GYÓGYSZERKÉSZÍTMÉNYEK MIKROBIOLÓGIAI TISZTASÁGA

Átírás

1 Gyógyszerkészítmények mikrobiológiai tisztasága Ph.Hg.VIII. - Ph.Eur GYÓGYSZERKÉSZÍTMÉNYEK MIKROBIOLÓGIAI TISZTASÁGA 01/2008:50104 A fejezet tájékoztató, útmutató jellegű. Ez az általános fejezet két, a mikrobiológiai minőségre vonatkozó követelményrendszert tartalmaz. Az első követelményrendszer megfelel a és általános fejezetekben előírt módszerek 1. csoportjának. Ahogyan a és általános fejezetek 1. csoportjában foglalt vizsgálatokat a jövőben a 2. csoport vizsgálatai váltják fel, a jelen fejezet 1. követelményrendszerét is a 2. csoport követelményei fogják felváltani. Engedélyezett esetben a 2. követelményrendszer alkalmazható az első helyett már azelőtt, hogy az utóbbit felváltották volna. A 2. követelményrendszert a Japán Gyógyszerkönyvvel és az Egyesült Államok Gyógyszerkönyvével (USP) együttműködésben a harmonizáció megvalósítása céljából fejlesztették ki. A. AZ EURÓPAI GYÓGYSZERKÖNYV MÓDSZERE Az előállítás, a csomagolás, a tárolás és a forgalmazás során megfelelő intézkedéseket kell tenni a készítmények mikrobiológiai tisztaságának biztosítására. A gyógyszerkészítményeknek meg kell felelniük az alábbi követelményeknek. 1. mikrobiológiai tisztasági osztály Ebbe az osztályba azon készítmények sorolhatók, amelyeknél a megfelelő gyógyszerformacikkely szerint követelmény a sterilitás, továbbá azon egyéb készítmények, amelyek feliratuk (címkéjük) szerint sterilek. Sterilitási vizsgálat (2.6.1). 2. mikrobiológiai tisztasági osztály Ebbe az osztályba a helyi használatra szánt, valamint a légutakban alkalmazott gyógyszerkészítmények sorolhatók, azon készítmények kivételével, amelyeknél követelmény a sterilitás. Ebbe az osztályba tartoznak a transzdermális tapaszok is. vagy milliliterenként, illetve tapaszonként (a ragasztó- és hordozóréteget is beleértve) legfeljebb 10 2 mikroorganizmus (aerob baktérium és gomba). Transzdermális tapaszok esetében: egy tapaszt megvizsgálva (a ragasztóés hordozóréteget is beleértve) enterobaktériumok és bizonyos más Gramnegatív baktériumok nem lehetnek jelen. Egyéb készítmények esetében:

2 Gyógyszerkészítmények mikrobiológiai tisztasága Ph.Hg.VIII. - Ph.Eur grammonként és milliliterenként legfeljebb 10 1 enterobaktérium és bizonyos egyéb Gram-negatív baktérium megengedett 1 g-ot vagy 1 ml-t, illetve egy tapaszt (a ragasztó- és hordozóréteget is beleértve) megvizsgálva Pseudomonas aeruginosa nem lehet jelen 1 g-ot vagy 1 ml-t, illetve egy tapaszt (a ragasztó- és hordozóréteget is beleértve) megvizsgálva Staphylococcus aureus nem lehet jelen 3. mikrobiológiai tisztasági osztály A. Orálisan és rektálisan alkalmazott gyógyszerkészítmények Összes életképes aerob mikroorganizmus-szám (2.6.12). Grammonként vagy milliliterenként legfeljebb 10 3 baktérium és legfeljebb 10 2 gomba. 1 g-ot vagy 1 ml-t megvizsgálva Escherichia coli nem lehet jelen B. Természetes (állati, növényi vagy ásványi) eredetű kiindulási anyagokat tartalmazó, orális készítmények, melyeknek antimikrobás előkezelése nem lehetséges, és amelyek kiindulási anyagára az illetékes hatóság grammonként vagy milliliterenként 10 3 életképes mikroorganizmus számot meghaladó szennyezettséget elfogad. A 4. mikrobiológiai tisztasági osztályba sorolt gyógynövénykészítmények nem tartoznak ide. vagy milliliterenként legfeljebb 10 4 baktérium és legfeljebb 10 2 gomba. Grammonként vagy milliliterenként legfeljebb 10 2 enterobaktérium és bizonyos más Gram-negatív baktérium 10 g-ot vagy 10 ml-t megvizsgálva Salmonella nem lehet jelen 1 g-ot vagy 1 ml-t megvizsgálva Escherichia coli nem lehet jelen 1 g-ot vagy 1 ml-t megvizsgálva Staphylococcus aureus nem lehet jelen 4. mikrobiológiai tisztasági osztály Ebbe az osztályba azok a gyógynövénykészítmények tartoznak, amelyek kizárólag növényi egész, aprított vagy porított drogo(ka)t tartalmaznak. A. Azok a gyógynövénykészítmények, amelyeket felhasználásuk előtt le kell forrázni. vagy milliliterenként legfeljebb 10 7 baktérium és legfeljebb 10 5 gomba.

