I. MELLÉKLET ALKALMAZÁSI ELŐÍRÁS

Átírás

1 I. MELLÉKLET ALKALMAZÁSI ELŐÍRÁS 1

2 1. A GYÓGYSZER MEGNEVEZÉSE Humira 40 mg oldatos injekció 2. MINŐSÉGI ÉS MENNYISÉGI ÖSSZETÉTEL 40 mg adalimumab 0,8 ml-es, egyadagos injekciós üvegben. Az adalimumab egy rekombináns humán monoklonális antitest, melyet kínai hörcsög petefészek sejtekben állítanak elő. A segédanyagok teljes listáját lásd a 6.1 pontban. 3. GYÓGYSZERFORMA Tiszta, oldatos injekció 4. KLINIKAI JELLEMZŐK 4.1 Terápiás javallatok Rheumatoid arthritis Metotrexáttal együtt adagolva javallott: középsúlyos, illetve súlyos aktív rheumatoid arthritisben szenvedő felnőtt betegek kezelésére, ha a betegséget befolyásoló reumaellenes szerek (disease-modifying antirheumatic drugs), beleértve a metotrexátot, nem hatásosak. súlyos, aktív és progresszív rheumatoid arthritisben szendvedő felnőttek kezelésére, akiket előzőleg még nem kezeltek metotrexáttal. A Humira metotrexát-intolerancia esetén, vagy ha a folyamatos metotrexátkezelés nem megfelelő, monoterápiaként is alkalmazható. A Humira csökkenti a röntgenfelvétellel kimutatott ízületi károsodás progressziójának mértékét és javítja a fizikai funkciókat, ha metotrexáttal kombinálva kerül alkalmazásra. Polyarticularis juvenilis idiopathiás arthritis A Humira metotrexáttal kombinálva a polyarticularis juvenilis idiopathiás arthritis kezelésére javallott olyan éves serdülőknél, akik nem reagáltak megfelelően egy vagy több, betegséget befolyásoló reumaellenes szerre (disease-modifying antirheumatic drug, DMARDS). A Humira egyedül is adható metotrexát-intolerancia esetén, vagy ha a további metotrexát-kezelés nem megfelelő (lásd 5.1 pont). Arthritis psoriatica Humira javasolt felnőttkori aktív és progrediáló arthritis psoriatica kezelésére, ha a betegséget befolyásoló reumaellenes szerek (disease-modifying antirheumatic drugs) használata nem járt terápiás sikerrel. A betegség sokízületi szimmetrikus altípusában szenvedő betegek körében (lásd 5.1 pont) készített röntgenfelvételekkel kimutatták, hogy a Humira csökkenti a perifériás ízületi károsodások progressziós rátáját és javítja a fizikális funkciót. 2

3 Spondylitis ankylopoetica A Humira felnőttkori súlyos, aktív spondylitis ankylopoetica kezelésére javallott, ha a beteg a hagyományos kezelésre nem megfelelő módon reagált. Crohn-betegség A Humira súlyos, aktív Crohn-betegség kezelésére javallott olyan betegeknél, akik nem reagáltak a kortikoszteroiddal és/vagy immunszuppresszív szerrel végzett teljes és adekvát kúrára, vagy akik nem tolerálják ezeket a szereket, vagy akiknél e szerek alkalmazása orvosi szempontból ellenjavallt. Indukciós kezelésként a Humira-t kortikoszteroiddal együtt kell adni. A Humira adható monoterápiaként kortikoszteroid intolerancia esetén, vagy ha a kortkoszteroid-kezelés folytatólagosan nem alkalmazható (lásd 4.2 pont). Psoriasis A Humira javallott olyan felnőtt betegek közepesen súlyos, illetve súlyos krónikus, plakkos psoriasisának kezelésére, akik más szisztémás kezelésekre, köztük a ciklosporinra, a metotrexátra vagy a PUVA-ra nem reagáltak, vagy esetükben e kezelési módok ellenjavallottak, illetve nem tolerálják azokat. 4.2 Adagolás és alkalmazás Humira-val történő kezelést csak olyan szakorvos kezdhet el, illetve folytathat, aki jártas a rheumatoid arthritis, a polyarticularis juvenilis idiopathiás arthritis, az arthritis psoriatica, a spondylitis ankylopoetica, a Crohn-betegség, illetve a psoriasis diagnosztikájában és kezelésében. A Humira-val kezelt betegek egy készenléti adatlapot kapnak. A helyes injekciós technika elsajátítása után a betegek, ha az orvos úgy ítéli meg, akár önmaguknak is beadhatják a Humira-t, szükség szerinti orvosi ellenőrzés mellett. A Humira-kezelés ideje alatt optimalizálni kell a más szerek (pl. kortikoszteroidok és/vagy immunmodulánsok) alkalmazásával végzett terápiát. Az adagolás megszakítása A rendelkezésre álló adatok arra utalnak, hogy a Humira alkalmazásának 70 napra vagy hosszabb időre történt abbahagyását követő újrakezdése ugyanolyan mértékű klinikai választ és hasonló gyógyszerbiztonsági profilt eredményezett, mint amit az adagolás megszakítása előtt észleltek. Felnőttek Rheumatoid arthritis A Humira javasolt dózisa rheumatoid arthritisben szenvedő felnőttek esetében 40 mg adalimumab, kéthetente egy alkalommal egy adagban subcutan injekció formájában. A metotrexát folytatása javasolt a Humira-val való kezelés ideje alatt. Glükokortikoidok, szalicilátok, nem-szteroid gyulladáscsökkentők, illetve analgetikumok adása is folytatható a Humira-kezelés ideje alatt. A metotrexáton kívüli más, betegséget befolyásoló reumaellenes szerekkel való együttes szedést illetően lásd a 4.4 és az 5.1 pontokat. Monoterápiában, olyan betegek esetében, akiknél hatáscsökkenés mutatkozik, jó eredmény érhető el a dózis hetenkénti 40 mg-ra való emelésével. 3

