Átírás

1 9. fejezet Pajzsmirigy Bevezetés A pajzsmirigy follikuláris sejtjei kétféle hormont szekretálnak: tiroxint (T4) és trijód-tironint (T3). mindkettő tirozinszármazék (ábra) A pajzsmirigy C sejtjei, amik a follikuláris sejtektől eltérően embrionális eredetűek kalcitonin hormont termelnek. A kalcitonin peptidhormon, és funkciója nincs kapcsolatban a T4 és T3 funkciójával. (Ezektől eltérően a Ca homeosztázisában van szerepe és ritka a kiválasztásának rendellenessége (12. fejezet).) A T4 és T3 hormonok elválasztásának problémái: a pajzsmirigy (follikuláris sejtjeinek) túlműködése, vagy alulműködése gyakran előforduló betegségek. Ezeket a hormonokat nevezzük pajzsmirigy hormonoknak, és termelt mennyiségük eltérését a normálistól pajzsmirigy betegségeknek. A tiroxin szintézisét és felszabadulását a hipofízis által termelt Tiroid-Stimuláló-Hormon (TSH) stimulálja. A hipofizis TSH szekrécióját a hipotalamus által termelt thyrotrophin-releasing-hormon (TRH) hatása váltja ki és a pajzsmirigy hormonok negatív feedback folyamattal szabályozzák. Ennek a folyamatnak az elsődleges közvetítője a T3 hormon, ami a T4 jodotironin dejodináz hatására bekövetkező jódvesztésével keletkezik a hipofizis első lebenyének tirotróf sejtjeiben. Glükokortikoidok, dopamin és szomatosztatin gátolják a TSH termelését. Ennek azért van jelentősége, mert ezáltal nem-pajzsmirigy betegségek is okozhatnak zavart a pajzsmirigy hormonok termelésében. A feedback mechanizmus biztosítja a pajzsmirigy működés homeosztázisát. A pajzsmirigy fő terméke a T4. Ehhez képest kevesebb T3 keletkezik. Normális esetben a pajzsmirigyből felszabaduló T4: T3 arány 20:1 és 14:1 között van. A T3 jelentősebb része a perifériás szövetekben, főleg a májban, vesében, izomban a T4-ből jódvesztéssel képződik. A folyamatot a szelén tartalmú enzimek, jodotironin dejodinázok katalizálják. (A táplálékkal bevitt szelénnek így fontos szerepe van a T3 keletkezésében). A T3 szövetekre való hatása 3-4 szerese a T4 hatásának. A jódvesztés hatására az aktív T3 helyett inaktív reverz trijódtironin rt3 is keletkezhet.

2 Pajzsmirigy hormonok Hatások A pajzsmirigy hormonok a szervezet minden sejtjére hatnak, befolyásolják az anyagcsere folyamatokat. Növelik az alap anyagcsere sebességét, hatnak a fehérje szintézisre, szabályozzák a hosszú csontok növekedését (a növekedési hormonnal szinergikus hatásúak). Befolyásolják az idegrendszer fejlődését. Irányítják a fehérje, zsír és szénhidrát anyagcserét. A sejtbe belépve a sejtmag specifikus receptorához kötődnek, és polipeptidek: hormonok és enzimek mrns-ének szintézisét stimulálják. Ezek között vannak az energia metabolizmus kulcs enzimjei pl. a citokróm oxidázok, ion transzport folyamatok enzimjei. Végeredményben a pajzsmirigy hormonok elősegítik a katabolizmust: tömegcsökkenés, izomveszteség tipikus tünete a túlzott szintézisüknek. Szintézis A tiroid hormonok szintézise számos enzimkatalizált reakción keresztül történik a pajzsmirigy follikuláris sejtjeiben, majd a kolloidban tireoglobulinhoz kötődve tárolódnak. A hipotireózis ritka öröklött formáinak oka a szintézisben résztvevő egy-egy enzim rendellenessége.