3 Gyógyszerkészítmények mikrobiológiai tisztasága Ph.Hg.VIII. - Ph.Eur Grammonként vagy milliliterenként legfeljebb 10 2 Escherichia coli (lásd Függelék). B. Azok a gyógynövénykészítmények, amelyeket nem kell leforrázni felhasználás előtt. vagy milliliterenként legfeljebb 10 5 baktérium és legfeljebb 10 4 gomba. Grammonként vagy milliliterenként legfeljebb 10 3 enterobaktérium és bizonyos más Gram-negatív baktérium 1 g-ot vagy 1 ml-t megvizsgálva Escherichia coli nem lehet jelen 10 g-ot vagy 10 ml-t megvizsgálva Salmonella nem lehet jelen B. A HARMONIZÁLT MÓDSZER: NEM STERIL GYÓGYSZERKÉSZÍTMÉNYEK ÉS GYÓGYSZERANYAGOK MIKROBIOLÓGIAI TISZTASÁGA Bizonyos mikroorganizmusok jelenléte nem steril készítményekben csökkentheti vagy éppen megszüntetheti a termék terápiás aktivitását és károsan befolyásolhatja a beteg egészségét. A gyártóknak ezért a Helyes Gyártási Gyakorlat (GMP) érvényes irányelveinek betartásával biztosítaniuk kell a kész gyártási tételek alacsony mikrobiológiai terheltségét a gyógyszerkészítmények gyártása, tárolása és forgalmazása során. A nem steril termékek mikrobiológiai ellenőrzését a és a általános fejezetekben ( B. A harmonizált módszer ) foglalt módszerek szerint kell elvégezni. A nem steril gyógyszerkészítmények összes aerob mikroorganizmusszám (TAMC) és az egyesített összes élesztő- /penészgombaszám (TYMC) meghatározásán alapuló elfogadási követelményeket az és az táblázat tartalmazza. Az elfogadási követelmények egyedi eredményeken vagy ismételt számlálási eredmények átlagán alapulnak [amennyiben végeztek ismételt számlálásokat (pl. közvetlen lemezes módszerek)]. Amennyiben a mikrobiológiai tisztaságra vonatkozó elfogadási követelmény van előírva, az a következőképpen értelmezendő: 10 1 CFU: legmagasabb elfogadható mikroorganizmus szám = 20; 10 2 CFU: legmagasabb elfogadható mikroorganizmus szám = 200; 10 3 CFU: legmagasabb elfogadható mikroorganizmus szám = 2000, és így tovább.

4 Gyógyszerkészítmények mikrobiológiai tisztasága Ph.Hg.VIII. - Ph.Eur Az táblázat azon meghatározott mikroorganizmusok listáját tartalmazza, amelyekre elfogadási követelményeket adtak meg. A lista nem terjed ki szükségszerűen mindenre, és egy adott készítményt szükséges lehet más mikroorganizmusokra (is) megvizsgálni, a kiindulási anyagok természetétől és a gyártási eljárástól függően. Amennyiben bizonyítást nyert, hogy az előírt vizsgálatok egyike sem teszi lehetővé a mikroorganizmusszám meghatározását az előírt szinten, úgy olyan validált módszert kell alkalmazni, amelynek kimutatási határa a lehető legjobban megközelíti a feltüntetett elfogadási követelményt táblázat Nem steril gyógyszerformák mikrobiológiai tisztaságának elfogadási követelményrendszere Az alkalmazás módja Orális alkalmazásra szánt nemvizes készítmények TAMC (CFU/g vagy CFU/ml) TYMC (CFU/g vagy CFU/ml) A meghatározott mikroorganizmusok Eschericha coli nem lehet jelen (1 g- Orális alkalmazásra szánt vizes készítmények Eschericha coli nem lehet jelen (1 g- Rektális alkalmazás Szájnyálkahártyán történő, Fogínyen történő, Bőrön történő, Nazális, Fülészeti alkalmazás Pseudomonas aeruginosa nem lehet Staphylococcus aureus és jelen (1 g- Vaginális alkalmazás Staphylococcus aureus és Candida albicans nem lehet jelen (1 g-ban Pseudomonas aeruginosa, vagy 1 ml-ben) Transzdermális tapaszok (egy tapaszra vonatkozó határértékek a tapadó- és hordozóréteget is beleértve) Inhalációs alkalmazás (a porlasztásra szolgáló folyadékokra külön követelmények vannak) A Ph. Eur. külön követelményei olyan természetes (állati, növényi vagy ásványi) eredetű kiindulási anyagokat tartalmazó orális gyógyszerformákra, amelyeknek antimikrobás előkezelése nem lehetséges, és amelyekre az illetékes hatóság elfogadja, hogy a kiindulási Pseudomonas aeruginosa nem lehet Staphylococcus aureus és jelen (1 tapaszban) Pseudomonas aeruginosa, Staphylococcus aureus és epeálló Gram-negatív baktériumok nem lehetnek jelen (1 g-ban vagy 1 mlben) Legfeljebb 10 2 epetűrő Gramnegatív baktérium lehet jelen (1 g- Salmonella nem lehet jelen (10 g- ban vagy 10 ml-ben)