4 Arthritis psoriatica és spondylitis ankylopoetica A Humira ajánlott adagja arthritis psoriaticában vagy spondylitis ankylopoetica eseteiben 40 mg adalimumab kéthetente egy alkalommal subcutan injekcióban. A fenti összes javallat esetén a rendelkezésre álló adatok alapján a klinikai válasz általában 12 héten belül elérhető a kezeléssel. Olyan betegek esetében, akik ezen idő alatt nem reagálnak a kezelésre, a terápia folytatása alaposan megfontolandó. Crohn-betegség A Humira javasolt adagolása súlyos Crohn-betegségben szenvedő felnőttek indukciós kezelésére 80 mg a 0. héten, majd 40 mg a 2. héten. Ha hamarabb szükséges elérni a terápiás hatást, akkor a készítmény alkalmazható a 0. héten 160 mg (a dózis beadható 4 injekcióban egyetlen napon, vagy napi 2 injekcióban két egymást követő napon), a 2. héten 80 mg dózisban annak tudatában, hogy az indukciós kezelés során nagyobb a mellékhatások kockázata. Az indukciós kezelést követően a javasolt adag 40 mg minden második héten, subcután injekcióban. Ha a betegnél abbahagyták a Humira alkalmazását, és kiújulnak a betegség okozta panaszok és tünetek, újrakezdhető a Humira adása. Kevés a tapasztalat a kezelés újrakezdésével, ha az előző dózis beadása után 8 hétnél hosszabb idő telt el. A fenntartó kezelés során a kortikoszteroidokat a klinikai irányelvekkel összhangban fokozatosan csökkenteni lehet. Azoknál a betegeknél, akiknél csökken a terápiás hatás, előnyös lehet a Humira dózis intenzitását heti 40 mg-ra emelni. Azoknál a betegeknél, akiknél a kezelés 4. hetéig nem jelentkezik terápiás hatás, előnyös lehet a fenntartó kezelést folytatása a 12. hétig. A kezelésre ennyi idő alatt sem reagáló betegek esetében körültekintően át kell gondolni a terápia folytatását. Psoriasis A Humira ajánlott adagja felnőtt betegek részére kezdődózisként 80 mg szubkután alkalmazva, amelyet a kezdődózistól számított egy hét múlva minden második héten szubkután beadott 40 mg-os dózisok követnek. A 16 hétnél hosszabb ideig tartó kezeléseket gondosan újra kell mérlegelni olyan betegek esetében, akik ezen időszak alatt nem reagáltak a terápiára. Idős betegek Az adagolás megváltoztatása nem szükséges. Gyermekek és serdülők (13-17 év) Polyarticularis juvenilis idiopathiás arthritis A Humira ajánlott adagja 13 éves és idősebb, polyarticularis juvenilis idiopathiás arthritisben szenvegő betegek részére minden második héten egyszeri dózisként, szubkután injekció formájában beadott 40 mg adalimumab. A rendelkezésre álló adatok arra utalnak, hogy a klinikai választ rendszerint 12 hetes kezelési időn belül érik el. A kezelés folytatását alaposan meg kell fontolni, ha a beteg ezen időszak alatt nem reagál a kezelésre. 4

5 Csökkent vese- illetve májműködés Ezen betegpopulációkban nem állnak rendelkezésre adatok, így dózisra javaslat nem tehető. 4.3 Ellenjavallatok A készítmény hatóanyagával vagy bármely segédanyagával szembeni túlérzékenység. Aktív tuberkulózis vagy más súlyos fertőzés, mint szepszis vagy opportunista fertőzések (lásd 4.4 pont). Középsúlyos, súlyos szívelégtelenség (NYHA III/IV) (lásd 4.4 pont). 4.4 Különleges figyelmeztetések és az alkalmazással kapcsolatos óvintézkedések Fertőzések A Humira-val való kezelés előtt, alatt és után a betegek szoros megfigyelése szükséges a fertőzések, beleértve a tuberkulózis észlelését. Tekintettel arra, hogy az adalimumab teljes eliminációja akár öt hónapot vehet igénybe, a megfigyelés ezen idő alatt is szükséges. Humira-val való kezelés nem kezdhető aktív fertőzésben szenvedő betegek esetében, beleértve a krónikus és lokális fertőzéseket is, amíg a fertőzés nem gyógyul meg. Szoros megfigyelés alatt kell tartani azokat a betegeket, akiknél a Humira-val való kezelés során alakul ki új fertőzés. A Humira-val való kezelést abba kell hagyni, olyan esetekben, amikor súlyos fertőzés alakul ki mindaddig, míg a fertőzés meg nem gyógyul. Az orvos különös gonddal döntsön a Humira adása mellett olyan betegek esetében, akiknek az anamnézisében visszatérő, gyakori fertőzések illetve fertőzésekre való hajlamosító tényező szerepel, az immunoszuppresszív szerek egyidejű alkalmazását is beleértve. Súlyos fertőzéseket, sepsist, tuberkulózist és egyéb opportunista fertőzéseket, haláleseteket is leírtak Humira-val való kezelés során. Súlyos fertőzések: A klinikai vizsgálatokban a Humira-t kapó betegeknél a súlyos fertőzések fokozott kockázatát igazolták. Ezt a megállapítást a forgalomba hozatalt követő jelentések is alátámasztják. Különösen nagy jelentőségűek az olyan fertőzések, mint a pneumonia, a pyelonephritis, a szeptikus arthritis, valamint a septicaemia. Tuberkulózis: Vannak tuberkulózisról szóló beszámolók a Humira-val kezelt betegeknél. Megjegyzendő, hogy a beszámolók zömében a tuberkulózis extrapulmonális, azaz disszeminált volt. A Humira-val való kezelés megkezdése előtt minden beteget meg kell vizsgálni aktív és inaktív (látens) tuberkulózis irányában. A vizsgálat során fel kell venni a beteg részletes kórtörténetét, különös tekintettel a tuberkulózisra vonatkozóan. Tisztázni kell, hogy a beteg kapcsolatban állt-e bármikor aktív tuberkulózisban szenvedő beteggel, illetve a múltban vagy jelenleg immunszuppresszív kezelés alatt áll-e. Minden beteg esetében a megfelelő szűrő vizsgálatok pl. tuberkulin bőrteszt és mellkasröntgen elvégzése szükséges (helyi irányelvek követendők). A szűrővizsgálatok elvégzésének tényét fel kell tüntetni a készenléti adatlapon. A kezelést indikáló orvosnak számolnia kell az ál-negatív tuberculin bőrteszt lehetőségével is, különösen súlyos, illetve immundeficiens betegek esetében. 5