3 TSH hatására a kolloidban tárolt fehérjéhez kötött hormonok pinocitózissal a follikuláris sejtbe jutnak, majd a fehérjék proteolizise után a szabad hormonok a keringésbe kerülnek. A tiroglobulinnak csak nagyon kis része jut a véráramba. Pajzsmirigy hormonok a vérben A következő táblázat foglalja össze a plazmában/szérumban mérhető pajzsmirigyhormonok legfontosabb adatait: Szérum koncentráció Fehérjekötődés Félélet-idő Össz (nnmol/l) Szabad (pmol/l) % nap T , T3 1,0-2,9 3,1-6,8 99,66 1,0-1,5 Eutiroidnak nevezzük azt az állapotot, amikor a pajzsmirigy normálisan működik, a pajzsmirigy hormonok szintje a referenciatartományon belül van. A pajzsmirigyhormonokat kötő fehérjék: a tiroxin kötő fehérje (TBG), tiroxin kötő albumin (TBA) és a prealbumin (transztiretin, TBPA) A teljes hormonkoncentrációt jelentősen befolyásolják a kötőfehérjék (elsősorban a TBG) koncentrációi. A emelkedett szint oka lehet genetikus, terhesség, ösztrogének; a csökkenés oka lehet genetikus, fehérje vesztés, malnutrició, malabszopció, acromegália, Cushing szindróma, kortikoszteroidok, androgének, súlyos betegség. Bizonyos gyógyszerek (szalicilátok, fenitoin) elfoglalhatják a fehérjék pajzsmirigy hormon kötő helyeit. Ezek a tényezők mind megváltoztathatják a kötött és a szabad hormon koncentráció arányát. Az anyagcsere szabályozás szempontjából csak a szabad hormonok koncentrációnak van jelentősége. Ezért a szabad hormonok (FT3, FT4) mérése ma már teljesen kiszorította az összes hormon koncentráció mérését.

4 A pajzsmirigy hormonok csak kis részben választódnak ki a vizelettel, kis részben a májban konjugálódnak és az epével ürülnek, legnagyobb arányban jódvesztéssel metabolizálódnak. Laboratóriumi tesztek a pajzsmirigy működés vizsgálatára TSH, FT4, FT3 A tiroid-stimuláló-hormon (TSH) felszabadulását a hipofízisből a pajzsmirigy hormonok szabályozzák negatív feedback útján. Emiatt a TSH meghatározása egyedülállóan informativ és specifikus a pajzsmirigy működés megítélése szempontjából. A TSH-t jelzett immunoesszével határozzuk meg. Referenciatartománya 0,27-4,2mU/l. (Függ a használt teszttől.) Fontos, hogy a teszt funkcionális szenzitivitása kisebb legyen, mint 0,02mU/l, mert az eredmény ebben az esetben imformatív hipertireózisra is. Ma már csak ilyen tesztek vannak forgalomban. Ha a TSH a referenciatartományon belül van, akkor a beteg eutiroid. Ennek megállapításához nem szükséges FT4 és FT3 meghatározás. Ha a TSH alacsony, többnyire hipertireózisról beszélhetünk, ha magas, hipotireózisról lehet szó. Ilyenkor az FT4 és FT3 mérése pontosíthatja a diagnózist. Előfordul a TSH eltérése esetén is a referenciatartományon belüli pajzsmirigy hormon értékek, ilyenkor szubklinikai hipo- vagy hipertireózisról beszélünk. A TSH mérése határesetekben érzékenyebben jelzi az eltéréseket, mint a FT4, FT3 hormonok meghatározása. Ha a hipofizis nem működik megfelelően, akkor természetesen nem igazak a fent elmondottak. A TSH mérés ekkor is jelzi a problémát. A táblázat összefoglalja a TSH és a pajzsmirigyhormonok rendellenességeit. Szérum TSH Magas normális Szérum FT4 magas normális alacsony TSH-szekretáló kompenzált Hipotireózis hipofizis tumor (szubklinikai) vagy hipotireózis hipotireozis T4 autoantitestekkel Tiroid hormon rezisztencia hipotiroidizmus T4 autoantitestekkel eutiroid alacsony Hipertireózis kompenzált (szubklinikai) hipertireozis Hipopituitarizmus sick euthyroid Hipopituitarizmus A sick euthyroid szindróma egy a pajzsmirigytől független kórkép, aminek következtében a pajzsmirigy hormonok kóros értéket mutathatnak. Ilyen főbb állapotok és kórképek lehetnek: AIDS, adrenokortikális diszfunkció, anorexia nervosa vagy hosszan tartó éhezés, égések, traumák, nagyobb sebészeti beavatkozások, szívelégtelenség, Crohn betegség, diabetes mellitus, láz, májbetegségek, nefrózis szindróma, akut pszichiátriai kórképek, neopláziák. Okai lehetnek a T4-T3 átalakulás