5 Gyógyszerkészítmények mikrobiológiai tisztasága Ph.Hg.VIII. - Ph.Eur anyag TAMC-értéke meghaladja a 10 3 CFU/g vagy CFU/mg értéket Staphylococcus aureus és Escherichia coli nem lehet jelen (1 g- A Ph. Eur. külön intézkedései olyan gyógynövénykészítményekre, amelyek kizárólag növényi (egész, aprított vagy porított) drogokat tartalmaznak: olyan gyógynövénykészítményekre, amelyeket felhasználásuk előtt le kell forrázni Legfeljebb 10 2 CFU Eschericha coli lehet jelen (1 g-ban vagy 1 ml-ben; lásd Függelék) olyan gyógynövénykészítményekre, amelyeket felhasználásuk előtt nem kell leforrázni Legfeljebb 10 3 epetűrő Gramnegatív baktérium lehet jelen (1 g- Eschericha coli nem lehet jelen (1 g- Salmonella nem lehet jelen (10 g- ban vagy 10 ml-ben) táblázat Nem steril gyógyszeranyagok mikrobiológiai tisztaságának elfogadási követelményei TAMC (CFU/g vagy CFU/ml) TYMC (CFU/g vagy CFU/ml) Gyógyszeranyagok Az táblázatban felsorolt mikroorganizmusokon kívül kitenyésző egyéb mikroorganizmusok jelentősége az alábbi szempontok szerint értékelendő: a termék felhasználása: a kockázat az alkalmazási helytől (szem, orr, légutak) függően változik; a termék sajátsága: mikroorganizmus-növekedést elősegítő képessége, megfelelő mikrobiológiai tartósítószer jelenléte; az alkalmazás módja; a kezelt csoport: a kockázat újszülöttek, csecsemők és legyengültek esetében eltérő lehet; immunszupresszív szerek, kortikoszteroidok használata; betegség, sebesült állapot, szervi károsodás. Ahol indokolt, a releváns tényezők kockázat-alapú értékelését mikrobiológiai szakképzettséggel rendelkező és mikrobiológiai adatok értelmezésében járatos személyek végezzék. Nyersanyagok esetén az értékelés során figyelembe kell venni a termék feldolgozását, az adott vizsgálati technológiát és a megkívánt minőségű anyagok hozzáférhetőségét.

6 Gyógyszerkészítmények mikrobiológiai tisztasága Ph.Hg.VIII. - Ph.Eur Függelék: A Ph. Eur. speciális előírása a kizárólag egy vagy több növényi drogot (egész, aprított vagy porított) tartalmazó gyógynövénykészítményekre: E. coli mennyiségének meghatározása A következő eljárást végezzük el. Mintaelőkészítés és elő-inkubáció. A általános fejezetben leírtak alapján (B rész, Harmonizált módszer) a vizsgált készítmény legalább 1 g-jából 10-szeres hígítást készítünk, és 0,1 g-nak, 0,01 g-nak, és 0,001 g-nak (illetve 0,1 ml-nek, 0,01 ml-nek és 0,001 ml-nek) megfelelő mennyiségét folyékony szója kazein táptalaj megfelelő mennyiségére (lásd fejezet, B rész, Harmonizált módszer, pont) injektáljuk, összekeverjük, és C-on órán át inkubáljuk. Kiválasztás és átoltás. A tartályt összerázzuk, folyékony szója kazein táptalaj 1 ml-ét MacConkey folyékony táptalaj 100 ml-éhez adjuk, majd C-on órán át, illetve MacConkey agarra továbboltást végezve C-on órán át inkubálunk. Értékelés. Telepek növekedése E. coli jelenlétét valószínűsíti. Ezt igazolni kell megfelelő azonosító vizsgálatokkal. Feljegyezzük a termék azon legkisebb mennyiségét, amely pozitív eredményt ad, illetve azt a legnagyobb mennyiséget, amely negatív eredményt ad. A baktériumszám becsült értékét a következő táblázat alapján határozzuk meg. Eredmények a készítmény különböző mennyiségei esetén 0,1 g vagy 0,1 ml 0,01 g vagy 0,01 ml 0,001 g vagy 0,001 ml Becsült baktériumszám a termék 1 g-jában vagy 1 ml-ében > < 10 3 és > < 10 2 és > < 10