6 Ha a diagnózis aktív tuberkulózis, a Humira-kezelést nem szabadelkezdeni (lásd 4.3 pont). Látens tuberculosis gyanúja esetén egy, a tuberculosis kezelésében jártas orvossal kell konzultálni. Minden, az alábbiakban megadott helyzetben nagyon gondosan kell mérlegelni a Humira-kezelés kockázat/haszon arányát. Ha inaktív ( látens ) tuberculosist diagnosztizálnak, a látens tuberculosis helyi ajánlásokkal összhangban lévő, antituberculotikus profilaktikus kezelésének a Humira alkalmazásának megkezdése előtt el kell kezdődnie. A tuberculosis több vagy jelentős kockázati tényezőjével és a látens tuberculosis kimutatására irányuló negatív teszteredménnyel bíró betegeknél az antituberculotikus terápiát is mérlegelni kell a Humira alkalmazásának megkezdése előtt. Az antituberculotikus terápia alkalmazását mérlegelni kell a Humira-kezelés megkezdése előtt az olyan betegeknél is, akiknek az anamnézisében látens vagy aktív tuberculosis szerepel, és akiknél nem igazolható, hogy kezelésük megfelelően zajlott le. Egyes betegeknél, akiket korábban látens vagy aktív tuberculosis ellen kezeltek, a Humira-kezelés alatt aktív tuberculosis alakult ki. A betegeket külön figyelmeztetni kell arra, hogy ha a Humira-kezelés alatt vagy után a tuberkulózisra jellemző tüneteket (pl. tartós köhögés, fogyás, kisebb fokú láz) észlelnek magukon, azonnal forduljanak orvoshoz. Egyéb opportunista fertőzések: A Humira-kezelés során súlyos, heves lefolyású opportunista fertőzések pl. Pneumocystis carinii pneumonia, disszeminált histoplasmosis, listeriosis, valamint aspergillosis kialakulásáról számoltak be. Ha a Humira-val kezelt betegen általános állapotromlást tükröző vagy fertőzésre utaló, huzamosan fennálló/atípusos panaszok/tünetek észlelhetők, akkor opportunista fertőzés lehetőségét is számításba kell venni. Hepatitis B reaktiválódása Idült Hepatitis B vírushordozó betegeknél a hepatitis B reaktiválódása fordult elő, amikor TNFantagonista (köztük Humira)-kezelésben részesültek. Néhány esetben ez halálhoz vezetett. A HBV fertőzés által veszélyeztetett betegeknél a Humira-kezelés elkezdése előtt meg kell vizsgálni, hogy van-e korábbi HBV fertőzésre utaló bizonyíték. A Humira terápiára szoruló HBV hordozókat a kezelés ideje alatt, illetve a befejezését követő néhány hónapon keresztül gondosan meg kell figyelni, hogy jelentkeznek-e rajtuk aktív HBV fertőzésre utaló panaszok és tünetek. A HBV hordozóknak a HBV reaktiválódásának megelőzése céljából végzett TNF-antagonista és antiretrovirális szer kombinációjával végzett kezeléséről nem állnak rendelkezésre megfelelő adatok. Azoknál a betegeknél, akiknél a HBV reaktiválódása alakul ki, abba kell hagyni a Humira adását, és hatékony antiretrovirális szer adását, valamint megfelelő szupportív kezelést kell kezdeni. Neurológiai vonatkozások A TNF-antagonisták, beleértve a Humira-t, ritkán a központi idegrendszeri demyelinizációs betegség (közte a sclerosis multiplex) klinikai tüneteinek és/vagy radiológiai bizonyítékának új megjelenésével vagy súlyosbodásával társultak. A gyógyszert felíró orvosnak különös gonddal kell eljárnia, olyan esetekben, amikor Humira-kezelés lehetősége felmerül régi vagy friss demyelinizációs központi idegrendszeri betegségben szenvedő betegeknél. 6

7 Allergiás reakciók A klinikai vizsgálatok során subcutan alkalmazott Humira mellett nem tapasztaltak súlyos allergiás mellékhatásokat. Enyhe allergiás reakciók is csak ritka esetben fordultak elő a Humira-val végzett klinikai vizsgálatok során. A Humira posztmarketing alkalmazása során nagyon ritkán jelentettek súlyos allergiás reakciót, beleértve az anafilaxiát. Ha anafilaxiás vagy más súlyos allergiás reakció előfordulna, a Humira adását azonnal abba kell hagyni, és a megfelelő kezelést kell elkezdeni. A fecskendő tűvédő kupakja természetes gumit (latex) tartalmaz. Ez súlyos allergiás reakciót válthat ki latexre érzékeny betegeknél. Immunszuppresszió Rheumatoid arthritisben szenvedő, Humira-val kezelt 64 beteg vizsgálata során nem tapasztaltak csökkent késői típusú hyperszenzitivitási reakciót, alacsonyabb immunglobulin szinteket, illetve nem észleltek változást az effektor-t-, B- és NK-sejtek, monocyták/macrophagok és neutrophilek számában. Malignus és lymphoproliferativ betegségek A TNF-gátlókkal végzett, kontrollált klinikai vizsgálatok során a TNF-gátlót kapott betegek körében nagyobb számban észleltek malignomákat, beleértve a lymphomát, mint a kontroll-csoport betegeinél. Ez azonban ritkán fordult elő. A kockázat megítélését tovább nehezíti, hogy a lymphoma kialakulásának szempontjából alapvetően veszélyeztetettebbek azok a rheumatoid arthritisben szenvedő betegek, akiknek régóta fennálló, fokozott aktivitású, gyulladásos betegségük van. Jelenlegi ismereteink szerint a TNF-gátlókkal kezelt betegeknél a lyphoma vagy más malignus betegségek kialakulásának lehetséges rizikója nem zárható ki. Adalimumabbal kezelt betegeknél a forgalomba hozatalt követően ritkán hepatosplenikus T-sejtes lymphoma eseteket észleltek. A T-sejtes lymphoma e ritkán előforduló típusa nagyon agresszív lefolyású és rendszerint halálos kimenetelű. A Humira-kezelés során észlelt hepatosplenikus T-sejtes lymphoma esetek némelyike olyan fiatal felnőtt betegeknél fordult elő, akiket Crohn-betegség ellen egyidejűleg azatioprinnel, illetve 6-merkaptopurinnal kezeltek. A hepatisplenikus T-sejtes lymphoma kialakulása nem zárható ki a Humira-val kezelt betegeknél (lásd 4.8 pont). Ezidáig nem végeztek vizsgálatokat olyan betegek bevonásával, akik kórtörténetében malignitás szerepelt, vagy akiknél a Humira-kezelést malignitás kialakulását követően is folytatták. Ezért ezen betegek Humira-kezelésbe való bevonásának mérlegelésekor fokozott elővigyázatosság szükséges (lásd 4.8 pont). Minden betegnél, de főként azoknál, akiknek az anamnézisében extenzív immunszuppresszív kezelés szerepel, illetve olyan psoriasisos betegeknél, akik PUFA-kezelést kaptak, a Humira-kezelés kezdete előtt és az alatt vizsgálni kell a nem melanomás bőrrák előfordulását. Egy másik TNF-elleni szer, az infliximab hatásait középsúlyos-súlyos idült obstruktív tüdőbetegségben (COPD) értékelték egy előzetes klinikai vizsgálattal. Az infliximabbal kezelt betegeken több rosszindulatú (javarészt tüdő-, fej-, vagy nyaki) daganatot észleltek, mint a kontrollcsoportban. A kórelőzmény alapján mindegyik beteg erős dohányos volt. Ennélfogva, COPD-ban szenvedő, valamint az erős dohányzás miatt rosszindulatú daganat kialakulása szempontjából fokozottan veszélyeztetett betegeken körültekintően kell alkalmazni a TNF-antagonistákat. Hematológiai reakciók TNF-antagonisták használata kapcsán ritkán pancytopeniáról számoltak be, belelértve az aplasticus anaemiát is. A Humira kapcsán ritkán számoltak be hematológiai mellékhatásokról, köztük klinikailag jelentős cytopeniáról (pl. thrombocytopenia, leukopenia). Minden betegnél javasolt az azonnali orvosi 7

