás beadás nem alkalmazható könnyen, az EPREX szubkután is adható. A kezelés két fázisból áll: Korrekciós fázis: A kezdő adag 50 NE/ttkg hetente kétszer. Fenntartó fázis: Adagolás módosítás, hogy a hemoglobin érték a kívánt szinten, Hb: g/dl (6,2-7,5 mmol/l) maradjon (fenntartó adag NE/ttkg hetente kétszer 2 egyenlő injekcióként). Kemoterápia indukálta anémiában szenvedő betegek Az Eprexet szubkután kell adni anémiás betegeknek (pl. Hb 10 g/dl [6,2 mmol/l]. Az anémia tünetei és szövődményei az életkortól, nemtől, egyidejűleg fennálló betegségektől függően változhatnak; a kezelőorvosnak értékelnie kell minden egyes betegnél a klinikai lefolyást és az állapotot. A betegek egyénenkénti variabilitása miatt egy adott betegnél alkalmanként a cél hemoglobinszint feletti vagy alatti hemoglobin érték figyelhető meg. A hemoglobin variabilitást a dózis módosításával kell kiküszöbölni a g/dl-es (6,2-7,5 mmol/l) cél hemoglobin koncentráció figyelembevételével. 12 g/dl-t (7,5 mmol/l) tartósan meghaladó hemoglobinszint kerülendő. Ha a hemoglobin érték a 12 g/dl-t (7,5 mmol/l) meghaladja, a megfelelő adagmódosításhoz az alábbi ajánlást kell követni. Epoetin-alfa kezelést a kemoterápia befejezését követő 1 hónapig kell adni.

5 A kezdő adag 150 NE/ttkg, hetente háromszor, szubkután. Alternatívaként az EPREX 450 NE/ttkg kezdő dózisban is adható hetente egyszer, szubkután. Ha a hemoglobin érték legalább 1 g/dl-rel (0,62 mmol/l) emelkedett vagy a retikulocitaszám emelkedés sejt/µl a kiindulási értékhez képest a terápia 4 hete után, az adag maradjon 150 NE/ttkg hetente háromszor vagy 450 NE/ttkg hetente egyszer. Ha a hemoglobin érték emelkedése <1 g/dl vagy <0,62 mmol/l és a retikulocitaszám emelkedés sejt/µl alatti maradt a kiindulási értékhez képest, az adagot heti háromszor 300 NE/ttkg-ra kell emelni. Ha további 4 hét kezelés után, hetente háromszor 300 NE/ttkg adaggal a hemoglobin legalább 1 g/dl-rel (0,62 mmol/l) emelkedett, vagy a retikulocitaszám emelkedés elérte vagy meghaladta a sejt/µl-t, az adag maradjon 300 NE/ttkg hetente háromszor. Ha azonban a hemoglobin érték emelkedése <1 g/dl (<0,62 mmol/l) és a retikulocitaszám emelkedés sejt/µl alatti maradt a kiindulási értékhez képest a terápiás válasz nem valószínű, ezért a kezelést abba kell hagyni. Az ajánlott adagolási sémát az alábbi ábra mutatja. 4 hét 150 NE/ttkg 3x/hét vagy 450 NE/ttkg hetente egyszer Retikulocita emelkedés 40,000 /μl vagy Hb emelkedés 1 g/dl 150 NE/ttkg 3x/hét or 450NE/ttkg hetente egyszer Retikulocita emelkedés Cél Hb 40,000/μl ( 12 g/dl) vagy Retikulocita emelkedés < 40,000/ μl 300 NE/ttkg és 3x/hét Hb emelkedés 4 hét < 1 g/dl Hb emelkedés 1 g/dl Retikulocita emelkedés < 40,000/μl és Hb emelkedés < 1 g/dl terápia felfüggesztés A betegeket szoros megfigyelés alatt kell tartani annak érdekében, hogy az anémia és tüneteinek megfelelő csökkentésére az Eprex legkisebb jóváhagyott adagja kerüljön alkalmazásra. Adagmódosítás a hemoglobin koncentráció g/dl-es tartományban tartására Ha a hemoglobinszint növekedés mértéke >2 g/dl/hó (>1,25 mmol/l) vagy a hemoglobinszint meghaladja a 12 g/dl-t (>7,5 mmol/l-t) az epoetin-alfa adagját 25-50%-kal csökkenteni kell. Ha a hemoglobinszint meghaladja a 13 g/dl-t (>8,1 mmol/l-t) a terápiát fel kell függeszteni, addig amíg 12 g/dl alá (<7,5 mmol/l) nem csökken, majd az epoetin-alfa kezelés újraindítható a korábbi adag 75%-ával. Felnőtt, műtétre váró betegek autológ, előzetes véradási programja Intravénás adagolási módot kell alkalmazni. A véradáskor, a vérlevételi eljárás befejezése után kell az epoetin-alfát adni. Enyhén anémiás betegeket (Htc 33-39%), akiknek vérszükséglete 4 egység vér 600 NE/ttkg epoetinalfával kell kezelni, hetente kétszer 3 héten keresztül a műtét előtt. Ennek a sémának az alkalmazásával az epoetin-alfával kezelt betegek 81%-ától lehetett 4 egység vért levenni, szemben a placebóval kezeltek 37%-ával. Az epoetin-alfa kezelés 50%-kal csökkentette a homológ vérexpozíció kockázatát, szemben az epoetin-alfa kezelésben nem részesülő betegekkel. Az epoetin-alfával kezelt minden betegnél megfelelő vaspótlásról (pl. 200 mg elemi vas naponta per os) kell gondoskodni az epoetin-alfa kezelés alatt végig. A vas pótlását a lehető leghamarabb el kell kezdeni, lehetőleg néhány héttel az autológ levételt megelőzően az epoetin-alfa kezelés megkezdése előtti magas vasszintek elérése céljából. Nagy, elektív, ortopédiai műtét előtt álló felnőtt betegek

