A pillangóktól a folsavon és a metotrexáton át a programozott sejthalálig

Méret: px

Mutatás kezdődik a ... oldaltól:

Download "A pillangóktól a folsavon és a metotrexáton át a programozott sejthalálig"

Kinga Barna
7 évvel ezelőtt
Látták:

1 A pillangóktól a folsavon és a metotrexáton át a programozott sejthalálig Kezdeti lépések (opkins ): Lepkék szárnyából sárga és narancsvörös pigmentet izolált: megállapította hogy ezek hidroxipurinokhoz hasonló vegyületek

1889-95): Lepkék szárnyából sárga és narancsvörös

2 laktám forma 3 pl. xantin laktim forma teofilin 3 (koffein, teobromin) gondok: kevés pigment / lepke a pigmentek szerves oldószerben nem oldódnak az izolátum hevítésre bomlikelszenesedik kvantitatív analízis során rossz adatokat kapott a tökéletlen égés miatt Purinváz: 2 gyr: pirimidin + imidazol kérdés: miért gondolhatta opkins, hogy amit izolált az egy hidroxipurin származék lehet? Talán azért mert addigra az orvoslás kapcsán ekkor már jól ismerték ezt a vegyületcsaládot: - vizelet (cukorbetegség, köszvény [húgyk]) - a húgysavkoncentráció köszvényes beteg vizeletében magas sok húgysav van még a hüll és madárürülékben (guanóban) (Fourcroz, 1805) ami a lporgyártás miatt volt fontos úgysav szerkezetvizsgálata: Wöhler és Liebig, 1838 úgysav szerkezetbizonyítása: Medikus, 1875

rossz adatokat kapott a tökéletlen égés miatt Purinváz: 2 gyr: pirimidin + imidazol kérdés: miért gondolhatta opkins, hogy amit izolált az egy hidroxipurin származék lehet?

3 Purinvázas vegyületek: laktám forma: laktim forma: xantin húgysav amely szerves oldószerekben alig oldódik legrégebben ismert purinvázas vegyület (Scheele és Bergman, 1776) A pteridin-pigmentek helyes szerkezetmeghatározása (Wieland, 1924): aki mellesleg izolálta az antamanidot az amanitin antitoxinját az α-amanitin egy halálos méreg (LD 50 oral 0.1mg/kg), az amanita phalloides gomba hatóanyaga egy RS polimeráz II inhibitor (ciklopeptid 8 as.) a pteridin-pigmentek két legelterjedtebb alkotóeleme: 1, xantopterin 2, leukopterin Kiderült, hogy a pteridinek általánosan elterjedt vegyületek 2-amino-4,6-dihidroxipteridin (2-amino-6,7-dihidroxipteridin)

(LD 50 oral 0.1mg/kg), az amanita phalloides gomba hatóanyaga egy RS polimeráz II inhibitor (ciklopeptid 8 as.

4 A pteridin kémiai szintézise (Jones, 1948 ): ,5 - diaminopirimidin + glioxál (alkoholos oldata) pteridin alkoholból kristályosítva fakósárga vegyület op.=140 Pteridin származékok: pteroil-glutaminsav ( folsav, B 10 vitamin) narancssárga krist. vegy., hevítésre bomlik, pirimidin rész pirazin rész aminobenzoesav rész glutaminsav rész Folsav: Peterson ( ) izolálta elször májból majd élesztbl, késbb spenótból és más növények levelébl. Innen kapta a nevét (folium = növénylevél)

=140 Pteridin származékok: pteroil-glutaminsav ( folsav, B 10 vitamin) narancssárga krist. vegy.

5 Szerkezetbizonyítás: (Angier és Waller ) A) folsav lúgos hidrolízise 2 áramban 2 2-amino 4-hidroxipteridin-6-karbonsav B) erélyes savas hidrolízis (p= 4, T= 120 ) L-glutaminsav piroglutaminsav ) 2 S 3 (kénessav) amino 4-hidroxi 6- formilpteridin -(4-aminobenzoil)-L-glutaminsav

hidrolízis (p= 4, T= 120 ) L-glutaminsav - 2 2 2 piroglutaminsav ) 2 S 3

6 A folsav kémiai szintézise: 2 2,4,5-triamino 6-hidroxipirimidin Br 2 Br 2,3-dibrómpropanal α,β -dibróm propionaldehid + -2Br (4-aminobenzoil) -L-glutaminsav vizes / alkoholos oldat (p 4), spontán dehidrogénezdik 20% hozammal kapjuk a nyers pteroilglutaminsav (folsav) A folsav biológiai jelentsége: Metotrexát tiszta folsav 1 anyagcserében metilcsoport-hordozó nukleotidok szintézisénél fontos ismételt átcsapás (lúgos oldat, p beállítása) Enzimgátló (dihidrofolát-reduktáz) sökken a tetrahidrofolát (TF) szint Ezáltal a DS szintézist gátolja: erre leginkább a gyorsan osztódó (pl. rákos) sejtek a legérzékenyebbek

Metotrexát tiszta folsav 1 anyagcserében metilcsoport-hordozó nukleotidok szintézisénél fontos ismételt átcsapás (lúgos oldat, p beállítása) 2 2 3 2 2 2

7 dutpáz (antagonisták) dutp dutpáz dump 5, 10 -metiléntetrahidrofolát DS Fluoruracil (FdUMP) TS dtmp DF reduktáz dihidrofolát metotrexát dttp dtdp Programozott sejthalál elidézhet: - a dutp szint növelésével (dttp szint csökkentésével) -antagonisták segítségével : - dutpáz antagonisták - fluoruracil, metotrexát 5, 10 -metiléntetrahidrofolát: tetrahidrofolát: dihidrofolát:

növelésével (dttp szint csökkentésével) -antagonisták segítségével : - dutpáz antagonisták -

8 DS javító mechanizmusok: timin 3 A DS polimeráz beépíti a DS-be a dutp/dttp -t ezek relatív koncentrációjának függvényében ártatlan helyettesítés Base Excision Repair Uracil eliminálása a DS-bl 2 citozin uracil oxidativ dezaminálás mutagén 500/nap/genom P P P uracil 2-dezoxi-β-D-ribóz uridin uridin-5'-trifoszfát

Excision Repair Uracil eliminálása a DS-bl 2 citozin uracil oxidativ

9 1828: Wöhler és az életer (vis vitalis) igaz története K + 4 l kálium-cianát ammónium-klorid 4 -Kl vizes oldat bepárlása ammónium-cianát 4 két határszerkezet izomerizáció ammóniumizocianát δ+ 3 izocianánsav + ammónia nukleofil addició 3 intramolekuláris protontranszfer 2 2 vis vitalis 2 karbamid vizeletbl lett az egész organikus kémia (vegyészopera, a kórus Pancser Etelka felelete kapcsán)

3 izocianánsav + ammónia nukleofil addició 3 intramolekuláris protontranszfer 2 2 vis vitalis 2

Hasonló dokumentumok

A pillangóktól a folsavon és a metotrexáton át a programozott sejthalálig

A pillangóktól a folsavon és a metotrexáton át a programozott sejthalálig Kezdeti lépések (opkins 1889-95): Lepkék szárnyából sárga és narancsvörös pigmentet izolált: megállapította hogy ezek hidroxipurinokhoz