8 felügyelet, amennyiben Humira-kezelés alatt a vérképváltozásra utaló jelek és tünetek jelentkeznek (pl. állandósult láz, véraláfutások, vérzés, sápadtság). A Humira-kezelés megszakítását fontolóra kell venni, ha a betegnél igazolt, jelentős hematológiai eltérések vannak. Védőoltások Egy vizsgálat 226 rheumatoid arthritises, adalimumabbal vagy placebóval kezelt résztvevőjén hasonló antitest-választ figyeltek meg a Pneumococcus 23 szerotípusát tartalmazó standard oltóanyaggal, valamint a trivalens influenza vírus vakcinával szemben. Nincs adat arról, hogy Humira-val kezelt betegek élő kórokozót tartalmazó vakcinával végzett védőoltása esetén bekövetkezhet-e a fertőzés másodlagos transzmissziója. Ajánlott, hogy ha lehetséges -, a polyarticularis juvenilis idiopathiás arthritisben szenvedő betegeknek a Humira-kezelés megkezdése előtt adjanak be minden védőoltást a hatályos védőoltási irányelvek alapján. A Humira-val kezelt betegeknek élő kórokozót tartalmazó vakcinák kivételével adható egyidejűleg védőoltás. Pangásos szívelégtelenség Egy másik TNF- antagonistával végzett klinikai vizsgálat során a pangásos szívelégtelenség súlyosbodását illetve a pangásos szívelégtelenséggel összefüggésben levő halálesetek számának növekedését tapasztalták. A pangásos szívelégtelenség súlyosbodásáról szintén beszámoltak Humiraval kezelt betegeknél. A Humira-t csak fokozott óvatossággal szabad használni enyhe szívelégtelenségben (NYHA I/II) szenvedők kezelésére. A Humira kontraindikált a középsúlyos-súlyos szívelégtelenség eseteiben (lásd 4.3 pont). A Humira-kezelést fel kell függeszteni minden olyan beteg esetében, akinél a pangásos szívelégtelenség rosszabbodása, illetve új tünet megjelenése tapasztalható. Autoimmun folyamatok A Humira-val való kezelés során auto-antitestek képződése előfordulhat. A Humira hosszútávú hatása az autoimmun betegségek kialakulására nem ismert. Ha a Humira alkalmazása után lupus-szerű szindrómára utaló tünetek jelentkeznek, továbbá kettős szálú DNS elleni antitestek jelennek meg, akkor nem szabad folytatni a Humira adását (lásd 4.8 pont). TNF-antagonisták és anakinra együttadása Klinikai vizsgálatokban súlyos fertőzéseket tapasztaltak előnyösebb klinikai hatás nélkül anakinra és egy másik TNF-antagonista, az etanercept együttes adásakor, amennyiben a kombinált kezelés hatását az önmagában adagolt etanercept hatásával hasonlították össze. Az etanercept és anakinra kombinációs kezelésnél észlelt mellékhatások természete miatt hasonló toxicitás várható az anakinra és más TNF-antagonista kombinációnál is. Ezért az adalimumab és anakinra kombináció adása nem javasolt (lásd 4.5 pont). TNF-antagonisták és abatacept egyidejű alkalmazása A TNF-antagonisták és az abatacept egyidejű alkalmazása a TNF-antagonisták önmagukban történő alkalmazásához viszonyítva a fertőzések (köztük a súlyos fertőzések) emelkedett kockázatával járt, az előnyös klinikai hatások fokozódása nélkül. A Humira és az abatacept kombinált alkalmazása nem ajánlott (lásd 4.5 pont). 8