6 Az alkalmazás módja szubkután legyen. A javasolt adagolási séma 600 NE/ttkg epoetin-alfa hetente egyszer, három hétig (a és 7. napon) a műtét előtt és a műtét napján. Abban az esetben, ha orvosi okból 3 héten belüli műtétre van szükség, napi 300 NE/ttkg epoetin-alfát kell adni a műtétet közvetlenül megelőző tíz napban, a műtét napján, továbbá a műtétet követő 4 napon át. Ha a preoperatív periódusban hematológiai értékelést végeznek és a hemoglobinszint eléri vagy meghaladja a 15 g/dl-t, az epoetin-alfa adagolását le kell állítani és további adagot nem szabad adni. A kezelés előtt gondoskodni kell arról, hogy a betegek ne legyenek vashiányosak. Az epoetin-alfával kezelt minden betegnél megfelelő vaspótlásról (pl. 200 mg elemi vas naponta per os) kell gondoskodni az epoetin-alfa kezelés alatt végig. A vas pótlását lehetőleg az epoetin-alfa kezelés előtt el kell kezdeni, a megfelelő vastartalék elérésére. 4.3 Ellenjavallatok Azon betegek, akiknél valamelyik eritropoetin készítmény alkalmazása során tiszta vörösvértest aplázia jelentkezett, nem kaphatnak Eprexet vagy egyéb eritropoetin készítményt (lásd. 4.4 pont: tiszta vörösvértest aplázia [Pure Red Cell Aplasia, erythroblastopenia]). Nem kontrollált hipertenzió. Az autológ véradás ellenjavallatai az epoetin-alfával kezelt betegekre is érvényesek. A készítmény hatóanyagával, vagy bármely segédanyagával szembeni túlérzékenység. Azon betegeknek, akik az epoetin-alfát nagy, elektív, ortopédai műtét előtt kapják, és nem vesznek részt autológ véradási programban, ellenjavallt az Eprex alkalmazása, ha a beteg súlyos koronária, perifériás artéria, carotis vagy cerebrovaszkuláris betegségben szenved, beleértve a nemrég lezajlott miokardiális infarktust vagy cerebrovaszkuláris történést is. Azok a műtétre váró betegek, akik bármely okból nem kaphatnak antitrombotikus profilaxist. 4.4 Különleges figyelmeztetések és az alkalmazással kapcsolatos óvintézkedések Általános Minden epoetin-alfával kezelt beteg vérnyomását szorosan monitorozni, és szükség esetén kontrollálni kell. Epoetin-alfa óvatosan adandó kezeletlen, alulkezelt vagy nehezen kezelhető hipertónia esetén. Szükség lehet kiegészítő antihipertenzív terápiára vagy az adagok emelésére. Ha a vérnyomás nem kontrollálható, az epoetin-alfa kezelést abba kell hagyni. Az epoetin-alfát epilepsziában és krónikus májbetegség esetén elővigyázatossággal kell alkalmazni. Krónikus vesebetegek és daganatos betegek epoetin-alfa kezelése során a stabil hemoglobinszint eléréséig és azt követően is a hemoglobinszintet rendszeresen ellenőrizni kell. A hemoglobinszintet minden betegnél szorosan monitorozni kell, amikor a beteget a javallat szerinti cél hemoglobinszint felett kezelik a tromboembóliás események és ezek végzetes kimenetelének potenciálisan fokozott kockázata miatt. Mérsékelt, dózisfüggő, de a normál határokon belül mozgó trombocitaszám emelkedés is előfordulhat epoetin-alfa kezelés során, mely a folyamatos terápia alatt csökken. Normál szintet meghaladó thrombocythaemiát is jelentettek. A terápia első 8 hete alatt a trombocitaszám rendszeres ellenőrzése ajánlott.

7 Minden egyéb anémia okra (vashiány, hemolízis, vérveszteség, B 12 vitamin- vagy folsav-hiány) figyelni kell és ezeket az epoetin-alfa kezelést megelőzően kezelni kell. A legtöbb esetben a szérum ferritin-szint csökkenése velejárója a vörösvértest-térfogat növekedésének. Az epoetin-alfa kezelésre várt optimális válasz érdekében megfelelő vastartalékot kell biztosítani: - vasbevitel pl mg/nap per os ajánlott krónikus veseelégtelenségben szenvedő betegeknek ( mg/nap gyermekeknek), ha szérum ferritin szintjük <100 ng/ml mg/nap per os vaspótlás javasolt minden daganatos betegnek, akinek transzferrin szaturációja 20% alatt van. Daganatos betegekben mindezen anémiát okozó additív tényezőkre is pontosan figyelni kell, ha az epoetin-alfa adagjának emeléséről döntenek. Nagyon ritkán porfiria kialakulását vagy exacerbációját figyelték meg epoetin-alfával kezelt betegekben. Epoetin-alfát óvatosan kell adni porfiriás betegeknek. Az eritropoézist serkentő szerek (ESA-k) követhetőségének elősegítése érdekében az alkalmazott ESA kereskedelmi nevét egyértelműen fel kell tüntetni (vagy meg kell jelölni) a beteg kórlapján. Beteget kizárólag megfelelő felügyelet alatt lehet átállítani egyik eritropoézist serkentő gyógyszerről a másikra. Tiszta vörösvértest aplázia (Pure Red Cell Aplasia - PRCA) Beszámoltak hónapokig-évekig tartó szubkután alkalmazott epoetin-kezelést követő antitest-mediált PRCA esetekről, főként krónikus veseelégtelenségben szenvedő betegeknél. Olyan