5 gátoltsága, a kötőfehérjék koncentrációjának változása (ami a szabad hormon tesztek mérését technikailag zavarhatja), a szabad zsírsavak mennyiségének növekedése, ami kiszorítja a kötőhelyről a pajzsmirigy hormonokat, vagy pl. a kortizol hatása, ami a TSH termelést visszaszorítja. A pajzsmirigy hormonok koncentrációjának eltérését a referenciatartománytól csak akkor lehet pajzsmirigy betegségként értékelni, ha a sick euthiroid szindróma kizárható. Gyógyszerek is hatással vannak a pajzsmirigy hormonok koncentrációira. Ezek közül az amiodaront kell kiemelni, ami jód tartalmú szívritmusszabályozó. Jód hiányos területeken hipertireózist, megfelelő jód ellátottság esetében hipotireózis okoz. Az alábbi táblázat összefoglalja, a különböző gyógyszereknek a pajzsmirigyműködésre irányuló hatásait. Gyógyszer Kortikoszteroidok, dopaminerg szerek Litium, jód, carbimazol, thiouracilok Ösztrogének, tamoxifen, methadon, heroin Kortikoszteroidok, androgének szalicilátok, fenitoin Béta blokkolók, amiodaron cholestyramin, aluminium hidroxid, szukralfát, vas-szulfát, Ca-sók fenitoin, karbamazepin Hatás TSH elválasztás gátlása Gátolja a T4 és T3 elválasztást TBG koncentrációt növeli TBG koncentrációt csökkenti A TBG T4 kötőhelyére kötődnek gátolják a T4-T3 átalakulást Gátolják a tiroxin visszaszívását a béltraktusból gyorsítják a T4 metabolizmusát a májban TRH teszt A szenzitiv TSH tesztek gyakorlatilag kiszorították a TRH stimulációs dinamikus tesztet. Kivitelezése: 200µg TRH (thyreotrop releasing hormon) intravénás adása bólusinjekció formában, és vérvétel TSH meghatározásra a 0., a 20. és a 60. percben. Egyéb lehetséges vizsgálatok Tireoglobulin Legtöbbször a pajzsmirigy daganatok kezelésének követésére, tumor markerként használt vizsgálat. Teljes pajzsmirigy eltávolítása után értéke 0, emelkedő koncentrációja a daganat kiújulását jelzi. Tireoglobulin ellenes antitest (Tg-Ab, anti-tg vagy atg) Szintje emelkedett autoimmun eredetű pajzsmirigy betegségekben, többnyire az anti TPO-val együtt. Pl Hashimoto tireoditis (70-80%-ban pozitív), Graves-kór (30%-ban pozitív). Mérése fontos a tireoglobulin mérés mellett, mert magas anti-tg szint hamisan alacsony tireoglobulin eredményt okozhat. Tireoidaperoxidáz ellenes antitest (TPO-Ab, Anti TPO, atpo) Szintje emelkedett autoimmun eredetű pajzsmirigy betegségekben. Pl Hashimoto tireoditis (90%-ban pozitív), Graves-kór (70%-ban pozitív). TSH receptor ellenes antitestek (TRAK, anti TSHR)

6 A hipertireózis autoimmun jellegének igazolására szolgál, a Graves-Basedow betegek terápiájának monitorozásában, a relapszus előrejelzésében segít. Olyan betegek terhessége során, akiknek korábban pajzsmirigybetegségük volt a 3. trimeszterben mérhető TSHR antitestek mérése előre jelezheti az újszülött pajzsmirigy betegségének kockázatát, mert az IgG típusú TSHR elleni antitestek átjuthatnak a placentán, így neonatális hipertireózist okoznak. A pajzsmirigy betegségei Hipertireózis Tirotoxikózisnak nevezzük a pajzsmirigy hormonok emelkedését a plazmában aminek oka lehet a pajzsmirigy túlműködés (hipertireoidizmus) és a pajzsmirigy hormonok hirtelen kiszabadulása a sérült mirigyből (tiroiditis) valamint exogén T3 vagy T4 túladagolás. A primer hipertireózist alacsony TSH és magas T3 és T4 szintek jelzik. Leggyakoribb okai: Graves betegség (tiroid stimuláló autoantitestek), toxikus multinoduláris golyva, toxikus adenóma, tiroiditis, jód vagy jódtartalmú gyógyszerek bevitele, T4 vagy T3 gyógyszertúladagolás, ectópiás tiroid szövetek. Szekunder hipertireózis magas TSH, magas T4, T3 szint jellemzi. Oka: hipofízis tumor. A hipertireózis tünetei: súlyveszteség (normál vagy fokozott étvágy mellett), izzadás, csökkent meleg tűrés, reszketés, szinus tachikardia, fibrilláció, angina, szívelégtelenség, agitáció, meleg, nedves bőr, izomgyengeség, hasmenés, oligomenorrhea, terméketlenség, golyva, szemhéj zsugorodás és lassulás. A laboratóriumi diagnózisa a primer hipertireózisnak az alacsony TSH és magas FT3 vagy FT4 koncentráción alapszik. A TSH emelkedése (a referenciatartományba) csak később követi a kezelés során rendeződő a FT3, FT4 szintet. Ekképp a normál TSH koncentráció azt jelzi, hogy a páciens már eutiroid, az alacsony TSH koncentráció a terápia első heteiben önmagában nem jelzi a kezelés hatástalanságát. Előfordulhat ritkán a sürgős beavatkozást igénylő tiroid krízis, ami hiperpirexiát, dehidrációt és szívelégtelenséget okoz. Diagnózisa elsősorban klinikai jeleken alapul, és a kezelése nem tűr halasztást. Emiatt a laboratórium ritka esetben, orvosi kérésre a TSH, FT4, FT3 vizsgálatokat sürgősséggel is elvégzi. A tirotoxikózis kezelésének 3 féle megközelítése lehetséges: anti-tiroid gyógyszerek, rádioaktív jód és sebészet. A béta-blokkolók alkalmazása átmenetileg a tünetek javulását okozhatja, de az alapbetegségre nincs hatással. Hipotireózis A primer hipotireózist alacsony FT3, FT4 hormonok és magas TSH jelzi. Okai lehetnek idiopátiás atrófiás hipotireózis, Hashimoto tiroiditis, műtét, rádioaktív jód kezelés utáni állapot, gyógyszerhatás, genetikus vagy jód hiány. A másodlagos hipotireózis oka hipofízis vagy hipotalamus betegség, jellemzője az alacsony TSH, alacsony FT3, FT4 szintekkel. Főbb tünetei: fásultság, fáradékonyság, csökkent hidegtűrés, golyva, testsúlynövekedés, magas koleszterinszint, rekedtség, száraz, durva bőr, bradikardia. Ezek nem specifikus tünetek, a beteg szinte bármelyik klinikai osztályon megjelenhet a panaszaival. A magas TSH és alacsony FT4 döntő a diagnózis felállításában. Kezelése T4 vagy T3 hormon adagolásával történik. Óvakodni kell a gyógyszer túladagolásától. A terápia monitorozása a TSH szint követésével lehetséges, ennek a referencia tartományban kell