9 Sebészet Sebészeti beavatkozások során Humira-val kezelt betegek körében biztonságossági tapasztalatok korlátozottan állnak rendelkezésre. Az adalimumab hosszú felezési idejét a tervezett műtéti beavatkozás során figyelembe kell venni. Humira-kezelés alatt műtéti beavatkozást igénylő beteget infekció tekintetében szorosan monitorizálni kell és megfelelő módon kell ellátni. Korlátozottak az ízületi plasztikai beavatkozások során Humira-val kezelt betegek körében a biztonságossági tapasztalatok. Vékonybél-elzáródás A Crohn-betegség miatt végzett kezelés hatástalansága műtéti kezelést igénylő, heges szűkület jelenlétére utalhat. A rendelkezésre álló adatok alapján a Humira nem idéz elő bélszűkületet, és nem is súlyosbítja a már kialakult stricturát. 4.5 Gyógyszerkölcsönhatások és egyéb interakciók A Humira-t vizsgálták monoterápiában, illetve metotrexát-kombinációban szedő rheumatoid arthritises, polyarticularis juvenilis idiopathiás arthritises, valamint arthritis psoriaticában szenvedő betegek köreiben is. Ha a Humira-t kombinációban adták metotrexáttal az antitestképződés alacsonyabb volt (< 1%), mint monoterápiában. A Humira metotrexát nélküli alkalmazása fokozott antitestképződést, továbbá az adalimumab-clearance fokozódását és a hatékonyság csökkenését eredményezte (lásd 5.1 pont). A Humira és az anakinra kombinált alkalmazása nem ajánlott (lásd 4.4 pont TNF-antagonisták és anakinra egyidejű alkalmazása ). A Humira és az abatacept kombinált alkalmazása nem ajánlott (lásd a 4.4 pont TNF-antagonisták és abatacept egyidejű alkalmazása ). 4.6 Terhesség és szoptatás Az adalimumabbal kapcsolatban nincsenek terhességre vonatkozó klinikai adatok. Majmokban végzett fejlődés toxicitási vizsgálat során anyai, illetve embriótoxicitásra vagy teratogenitásra utaló eltérést nem észleltek. Az adalimumab postnatalis toxicitást okozó, illetve termékenységet befolyásoló hatására vonatkozó preklinikai adatok nem állnak rendelkezésre (lásd 5.3 pont). A TNF-alfa gátlást okozó hatása miatt, a terhesség alatt adott adalimumab befolyásolhatja az újszülött normális immunreakcióit. Az adalimumab alkalmazása nem javasolt terhességben. Fogamzásképes nőbetegek esetében fokozottan ajánlott a fogamzásgátlás a Humira-kezelés alatt, illetve az utolsó kezelést követő öt hónapban. Nem ismert, hogy az adalimumab kiválasztódik-e az anyatejbe illetve, hogy felszívódik-e a tápcsatornából. Tekintettel arra, hogy a humán immunglobulinok kiválasztódnak az anyatejbe, az utolsó Humira-kezelést követően legalább öt hónapon keresztül szoptatni nem szabad. 4.7 A készítmény hatásai a gépjárművezetéshez és gépek kezeléséhez szükséges képességekre A Humira csekély mértékben befolyásolhatja a gépjárművezetéshez és gépek kezeléséhez szükséges képességeket. A Humira alkalmazását követően előfordulhat szédülés (vertigót, látászavart és fáradtságot beleértve) (lásd 4.8 pont). 9

10 4.8 Nemkívánatos hatások, mellékhatások Klinikai vizsgálatok A Humira-t 6593 beteg bevonásával tanulmányozták kontrollos és nyílt vizsgálatokban, legfeljebb 60 hónapig. Ezekbe a vizsgálatokba rövidebb vagy hosszabb ideje rheumatoid arthritisben, polyarticularis juvenilis idiopathiás arthritisben, valamint arthritis psoriaticában, spondylitis ankylopoeticában, Crohn-betegségben vagy psoriasisban szenvedő betegeket választottak be. Az 1. táblázat adatai pivotális, kontrollos vizsgálatokon alapulnak, amelyek során 4355 beteg részesült Humira-kezelésben és 2487 beteg kapott placebót vagy aktív összehasonlító gyógyszert a kontrollos periódusban. Azon betegek aránya, akik a pivotális vizsgálatok kettős-vak, kontrollos részében mellékhatások miatt abbahagyták a kezelést, a Humira-val kezelt betegcsoportban 4,5%, míg a kontroll kezelt betegeknél 4,5% volt. Polyarticularis juvenilis idiopathiás arthritisben szenvedő gyermekbetegeknél megfigyelt nemkívánatos hatások Általában véve a gyermekbetegeknél megfigyelt nemkívánatos események gyakorisága és típusa hasonló volt azokhoz, mint amiket a felnőtt betegeknél észleltek. Nemkívánatos események, amelyek a pivotális vizsgálatokban klinikailag vagy laboratóriumilag valószínűsíthetően oki összefüggésben vannak az adalimumab alkalmazásával, szervrendszer és gyakoriság szerint (nagyon gyakori 1/10; gyakori 1/100 - < 1/10; nem gyakori 1/1000-1/100 és ritka 1/ /1000) csoportosítva szerepelnek az 1. táblázatban. Az egyes gyakorisági kategóriákon belül a mellékhatások csökkenő súlyosság szerint kerülnek megadásra. 1. táblázat A klinikai vizsgálatok során tapasztalt nemkívánatos hatások Szervrendszer Gyakoriság Mellékhatások nem gyakori Laboratóriumi vizsgálatok eredményei fokozott kreatin-foszfokinázaktivitás a szérumban, megnyúlt aktivált parciális thromboplasztin idő, autoantitestek megjelenése Szívbetegségek és a szívvel kapcsolatos tünetek Vérképzőszervi és nyirokrendszeri betegségek és tünetek nem gyakori ritka nem gyakori ritka szívritmuszavarok, tachycardia szívmegállás, koszorúérelégtelenség, angina pectoris, pericardialis folyadékgyülem, pangásos szívelégtelenség, palpitatio neutropenia (beleértve agranulocytosis), leukopenia, thrombocytopenia, anémia, lymphadenopathia, leukocytosis, lymphopenia pancytopenia, idiopathiás thrombocytopeniás purpura 10