eseteket is jelentettek, amikor interferonnal és ribavirinnel kezelt hepatitis C fertőzött betegek egyidejűleg eritropoézist serkentő gyógyszereket is kaptak. Az Eprex hepatitis C-hez társult anémia kezelésére nem javallott. Azoknál a betegeknél, akiknél hirtelen a hatásosság hiányát tapasztalják, ami a hemoglobin érték csökkenése (1-2 g/dl havonta) mellett a fokozott transzfúziós igényben nyilvánul meg, meg kell határozni a retikulocitaszámot, és ki kell vizsgálni a nem reagálás szokásos okait (pl. vas-, folsav-, B 12 vitaminhiány, alumínium intoxikáció, fertőzés vagy gyulladás, vérveszteség és hemolízis). A hemoglobin érték paradox csökkenése és alacsony retikulocitaszámmal társult súlyos anémia kialakulása esetén az Eprex-kezelést azonnal meg kell szakítani és az anti-eritropoetin antitesteket meg kell határozni, továbbá csontvelő vizsgálat is megfontolandó a PRCA diagnosztizálására. A beteget nem szabad egyéb eritropoetinre sem átállítani a keresztreakció kockázata miatt. Krónikus veseelégtelenségben szenvedő felnőtt és gyermek betegek tünetekkel járó anémiájának kezelése Krónikus veseelégtelenségben szenvedő betegeknél a hemoglobin havi növekedése kb. 1 g/dl (0,62 mmol/l) legyen, ez az érték ne haladja meg a havi 2 g/dl-t (1,25 mmol/l) a hipertóniasúlyosbodás kockázatának csökkentése céljából. Krónikus veseelégtelenségben szenvedő betegekben a fenntartó hemoglobin koncentráció nem haladhatja meg a 4.2 pontban ajánlott cél hemoglobin koncentráció felső határértékét. Klinikai vizsgálatokban 12 g/dl-t (7,5 mmol/l) meghaladó cél hemoglobinszinten adagolt eritropoézist serkentő gyógyszereknél a halál nagyobb kockázatát és súlyos kardiovaszkuláris eseményeket és figyeltek meg. Kontrollált klinikai vizsgálatok az epoetinek alkalmazásának tulajdonítható jelentős előnyt nem mutattak ki, ha a hemoglobinszint az anémia tüneteinek kontrollálásához és a vértranszfúzió megelőzéséhez szükséges szinten túl emelkedett.

8 Krónikus veseelégtelenségben szenvedő betegeket, akik szubkután Eprex-kezelésben részesülnek, rendszeresen monitorozni kell az esetlegesen jelentkező hatásvesztés észlelésére, melyet hiányzó vagy az Eprex-kezelésre adott csökkent válasz jellemez olyan betegeknél, akik korábban az ilyen terápiára reagáltak. Ezt az állapotot a hemoglobin állandó csökkenése jellemzi a növekvő Eprex adagok ellenére. Shunt trombózis fordult elő hemodializált betegekben, főként azokban akik hipotenzióra hajlamosak vagy akiknek atriovenosus fistulái komplikációt mutatnak (pl. stenosis, aneurysma stb.). A shunt korai felülvizsgálata, illetve trombózis profilaxosként pl. acetilszalicilsav adása javasolt ezeknek a betegeknek. Izolált esetekben hyperkalaemiát észleltek, de ok-okozati összefüggést nem állapítottak meg. Krónikus veseelégtelenségben szenvedő betegekben a szérum elektrolit szinteket monitorozni kell. Ha megemelkedett vagy emelkedő káliumszintet észlelnek a hyperkalaemia megfelelő terápiája mellett, meg kell fontolni az epoetin-alfa kezelés megszakítását mindaddig, amíg a káliumszint helyre nem áll. A vörösvértest-térfogat emelkedése következtében az epoetin-alfával kezelt betegek heparin adagját gyakran meg kell emelni a hemodialízis során. Ha a heparinizáció nem optimális, előfordulhat a dializáló rendszer elzáródása. A jelenleg rendelkezésre álló adatok alapján dialízisben még nem részesülő, veselégtelenségben szenvedő felnőtt betegek epoetin-alfa kezelése nem gyorsítja meg a veseelégtelenség progresszióját. Kemoterápia indukálta anémiában szenvedő betegek Az epoetinek növekedési faktorok, melyek elsősorban a vörösvértest termelődést serkentik. Eritropoetin-receptorok expresszálódhatnak különböző tumorsejtek felszínén. Mint minden növekedési faktor, így az epoetinek esetében is megfontolandó, hogy fokozhatják-e a tumor növekedését. Epoetinekkel végzett néhány kontrollált klinikai vizsgálatban nem mutatták ki a teljes túlélés javítását illetve a tumorprogresszió kockázatának csökkentését anémiával társult tumoros betegeknél. Kontrollált klinikai vizsgálatokban az Eprex és egyéb eritropoézist serkentő szerek alkalmazása során kimutatták, hogy sugárterápiával kezelt, előrehaladott fej-nyaki tumorban szenvedő betegekben csökkentették a lokoregionalis kontrollt, ha 14 g/dl-t (8,7 mmol/l) meghaladó hemoglobin célértékig adagolták, kemoterápiában részesülő, metasztatizáló emlődaganatban szenvedő betegekben csökkentették a teljes túlélést és fokozták a betegség progressziója miatti elhalálozást a 4. hónapban a g/dl-es (7,5-8,7 