7 lennie. (csak akkor szükséges FT4 és FT3 mérés, ha a TSH koncentráció eltér a referenciatartománytól). Tudni kell azonban, hogy a TSH szint csak több hét késéssel követi a terápia módosítását. Szubklinikai hipotireózis Nem ritka az az eset, amikor a páciens TSH-ja enyhén emelkedett, de a FT4, FT3 koncentrációk a referenciatartományon belül vannak. Ez (ha nem kezelt betegről van szó) azt jelenti, hogy a pajzsmirigy működése csökkent, de a magasabb TSH még egyensúlyba tudja hozni, kompenzálja ezt. Ilyen esetben, általánosságban akkor kell elkezdeni T4 szubsztitúcióval a beteget, ha vannak már hipotireózisra utaló tünetei. A betegség alakulását mindazonáltal rendszeresen kontrollálni kell. Mivel a hipotireózis tünetei elég általánosak, előfordul, hogy a kezelés megkezdése után, elmúlásukkor tudatosodnak. Mindenképpen kezelni kell a szubklinikai hipotireózist terhesség, vagy tervezett gyermekvállalás esetén. Tiroiditis A pajzsmirigy gyulladása lehet fertőzéses (többnyire vírusos: coxsackie, mumps, adenovirus) vagy autoimmun eredetű. A gyulladás a pajzsmirigy colloidjának kijutását, és szérumban a pajzsmirigy hormonok emelkedését okozza. A vírusos formában a beteg átmenetileg, többnyire enyhén tireotoxikus állapotba kerül pár hétre, aztán enyhe hipotireoizmus várható. Majd néhány hét után visszaáll a normális működés. Hashimoto tiroiditis: autoimmun betegség a hipotireózis leggyakoribb oka. Gyakran társul más autoimmun betegségekhez. A betegség kezdetén esetleg ebben az esetben is előfordulhat átmeneti hipertireózis, ahogy a vírusos tiroiditisnél. Golyva és pajzsmirigy rák Golyvának nevezzük a pajzsmirigy megnagyobbodását, ami hipertireózissal (Graves kór, toxikus sokgöbös golyva, pajzsmirigy adenóma) és hipotireózissal (Hashimotó kór, jódhiány) is járhat. Valamint eutiroid esetek is lehetnek, jó- vagy rosszindulatú daganatokkal. A pajzsmirigy fiziológiásan, funkcióváltozás nélkül, is megnagyobbodhat kamaszkorban. A pajzsmirigy laboratóriumi teszteket minden esetben el kell végezni. A pajzsmirigy rák diagnózisában a laboratóriumi vizsgálatoknak nincs szerepük (kivéve a calcitonin szekretáló meduláris karcinómát). Radioaktív jód kezelés, vagy műtét után a Tg szint emelkedése a daganat kiújulására utal. Sebészeti pajzsmirigy eltávolítás után a T4 szubsztitúció monitorozására is szükség van laboratóriumi vizsgálatokra. Irodalom: Marshall WJ et al.: Clinical Chemistry, Seventh edition, Mosby Elsevier, 2012, ISBN Debreczeni L. - Kovács L. G. (szerk): Gyakorlati laboratóriumi medicina. 2. jav. és bővített kiad., Budapest, 2008, Literatura Medica Kiadó