11 Idegrendszeri betegségek és tünetek Szembetegségek és szemészeti tünetek A fül és az egyensúly-érzékelő szerv betegségei és tünetei Légzőszervi, mellkasi és mediastinalis betegségek és tünetek Emésztőrendszeri betegségek és tünetek Vese- és húgyúti betegségek és tünetek Bőr és a bőralatti szövetek betegségei és tünetei gyakori nem gyakori ritka nem gyakori ritka nem gyakori gyakori nem gyakori ritka gyakori nem gyakori ritka nem gyakori ritka gyakori nem gyakori ritka szédülés (beleértve vertigo), fejfájás, neurológiai érzészavarok (beleértve paraesthesia) ájulás, migrén, tremor, alvászavarok sclerosis multiplex, arcidegbénulás látászavarok, a szem érzészavarai, a szem fertőzése, irritációja vagy gyulladása panophthalmitis, iritis, glaukóma fülpanaszok (beleértve fájdalom és duzzanat) köhögés, nasopharingealis fájdalom asthma, nehézlégzés, diszfónia, orrdugulás tüdőödéma, garatödéma, pleuralis folyadékgyülem, pleuritis hasmenés, hasi fájdalom, stomatitis és szájfekély, émelygés végbélvérzés, hányás, dyspepsia, haspuffadás, székrekedés pancreatitis, bélszűkület, colitis, enteritis, oesophagitis, gastritis haematuria, vesekárosodás, húgyhólyag- és húgycsőpanaszok proteinuria, vesefájdalom Bőrkiütés, pruritus csalánkiütés, psoriasis, ecchymosis és fokozott suffusio, purpura, dermatitis és ekcéma, hajhullás erythema multiforme, panniculitis 11

12 A csont-izomrendszer és a kötőszövet betegségei és tünetei gyakori csont- és izomfájdalom Endokrin betegségek és tünetek ritka pajzsmirigy-betegség (beleértve golyva) Anyagcsere- és táplálkozási betegségek és tünetek nem gyakori hypokalaemia, hyperlipidaemia, étvágyzavarok (beleértve anorexia), hyperuricaemia Fertőző betegségek és parazitafertőzések Sérülés, mérgezés és a beavatkozással kapcsolatos szövődmények Jó-, rosszindulatú és nem meghatározott daganatok (beleértve a cisztákat és polipokat is) Érbetegségek és tünetek ritka gyakori nem gyakori ritka nem gyakori nem gyakori ritka nem gyakori ritka hypercalcaemia, hypocalcaemia alsó légúti fertőzések (beleértve pneumonia, bronchitis), vírusfertőzések (beleértve influenza, herpeszvírusfertőzések), candidiasis, baktérium-fertőzések (beleértve húgyúti fertőzések), felső légúti fertőzés opportunista fertőzések (beleértve tuberkulózis, histoplasmosis), szepszis, tályog, ízületi fertőzés, bőrfertőzés (beleértve cellulitis és impetigo), felületes gombafertőzések (beleértve bőr-, köröm-, és lábgombásodás) fasciitis necrotisans, vírusos menigitis, diverticulitis, sebfertőzés baleseti sérülés, sebgyógyulási zavar bőr papilloma lymphoma, parenchymás szervek daganatai (beleértve emlő-, petefészek-, heretumor), malignus melanoma, a bőr laphámrákja Hipertónia, bőrpír, haematoma érelzáródás, aortaszűkület, thrombophlebitis, aortaaneurysma 12

13 Általános tünetek, az alkalmazás helyén fellépő reakciók Immunrendszeri betegségek és tünetek Máj és epebetegségek, illetve tünetek nagyon gyakori gyakori nem gyakori nem gyakori ritka gyakori helyi reakció a beadás helyén (beleértve fájdalom, duzzadás, bőrpír vagy viszketés) láz, fáradtság (beleértve gyengeség és rossz közérzet) mellkasi fájdalom, ödéma, influenzaszerű betegség szisztémás lupus erythematosus, angioödéma, gyógyszertúlérzékenység, szérumbetegség, szezonális allergia májenzimek aktivitásának fokozódása A nemi szervekkel és az emlőkkel kapcsolatos betegségek és tünetek ritka nem gyakori májnecrosis, hepatitis, zsírmáj, cholelithiasis, emelkedett bilirubin vérszint a menstruációs ciklus és a méhvérzés rendellenességei Pszichiátriai kórképek nem gyakori hangulatzavarok, szorongás (beleértve idegesség és agitatio) Beadást követő helyi reakció A pivotális, kontrollos vizsgálatokban, a Humira-val kezelt betegek 15%-ánál alakult ki lokális reakció az injekció helyén (bőrpír és/vagy viszketés, véraláfutás, fájdalom vagy duzzadás), míg a placebo vagy aktív kontroll csoportban a betegek 9%-ánál. A helyi reakciók általában nem tették szükségessé a kezelés felfüggesztését. Fertőzések A pivotális, kontrollos vizsgálatokban a fertőzések arányszáma a Humira-val kezelt csoportban betegévenként 1,58 volt, míg beteg-évenként 1,42 volt a placebo és az aktív kontroll-készítménnyel kezelt betegek csoportjában. A fertőzések döntő többsége nasopharyngitis, felső légúti fertőzés és sinusitis volt. A Humira-kezelést a fertőzés megszűnését követően a betegek nagy részénél folytatni lehetett. A súlyos fertőzések incidenciája 0,04 volt beteg-évenként a Humira-t kapottak csoportjában, míg 0,03 volt beteg-évenként a placebóval és az aktív kontroll kezelt betegek csoportjában. A Humira-val végzett kontrollált és a nyílt vizsgálatokban súlyos fertőzésekről (beleértve halálos kimenetelű fertőzést, amely csak ritkán fordult elő) számoltak be többek között tuberkulózisról (miliaris és extrapulmonális előfordulással) és invazív opportunista fertőzésekről (pl. disszeminált histoplasmosis, Pneumocystis carinii pneumonia, aspergillosis és listeriosis). A tuberkulózisos megbetegedések többsége a Humira-kezelés első 8 hónapjában következett be, és korábbi betegség kiújulásaként manifesztálódhatott. Rosszindulatú és lymphoproliferativ betegségek Egy Humira-val juvenilis idiopathiás arthritisben szenvedő betegek körében végzett vizsgálatban 192,5 betegévnyi expozíciónak kitett 171 betegnél nem figyeltek meg malignitást. 13