mmol/l) hemoglobin célértékig adva, aktív, malignus betegségben szenvedő, kemo- vagy sugárterápiában nem részesülő betegekben fokozta a halálozás kockázatát, ha 12 g/dl-es hemoglobin célértékig adagolták. Ennek a betegcsoportnak az eritropoézist serkentő szerek nem javalltak. Tekintettel a fentiekre, bizonyos klinikai helyzetekben a daganatos betegek anémiájának kezelésére a vérátömlesztést kell előnyben részesíteni. A rekombináns eritropoetinek alkalmazására vonatkozó döntést az előny/kockázat mérlegelése alapján, az egyes betegeket is bevonva, a speciális klinikai körülmények figyelembevételével kell meghozni. Az értékelés során az alábbi tényezőket kell mérlegelni: a daganat típusa és stádiuma; az anémia súlyossága; a beteg életkilátásai és kezelésének körülményei; valamint a beteg kívánsága (lásd 5.1 pont). Kemoterápiában részesülő daganatos betegekben 2-3 hét késés tapasztalható az eritropoézist serkentő szerek alkalmazása és az eritropoetin-indukálta vörösvértestek megjelenése között, melyet az epoetin-

9 alfa terápia hatásosságának értékelésekor figyelembe kell venni (fennáll a kockázata, hogy a beteg transzfúziót kap). Trombotikus vaszkuláris események fokozott gyakoriságát figyelték meg eritropoézist serkentő szerekkel kezelt daganatos betegekben (lásd 4.8 pont). Ennek kockázatát óvatosan kell mérlegelni az epoetin-alfa kezelés előnyével szemben, főként olyan daganatos betegekben, akiknél fokozott a trombotikus vaszkuláris események kockázata, pl. elhízás, trombotikus vaszkuláris események a kórtörténetben (mélyvénás trombózis, tüdőembólia). Áttételes emlődaganatban szenvedő nőkön végzett klinikai vizsgálatot (BEST) olyan célból terveztek, hogy megállapítsák az anémia korrekcióján túlmenően adott epoetin-alfa kezelés javítja-e a kezelés kimenetelét. Ebben a vizsgálatban a végzetes tromboembóliás események gyakorisága nagyobb volt az epoetin-alfa-, mint a placebo-kezelésben részesülő betegek körében. Műtétre váró betegek autológ, előzetes véradási programja Az autológ véradási programmal kapcsolatos minden figyelmeztetést és óvintézkedést, különösen a rutin térfogatpótlást tekintetbe kell venni. Nagy, elektív, ortopédiai műtétre váró betegek Nagy, elektív, ortopédiai műtétre váró betegekben az epoetin-alfa kezelés előtt az anémia okát ki kell vizsgálni és kezelni kell. A trombotikus események kockázatot jelenthetnek e betegpopuláció számára, ezért a kockázatot a kezelés előnyével szemben körültekintően kell mérlegelni. A betegeket megfelelő antitrombotikus profilaxisban kell részesíteni, mivel műtött betegekben trombotikus és vaszkuláris események fordulhatnak elő, főleg, ha egyidejűleg kardiovaszkuláris megbetegedésben is szenvednek. Kiemelt figyelmet kell fordítani azon betegekre is, akik mélyvénás trombózis kialakulására hajlamosak. Továbbá, ha a beteg kiindulási hemoglobin koncentrációja >13 g/dl, nem zárható ki, hogy az epoetin-alfa kezelés posztoperatív trombotikus/vaszkuláris események fokozott kockázatával társul, ezért ilyen betegeknek nem adható. A gyógyszer 1 mmol-nál kevesebb nátriumot (23 mg) tartalmaz adagonként, azaz gyakorlatilag nátrium-mentes. 4.5 Gyógyszerkölcsönhatások és egyéb interakciók Nincs bizonyíték arra vonatkozóan, hogy az epoetin-alfa kezelés megváltoztatja egyéb gyógyszerek metabolizmusát. Azonban ciklosporinnal, mivel a vörösvértestekhez kötődik, fennáll a gyógyszerkölcsönhatás kockázata. Ha az epoetin-alfát ciklosporinnal együtt adják, a ciklosporin vérszintjét monitorozni kell, adagját pedig a hematokrit emelkedésének függvényében kell beállítani. Nincs olyan adat, amely a G-CSF, a GM-CSF és az epoetin-alfa közötti interakcióra utalna a hematológiai tumorbiopsziás minták in vitro differenciációs és proliferációs vizsgálata alapján. 4.6 Terhesség és szoptatás Nincsenek terhes nőkre vonatkozó megfelelő és ellenőrzött vizsgálatok. Az állatokon végzett kísérletek reprodukciós toxicitást mutattak (lásd 5.3 pont), ezért - krónikus veseelégtelenségben szenvedő betegek terhessége idején az epoetin-alfa kizárólag akkor alkalmazható, ha a potenciális előny meghaladja a lehetséges magzati kockázatot, - autológ, előzetes véradási programban résztvevő terhes vagy szoptató nőknek az epoetin-alfa adása nem ajánlott. Nem ismert, hogy az exogén epoetin-alfa átjut-e az anyatejbe. Szoptató anyáknak epoetin-alfa óvatosan adandó. A szoptatás vagy a kezelés folytatásáról illetve megszakításáról dönteni kell figyelembe véve a szoptatás előnyét a magzat illetve az epoetin-alfa kezelés előnyét az anya számára.