14 A Humira hatásait közepes-erős aktivitású rheumatoid arthritisben, arthritis psoriaticában, spondylitis ankylopoeticában, Crohn-betegségben vagy psoriasisban szenvedő betegeken értékelő legalább 12 hét időtartamú pivotális vizsgálatok kontrollált szakaszaiban a következőképpen alakult a rosszindulatú daganatok gyakorisága (a lymphoma és a nem melanomás bőrrák kivételével): az 1000 beteg-évre számított gyakoriság (95%-os konfidencia intervallum) a 3853 Humira-val kezelt beteg esetében 5,9 (3,5, 9,9) míg az 2183 fős kontroll-csoportban 4,3 (1,8, 10,4) volt. (A kezelés medián időtartama a Humira-csoportban 5,5 hónap, a kontroll-csoportban 3,9 hónap volt.) A nem melanomás bőrrák 1000 beteg-évre számított gyakorisága (95%-os konfidencia intervallum) ugyanebben a sorrendben 8,8 (5,7, 13,5) illetve 2,6 (0,8, 8,0) volt. E bőrrákok közül a squamosus sejt carcinoma 1000 beteg-évre számított gyakorisága (95%-os konfidencia intervallum) a Humira-csoportban 2,5 (1,1, 5,6) volt. A kontroll-csoportban ez a daganat nem fordult elő. A lymphomák 1000 beteg-évre vetített gyakorisága (95%-os konfidencia intervallum) a Humira-val kezelt betegek körében 0,8 (0,2, 3,3), a kontrollok esetében 0,9 (0,1, 6,1) volt. E vizsgálatok kontrollos szakaszai és a folyamatban lévő nyílt kiterjesztéses vizsgálatok összevont értékelésekor összesen 6539 beteg kb. 1,7 év medián időtartama több mint beteg-év kezelés során a (lymphomát és a nem melanomás bőrrákot figyelmen kívül hagyva) rosszindulatú daganatok 1000 beteg-évre számított gyakorisága 10,1 volt. A nem melanomás bőrrák 1000 beteg-évre vetített, megfigyelt aránya kb. 9,0, míg a lymphomáké 1,1 volt. A Humira forgalomba hozatala (2003. január) után, javarészt rheumatoid arthritises betegeken szerzett tapaszalatok alapján, a rosszindulatú daganatok bejelentett gyakorisága kb. 1,7/1000 beteg-év a lymphomákat és a nem melanomás bőrrákot figyelmen kívül hagyva. Az utóbbiak 1000 beteg-évre számított gyakorisága (sorrendben) 0,2, illetve 0,4 (lásd a 4.4 pontban). Adalimumabbal kezelt betegeknél a forgalomba hozatalt követően ritkán hepatosplenikus T-sejtes lymphomát jelentettek (lásd 4.4 pont). Autoantitestek A betegektől vett vérsavó mintákban különböző időpontokban vizsgálták az autoantitesteket az I - V. rheumatoid arthritis vizsgálatokban. Ezekben a vizsgálatokban, a negatív kiindulási antinukleáris antitest titerrel rendelkező betegek közül a Humira-val kezeltek 11,9%-ánál, míg a placebo és aktív kontroll kezelt betegek 8,1%-ánál fejlődött ki antinukleáris antitest titer pozitivitás a 24. hétre. Az összes rheumatoid arthritis és arthritis psoriatica vizsgálatban a 3441 Humira-val kezelt beteg közül 2- nél alakultak ki újonnan fellépő lupus-szerű szindróma klinikai jelei. A beteg állapota javult, amint a kezelést abbahagyták. Egy beteg esetében sem alakult ki lupus-nephritis vagy központi idegrendszeri tünet. Májenzim emelkedések Rheumatoid arthritis klinikai vizsgálatok:a kontrollált rheumatoid arthritis klinikai vizsgálatokban (RA I - IV vizsgálatok) az ALT fokozódása hasonló volt az adalimumabbal kezelt betegekben és a placebo-csoportban. A rheumatoid arthritis korai szakaszában lévő betegekben (a betegség időtartama kevesebb mint 3 év) (RA V vizsgálat) az ALT fokozódása sokkal gyakoribb volt a kombinált kezelési ágon (Humira/metotrexát), mint a metotrexát vagy a Humira monoterápia ágakon. A JIA vizsgálatban a kisszámú transzaminázszint-emelkedés csekély mértékű és hasonló volt a placebo-kezelésben és az adalimumab-expozícióban részesült betegeknél, és leginkább a metotrexáttal kombinációban fordult elő. Arthritis psoriatica klinikai vizsgálatok: Az ALT fokozódása gyakoribb volt az arthritis psoriaticában szenvedő betegekben (PsA I - II vizsgálatok), mint a rheumatoid arthritis klinikai vizsgálatok betegeiben. 14

15 Az összes rheumatoid arthritis, polyarticularis juvenilis idiopathiás arthritis és arthritis psoriatica vizsgálatban a magasabb ALT-vel rendelkező betegek tünetmentesek voltak, a legtöbb esetben az emelkedés átmeneti volt és megszűnt a folyamatos kezelés során. Crohn-betegségben végzett klinikai vizsgálatok: A kontrollos klinikai vizsgálatok során adalimumabbal vagy placebóval kezelt betegeken hasonló mértékű volt az ALT aktivitás fokozódása. Psoriasis klinikai vizsgálatok: a kontrollos psoriasis klinikai vizsgálatokban az ALT-szint emelkedések hasonlóak voltak az adalimumabbal, illetve a pacebóval kezelt betegeknél. További mellékhatások a posztmarketing megfigyelésekben, vagy IV-es fázisú klinikai vizsgálatokban További mellékhatások (2. táblázat), melyeket postmarketing megfigyelések során vagy IV-es fázisú klinikai vizsgálatokban tapasztaltak: 2. táblázat Nemkívánatos hatások posztmarketing megfigyelésekben és IV-es fázisú klinikai vizsgálatokban Szervrendszer Emésztőrendszeri betegségek és tünetek Máj- és epebetegségek, illetve tünetek Idegrendszeri betegségek és tünetek Légzőrendszeri, mellkasi és mediastinalis betegségek és tünetek A bőr és a bőralatti szövet betegségei és tünetei Immunrendszeri betegségek és tünetek Jó-, rosszindulatú és nem meghatározott daganatok (beleértve a cisztákat és a polipokat is) Mellékhatások bélperforatio hepatitis B reaktivációja demyelinisatiós betegségek (pl. neuritis optica, Guillain Barré-szindróma) interstitialis tüdőbetegségek, beleértve pulmonalis fibrosis cutan vasculitis anafilaxia Hepatosplenikus T-sejtes lymphoma 4.9 Túladagolás A klinikai vizsgálatok során nem észleltek dózis-korlátozó toxicitásra utaló jeleket. A legmagasabb vizsgált dózis az intravénásan beadott 10 mg/kg-os dózis többszöröse volt, amely az ajánlott dózis kb. 15-szörösét teszi ki. 5. FARMAKOLÓGIAI TULAJDONSÁGOK 5.1 Farmakodinámiás tulajdonságok Farmakoterápiás csoport: Szelektív immunszupresszív szerek. ATC kód: L04AB04 Hatásmechanizmus Az adalimumab specifikusan kötődik a TNF-hez és semlegesíti a TNF biológiai hatását, megakadályozva a TNF interakcióját a p55 és p75 sejtfelszíni TNF receptorokkal. Továbbá az adalimumab módosítja a biológiai válaszokat, melyeket a TNF indukál, illetve szabályoz, beleértve a leukocyták vándorlásáért felelős adhéziós molekulák szintjeinek változtatását (ELAM-1, VCAM-1 és ICAM-1, melyek IC 50 értékei 0,1-0,2 nm). 15