10 4.7 A készítmény hatásai a gépjárművezetéshez és gépek kezeléséhez szükséges képességekre Nincs. 4.8 Nemkívánatos hatások, mellékhatások Általános Tumoros és krónikus veseelégtelenségben szenvedő betegeknél az epoetin-alfa-kezelés leggyakoribb gyógyszer-mellékhatása a vérnyomás dózisfüggő emelkedése vagy a már meglévő hipertónia súlyosbodása. A vérnyomást emiatt monitorozni kell, különösen a terápia kezdetén (lásd 4.4 pont). Az epoetin-alfa klinikai vizsgálatai során további, gyakran megfigyelt gyógyszer-mellékhatások a következők voltak: mélyvénás trombózis, tüdőembólia, görcsroham, hasmenés, hányinger, fejfájás, influenza-szerű megbetegedés, láz, bőrkiütés és hányás. Az influenza-szerű megbetegedés tünetei, köztük a fejfájás, ízületi fájdalom, izomfájdalom és a láz, főként a terápia kezdetén jelentkezhetnek. A gyakoriságok javallattól függően változhatnak (lásd a táblázatot alább). Súlyos gyógyszer-mellékhatások közt szerepel a vénás ill. artériás trombózis és embólia (néhány esetben végzetes kimenetellel), mint pl. a mélyvénás trombózis, tüdőembólia, artériás trombózis (beleértve a miokardiális infarktust és a miokardiális ischémiát), retina trombózis és a shunt trombózis (beleértve a dialízis kezelés általit). Továbbá cerebrovaszkuláris eseményeket (beleértve a cerebrális infarktust és a cerebrális vérzést), átmeneti ischemiás rohamokat is jelentettek az epoetin-alfa klinikai vizsgálatai során. Aneurizmát jelentettek. Túlérzékenységi reakciókat, köztük bőrkiütés, urtikária, anafilaxiás reakció és angioneurotikus ödéma eseteit jelentették. Encephalopathiával és görcsökkel járó magasvérnyomásos krízis, mely azonnali orvosi ellenőrzést és intenzív ellátást igényelt, szintén előfordult epoetin-alfa kezelés során, korábban alacsony vagy normál vérnyomású betegeknél. Különös figyelmet kell fordítani a hirtelen jelentkező, szúró, migrén-szerű fejfájásra, mint lehetséges előjelre. Antitest-mediált, tiszta vörösvértest apláziát igen ritkán (<1/10,000 eset per beteg év) jelentettek néhány hónaptól - évekig terjedő EPREX-kezelés során (lásd 4.4 pont). Az Eprex biztonságossági profilját 142 krónikus veseelégtelenségben szenvedő és 765 daganatos betegben értékelték, akik placebo-kontrollos, kettős-vak, forgalomba hozatali engedélyezést célzó klinikai vizsgálatokban vettek részt. Az alábbi felsorolás szervrendszer és gyakoriság szerint tartalmazza azokat a gyógyszer-mellékhatásokat, melyeket az Eprex-szel kezelt betegek 0,2%-ánál jelentettek ezen és további vizsgálatokban, valamint a forgalomba hozatalt követően. A gyakoriságok a következők szerint definiáltak: nagyon gyakori ( 1/10), gyakori ( 1/100 <1/10), nem gyakori ( 1/1000 <1/100), ritka ( 1/ <1/1000), nagyon ritka (<1/10 000). A gyakoriság ismeretlenként definiált, ha a gyógyszer-mellékhatást nem placebo-kontrollos, kettős-vak engedélyezést célzó klinikai vizsgálat során jelentették vagy a gyakoriság más rendelkezésre álló adatból nem becsülhető meg. Az egyes gyakorisági kategóriákon belül a mellékhatások csökkenő súlyosság szerint vannak felsorolva. Szervrendszer Gyakoriság Gyógyszer-mellékhatás Vérképzőszervi és Nem gyakori Trombocitémia (daganatos betegek) nyirokrendszeri betegségek és

11 tünetek Gyakoriság ismeretlen Eritropoetin antitest-mediált, tiszta, vörösvértest aplázia 1 Trombocitémia (krónikus veseelégtelenségben szenvedő betegek) Immunrendszeri betegségek és tünetek Idegrendszeri betegségek és tünetek Gyakoriság ismeretlen Nagyon gyakori Gyakori Anafilaxiás reakció Túlérzékenység Fejfájás (daganatos betegek) Görcsroham (krónikus veseelégtelenségben szenvedő betegek) Fejfájás (krónikus veseelégtelenségben szenvedő betegek) Nem gyakori Cerebrális vérzés 2 Görcsroham (daganatos betegek) Gyakoriság ismeretlen Cerebrovaszkuláris esemény 2 Magasvérnyomásos enkefalopátia Átmeneti ischemiás rohamok Szembetegségek és szemészeti Gyakoriság ismeretlen Retinális trombózis tünetek Érbetegségek és tünetek Gyakori Mélyvénás trombózis 2 (daganatos betegek) Hipertónia Légzőrendszeri, mellkasi és mediastinalis betegségek és tünetek Anyagcsere- és táplálkozási betegségek és tünetek A bőr és a bőralatti szövet betegségei és tünetei A csont- és izomrendszer valamint a kötőszövet betegségei és tünetei Gyakoriság ismeretlen Gyakori Gyakoriság ismeretlen Nagyon gyakori Gyakori Nem gyakori Gyakori Gyakoriság ismeretlen Nagyon gyakori Gyakori Nem gyakori Mélyvénás trombózis 2 (krónikus veseelégtelenségben szenvedő betegek) Artériás trombózis Magasvérnyomásos krízis Tüdőembólia 2 (daganatos betegek) Tüdőembólia 2 (krónikus veseelégtelenségben szenvedő betegek) Hányinger Hasmenés (daganatos betegek) Hányás Hasmenés (krónikus veseelégtelenségben szenvedő betegek) Bőrkiütés Angioneurotikus ödéma Urtikária Izületi fájdalom (krónikus veseelégtelenségben szenvedő betegek) Izületi fájdalom (daganatos betegek) Izomfájdalom (daganatos betegek)

12 Veleszületett, örökletes és genetikai rendellenességek Általános tünetek, az alkalmazás helyén fellépő reakciók Gyakoriság ismeretlen Gyakoriság ismeretlen Nagyon gyakori Gyakori Gyakoriság ismeretlen Izomfájdalom (krónikus veseelégtelenségben szenvedő betegek) Porfíria Láz (daganatos betegek) Influenza-szerű megbetegedés (krónikus veseelégtelenségben szenvedő betegek) Influenza-szerű megbetegedés (daganatos betegek) Hatástalanság Perifériás ödéma Láz (krónikus veseelégtelenségben szenvedő betegek) Reakció az injekció beadásának helyén Laboratóriumi és egyéb vizsgálatok eredményei Gyakoriság ismeretlen Anti-eritropoetin antitest pozitivitás 1 Sérülés, mérgezés és a beavatkozással kapcsolatos szövődmények Gyakori Shunt trombózisok (beleértve a dialízis kezelés általiakat) (krónikus veseelégtelenségben szenvedő betegek) 1 A gyakoriság a klinikai vizsgálatokból nem becsülhető meg. 2 Beleértve a végzetes kimenetelű eseteket. Krónikus veseelégtelenségben szenvedő betegek Krónikus veseelégtelenségben szenvedő betegekben a 12 g/dl-t meghaladó hemoglobinszint kardiovaszkuláris események, köztük a halál fokozott kockázatával járhat (lásd 4.4 pont). Shunt trombózis előfordult hemodializált betegekben, főként azokban, akik - hipotenzióra hajlamosak vagy akiknek komplikált arteriovenozus fisztulái (pl. stenosis, aneurizma) vannak (lásd 4.4 pont). Tumoros betegek Tromboembóliás események fokozott gyakoriságát jelentették eritropoézist serkentő szerekkel, köztük epoetin-alfával kezelt, daganatos betegeknél (lásd 4.4 pont). Műtétre váró betegek Nagyobb, elektív ortopédiai műtéti beavatkozásra váró betegek körében, akikben a kezdő hemoglobin érték g/dl között változott, a trombotikus/vaszkuláris események (melyek közt leggyakoribb a mélyvénás trombózis volt) gyakorisága a klinikai vizsgálatok összesített populációját tekintve hasonlónak tűnt a különböző dózisú epoetin-alfát illetve placebót kapó csoportokban, bár a klinikai tapasztalat korlátozott. Továbbá nem zárható ki annak a lehetősége, hogy a >13 g/dl kezdő hemoglobinszinttel rendelkező betegek epoetin-alfa kezelése a posztoperatív trombotikus/vaszkuláris események gyakoriságának fokozott kockázatával társulhat. 4.9 Túladagolás Az epoetin-alfa terápiás szélessége nagyon nagy. Az epoetin-alfa túladagolása a hormon farmakológiai hatásának kibővítését eredményezheti. Ha túlságosan magas hemoglobinszint alakul ki, phlebotomiát lehet végezni. Szükség esetén, további kiegészítő kezelést kell alkalmazni.

13 5. FARMAKOLÓGIAI TULAJDONSÁGOK 5.1 Farmakodinámiás tulajdonságok Farmakoterápiás csoport: Rekombináns humán eritropoetin (r-huepo) epoetin-alfa. ATC kód: B03XA01 Az eritropoetin egy glikoprotein, differenciáló, mitózis-stimuláló hormon. Serkenti az eritrocita prekurzor sejtek képződését a csontvelőben. Az eritropoetin látszólagos molekulatömege dalton. A molekula fehérje frakciója 58%-ot tesz ki, és 165 aminosavból áll. A négy szénhidrát lánc három N-glikozid kötésen és egy O- glikozid kötésen keresztül kapcsolódik a fehérjéhez. A géntechnológiával nyert epoetin-alfa glikozilált, aminosav és szénhidrát összetételében azonos az anémiás betegek vizeletéből izolált endogén humán eritropoetin összetételével. Az epoetin-alfa tisztasága a tudomány jelenlegi állása szerinti lehetséges legnagyobb. Az előállításhoz alkalmazott sejtvonal maradványai nem mutathatók ki a humán szervezetben alkalmazott hatóanyagkoncentrációban. Az epoetin-alfa biológiai hatásosságát különböző állati modellekben igazolták in vivo (normál és anémiás patkányok, policitémiás egerek). Az epoetin-alfa alkalmazása után a vörösvértestszám, a hemoglobin-érték, a retikulocitaszám, valamint az 59 Fe beépülési aránya fokozódik. Epoetin-alfával történő inkubáció után fokozott 3 H-timidin beépülést észleltek in vivo eritroid, magvas lépsejtekben (egér lépsejtkultúra). Humán csontvelő sejtkultúrák segítségével ki lehetett mutatni, hogy az epoetin-alfa specifikusan stimulálja az eritropoézist, de nem befolyásolja a leukopoézist. Csontvelősejtekre gyakorolt citotoxikus hatást nem lehetett kimutatni epoetin-alfával. Nem-platina alapú kemoterápiában részesülő 721 daganatos beteget vontak be három placebokontrollos vizsgálatba, 389 betegnek volt hematológiai tumora (221 myeloma multiplex, 144 non- Hodgkin-limfóma és 24 egyéb hematológiai tumor), 332 betegnek volt solid tumora (172 emlő, 64 nőgyógyászati, 23 tüdő, 22 prosztata, 21 gasztrointesztinális és 30 egyéb típusú). Két, nagy, nyílt vizsgálatba 2697 nem-platina kemoterápiában részesülő daganatos beteget vontak be; 1895 betegnek volt solid tumora (683 emlő, 260 tüdő, 174 nőgyógyászati, 300 gasztrointesztinális és 478 egyéb típusú) és 802 betegnek volt hematológiai tumora. Különböző nem-myeloid daganatokban szenvedő, nem-platina alapú kemoterápiában részesülő 375 anémiás betegen végzett prospektív, randomizált, kettős-vak, placebo- kontrollos vizsgálatban az anémia-függő szövődmények (fáradtság, csökkent állóképesség és csökkent aktivítás) szignifikáns csökkenését figyelték meg, melyet a következő eszközökkel és skálákkal mértek: Daganat Terápia- Anémia Funkcionális Értékelés (FACT-An) általános skála, FACT-An fáradtság skála és Daganat Lineáris Analóg Skála (CLAS). Két, kisebb randomizált, placebo-kontrollos vizsgálat nem tudott kimutatni jelentős javulást az életminőségi paraméterekben az EORTC-QLQ-C30 vagy CLAS skálán a vonatkozó sorrendben. Az eritropoetin egy növekedési faktor, mely elsősorban a vörösvértest termelődést serkenti. Eritropoetin-receptorok expresszálódhatnak különböző tumorsejtek felszínén. A túlélést és a tumorprogressziót vizsgálták 5 nagy, kontrollos vizsgálatban összesen 2833 beteg bevonásával; 4 vizsgálat kettős-vak, placebo-kontrollos, egy vizsgálat nyílt volt. A vizsgálatokba vagy kemoterápiával kezelt betegeket vontak be (2 vizsgálat) vagy olyan betegeket, akiknek eritropoézist serkentő szerek nem javallottak: kemoterápiában nem részesülő, tumoros, anémiás betegek, fej-nyaki

14 tumorban szenvedő radioterápiában részesülő betegek. A cél hemoglobinszint több mint 13 g/dl volt két vizsgálatban, míg g/dl a fennmaradó 3 vizsgálatban. A nyílt vizsgálatban a teljes túlélés tekintetében nem volt különbség a rekombináns humán eritropoetinnel kezelt illetve a kontroll betegek között. A 4 placebo-kontrollos vizsgálatban a teljes túlélés kockázati aránya 1,25-2,47 között változott a kontrollok javára. Ezek a vizsgálatok következetes, nem magyarázható, statisztikailag jelentős mortalitási többletet mutattak ki olyan betegeknél, akik különböző típusú tumorhoz társult anémia kezelésére rekombináns humán eritropoetint kaptak, szemben a kontroll csoporttal. A vizsgálatok teljes túlélésre vonatkozó végeredményét nem magyarázta kielégítően a trombózis és szövődményeinek gyakoriságában mutatkozó különbség a rekombináns humán eritropoetint kapó és a kontroll csoport között. Beteg-szintű adatelemzést is végeztek több mint daganatos betegnél (kemo-, radio-, kemoradio-terápia, vagy nincs kezelés), akik különböző epoetinekkel végzett 53, kontrollos klinikai vizsgálatban vettek részt. A teljes túlélési adatok meta-analíziséből adódóan a relatív hazárd pontbecslését 1,06-nak találták a kontroll-csoport javára (95% CI: 1,00, 1,12; 53 vizsgálat és beteg) és a kemoterápiával kezelt daganatos betegeknél a teljes túlélés relatív hazárd pontbecslése 1,04 volt (95% CI: 0,97, 1,11; 38 vizsgálat és beteg). A meta-analízisek következetesen a tromboembóliás események lényegesen magasabb relatív kockázatát is mutatták humán rekombináns eritropoetinnel kezelt daganatos betegeknél Farmakokinetikai tulajdonságok Iv. alkalmazás Ismételt dózisú, intravénás alkalmazást követően az epoetin-alfa meghatározása kb. 4 órás felezési időt igazolt egészséges önkéntesekben és némiképp elhúzódó, kb. 5 órás felezési időt veseelégtelenségben szenvedő betegekben. Gyermekekben kb. 6 órás felezési időt jelentettek. Szubkután alkalmazás Szubkután injekció alkalmazása után az epoetin-alfa szérumszintje jóval alacsonyabb, mint iv. injekció után. A szérumszint lassan emelkedik és a beadás után óra múlva éri el a csúcsértéket. A szubkután alkalmazást követő csúcs mindig jóval alacsonyabb, mint az iv. alkalmazás utáni (az érték kb. 1/20-a). Nem akkumulálódik: a szint ugyanaz marad függetlenül, hogy az első injekciót követő 24 óra múlva vagy az utolsó injekciót követő 24 óra után határozzák meg. A szubkután alkalmazáskor nehéz mérni a felezési időt, becsült értéke 24 óra. Szubkután injekció után az epoetin-alfa biohasznosulása sokkal alacsonyabb, kb. 20%-a az iv. injekció biohasznosulásának. 5.3 A preklinikai biztonságossági vizsgálatok eredményei Néhány preklinikai, kutyán és patkányon, de nem majmon végzett toxikológiai vizsgálatban az epoetin-alfa kezelés szubklinikai csontvelő fibrózissal társult. (Emberben a csontvelő fibrózis a krónikus vesebetegség ismert komplikációja, és összefüggésben lehet másodlagos hyperparatireoidizmussal vagy egyéb ismeretlen faktorokkal. Egy 3 éves, hemodializált betegeken végzett vizsgálat során, a csontvelő fibrózis incidenciája az epoetin-alfa kezelést kapó csoportban nem volt magasabb, mint az epoetin-alfa kezelést nem kapó, összevethető, dializált kontroll csoportban.) Állatokon végzett kísérletekben az epoetin-alfa csökkentette az utódok születési súlyát, késleltette a csontosodást, fokozta az utódok mortalitását, amikor az ajánlott, humán, heti adag kb. 20-szorosát

15 jelentő heti adagban alkalmazták. Ezeket a változásokat a csökkent anyai testtömeg növekedés másodlagos hatásaként értékelik. Az epoetin-alfa nem mutatott elváltozásokat bakteriális és emlős sejtkultúrán végzett mutagenitási vizsgálatokban és egéren végzett in vivo mikronukleusz tesztben. Hosszú távú karcinogenitási vizsgálatokat nem végeztek. Ellentmondásos közlések vannak a szakirodalomban arra vonatkozólag, hogy az eritropoetinek tumorproliferátor szerepet játszhatnak. Ezek a közlemények humán tumorminták in vitro eredményein alapulnak, de klinikai körülmények közötti jelentőségük bizonytalan. 6. GYÓGYSZERÉSZETI JELLEMZŐK 6.1 Segédanyagok jegyzéke Poliszorbát 80, nátrium-dihidrogén-foszfát-dihidrát, dinátrium-hidrogén-foszfát-dihidrát, nátriumklorid, glicin, injekcióhoz való víz. 6.2 Inkompatibilitások Kompatibilitási vizsgálatok hiányában, ezt a gyógyszert nem szabad egyéb gyógyszerrel keverni. 6.3 Felhasználhatósági időtartam 18 hónap 6.4 Különleges tárolási előírások Hűtőszekrényben (2 C 8 C) tárolandó. A fénytől való védelem érdekében eredeti csomagolásban tárolandó. Nem fagyasztható! Nem felrázható! A lejárati időn belül, egyszer tárolható legfeljebb 25 C-on maximum 7 napig. Ezután a készítmény lejár. 6.5 Csomagolás típusa és kiszerelése EPREX NE oldatos injekció előretöltött fecskendőben kb. 0,5 ml oldat, egyik oldalán szürke gumi védőkupakkal ellátott tűvel, másik oldalán szürke Teflonbevonatú gumidugóval és fehér, polikarbonát tolórúddal lezárt színtelen, átlátszó, tűvédővel (Protecs) üveg (I. típus) fecskendőbe töltve. Hat előretöltött fecskendő színtelen, átlátszó műanyag buborékcsomagolásban és dobozban. EPREX NE oldatos injekció előretöltött fecskendőben kb. 0,5 ml oldat, egyik oldalán szürke gumi védőkupakkal ellátott tűvel, másik oldalán szürke Teflonbevonatú gumidugóval és fehér, polikarbonát tolórúddal lezárt színtelen, átlátszó, tűvédővel (Protecs) üveg (I. típus) fecskendőbe töltve. Hat előretöltött fecskendő színtelen, átlátszó műanyag buborékcsomagolásban és dobozban. EPREX NE oldatos injekció előretöltött fecskendőben kb. 0,3 ml oldat, egyik oldalán szürke gumi védőkupakkal ellátott tűvel, másik oldalán szürke Teflonbevonatú gumidugóval és fehér, polikarbonát tolórúddal lezárt színtelen, átlátszó, tűvédővel (Protecs) üveg (I. típus) fecskendőbe töltve. Hat előretöltött fecskendő színtelen, átlátszó műanyag buborékcsomagolásban és dobozban. EPREX 4000 NE oldatos injekció előretöltött fecskendőben

16 kb. 0,4 ml oldat, egyik oldalán szürke gumi védőkupakkal ellátott tűvel, másik oldalán szürke Teflonbevonatú gumidugóval és fehér, polikarbonát tolórúddal lezárt színtelen, átlátszó, tűvédővel (Protecs) üveg (I. típus) fecskendőbe töltve. Hat előretöltött fecskendő színtelen, átlátszó műanyag buborékcsomagolásban és dobozban. EPREX NE oldatos injekció előretöltött fecskendőben kb. 1,0 oldat, egyik oldalán szürke gumi védőkupakkal ellátott tűvel, másik oldalán szürke Teflonbevonatú gumidugóval és fehér, polikarbonát tolórúddal lezárt színtelen, átlátszó, tűvédővel (Protecs) üveg (I. típus) fecskendőbe töltve. Hat előretöltött fecskendő színtelen, átlátszó műanyag buborékcsomagolásban és dobozban. EPREX NE oldatos injekció előretöltött fecskendőben kb.0,75 ml oldat, egyik oldalán szürke gumi védőkupakkal ellátott tűvel, másik oldalán szürke Teflonbevonatú gumidugóval és fehér, polikarbonát tolórúddal lezárt színtelen, átlátszó, tűvédővel (Protecs) üveg (I. típus) fecskendőbe töltve. Egy vagy négy vagy hat előretöltött fecskendő színtelen, átlátszó műanyag buborékcsomagolásban és dobozban. EPREX NE oldatos injekció előretöltött fecskendőben kb. 1,0 ml oldat, egyik oldalán szürke gumi védőkupakkal ellátott tűvel, másik oldalán szürke Teflonbevonatú gumidugóval és fehér, polikarbonát tolórúddal lezárt színtelen, átlátszó, tűvédővel (Protecs) üveg (I. típus) fecskendőbe töltve. Egy vagy hat előretöltött fecskendő színtelen, átlátszó műanyag buborékcsomagolásban és dobozban. 6.6 A megsemmisítésre vonatkozó különleges óvintézkedések és egyéb, a készítmény kezelésével kapcsolatos információk Intravénás infúzióként nem adható, sem egyéb gyógyszeres oldatokkal egyidejűleg. Kizárólag egyszeri alkalmazásra. A készítményt nem szabad felhasználni és el kell dobni, ha - zárása sérült, - a folyadék elszíneződött, vagy úszó részecskék láthatók benne, - tudja, vagy úgy véli, hogy véletlenül megfagyhatott vagy - a hűtőszekrény nem működött. Az előretöltött fecskendők PROTECS tűvédő készülékkel vannak felszerelve, ami megakadályozza az alkalmazás utáni tűszúrásos sérülést. A betegtájékoztató részletes útmutatást tartalmaz az előretöltött fecskendő használatára. Bármilyen fel nem használt készítmény, illetve hulladékanyag megsemmisítését a helyi előírások szerint kell végrehajtani. Megjegyzés: (egy kereszt) Osztályozás: II/2 csoport Korlátozott érvényű orvosi rendelvényhez kötött, szakorvosi/kórházi diagnózist követően folyamatos szakorvosi ellenőrzés mellett alkalmazható gyógyszer (Sz). 7. A FORGALOMBA HOZATALI ENGEDÉLY JOGOSULTJA Janssen-Cilag Kft Törökbálint, Tó Park

17 8. A FORGALOMBA HOZATALI ENGEDÉLY SZÁMAI OGYI-T-7523/01 (EPREX 1000 NE oldatos injekció előretöltött fecskendőben) OGYI-T-7523/02 (EPREX 2000 NE oldatos injekció előretöltött fecskendőben) OGYI-T-7523/03 (EPREX 3000 NE oldatos injekció előretöltött fecskendőben) OGYI-T-7523/04 (EPREX 4000 NE oldatos injekció előretöltött fecskendőben) OGYI-T-7523/05 (EPREX NE oldatos injekció előretöltött fecskendőben) OGYI-T-7523/08 (EPREX NE oldatos injekció előretöltött fecskendőben, 1x) OGYI-T-7523/09 (EPREX NE oldatos injekció előretöltött fecskendőben, 4x) OGYI-T-7523/10 (EPREX NE oldatos injekció előretöltött fecskendőben, 6x) OGYI-T-7523/06 (EPREX NE oldatos injekció előretöltött fecskendőben, 1x) OGYI-T-7523/07 (EPREX NE oldatos injekció előretöltött fecskendőben, 6x) 9. A FORGALOMBA HOZATALI ENGEDÉLY ELSŐ KIADÁSÁNAK/MEGÚJÍTÁSÁNAK DÁTUMA / A SZÖVEG ELLENŐRZÉSÉNEK DÁTUMA