16 Farmakodinámiás hatás A rheumatoid arthritisben szenvedő betegek Humira-val való kezelését követően gyors csökkenés tapasztalható az akut fázis fehérjék (C reaktív protein-crp), a süllyedés, illetve a citokinek (IL-6) szintjeiben összehasonlítva a kezelés előtti kiindulási értékekkel. A porcszövet pusztulását eredményező szöveti remodelingért felelős matrix metalloproteinázok (MMP-1 és MMP-3) szérum szintjeiben is csökkenés tapasztalható a Humira alkalmazása után. A Humira-val kezelt betegeknél rendszerint a krónikus gyulladás hematológiai leleteiben is javulás tapasztalható. A CRP-szint gyors ütemű csökkenését Crohn-betegségben szenvedő betegekben is megfigyelték. A CRP-szint gyors ütemű csökkenését polyarticularis juvenilis idiopathiás arthritisben szenvedő betegekben is megfigyelték. Klinikai vizsgálatok Rheumatoid arthritis A Humira-t több mint 3000 betegen vizsgálták az összes rheumatoid arthritises klinikai vizsgálatok során. Néhány beteg legfeljebb 60 hónapig tartó kezelést kapott. A Humira-kezelés biztonságosságát és hatásosságát rheumatoid arthritis indikációban öt randomizált, kettősvak, jól-kontrollált vizsgálattal mérték fel. Az RA I vizsgálatban 271 beteget értékeltek. A résztvevők mind középsúlyos-súlyos aktív rheumatoid arthritisben szenvedő 18 éves és 18 évesnél idősebb betegek voltak, akiknél legalább egy betegséget befolyásoló reumaellenes gyógyszer nem járt eredménnyel és a metotrexát heti 12,5-25 mg-os (10 mg metotrexát intolerantia esetén) dózisaival sem lehetett kielégítő hatást elérni, és azok a betegek, akik tartósan heti mg dózisban kaptak metotrexátot. A vizsgálat során 20, 40 illetve 80 mg Humira-t vagy placebót kaptak minden második héten, 24 héten át. Az RA II vizsgálatban 544 beteget értékeltek. A betegek mind középsúlyos-súlyos rheumatoid arthritisben szenvedtek, 18 éves és 18 évesnél idősebb betegek, esetükben legalább egy betegséget befolyásoló reumaellenes gyógyszer alkalmazása nem járt eredménnyel. Húsz illetve 40 mg Humira-t kaptak subcutan injekció formájában minden második héten, placebóval az alternáló heteken vagy minden héten 26 héten át; illetve placebót kaptak minden héten azonos időtartamban. Egyéb betegséget befolyásoló reumaellenes gyógyszert nem kaphattak. Az RA III vizsgálatban 619 közepesen súlyosan és súlyosan aktív rheumatoid arthritisben szenvedő, 18 éves beteget értékeltek, akik nem megfelelően reagáltak a 15,5 25 mg közötti dózisokra, vagy nem tolerálták a 10 mg metotrexátot. Ebben a vizsgálatban a betegeket három csoportra osztották. Az első csoportba tartozók placebo injekciót kaptak minden héten 52 héten át. A második csoport tagjai 20 mg Humira-t kaptak hetente 52 héten át. A harmadik csoport 40 mg Humira-t kapott minden második héten és placebo injekciót az alternáló heteken. Ezt követően a betegeket egy nyílt, kiterjesztett fázásba választották be, melynek során kéthetente 40 mg Humira-t kaptak, legfeljebb 60 hónapig. Az RA IV vizsgálat elsősorban a kezelés biztonságosságát volt hivatott felmérni. Ebbe a vizsgálatba 636 középsúlyos-súlyos rheumatoid arthritisben szenvedő, 18 éves és 18 évesnél idősebb beteget vontak be. A vizsgálatban részt vevő betegek vagy soha nem szedtek betegséget befolyásoló reumaellenes szereket, vagy a korábban alkalmazott anti-rheumás kezelésüket folytatták, ha a kezelés legalább 28 napig változatlan volt. A kezelések metotrexát, leflunomid, hidroxiklorokin, szulfaszalazin és/vagy arany sók alkalmazását foglalták magukba. A betegeket 40 mg Humira vagy placebo adására randomizálták, a kezelést minden második héten 24 héten át kapták. Az RA V vizsgálatban 799 felnőtt, középsúlyos-súlyos, aktív korai (betegség kezdete < 9 hónap) rheumatoid arthritisben szenvedő, metotrexáttal még nem kezelt beteget vizsgáltak. A vizsgálat 104 hétig tartó időszaka alatt a kéthetente egyszer metotrexát kombinációban adott 40 mg Humira, 40 mg 16

17 Humira monoterápia, illetve metotrexát monoterápia hatását vizsgálták arra vonatkozóan, hogy a betegség jelei, megjelenése, illetve rheumatoid arthritisben az ízületi károsodás előrehaladásának folyamata csökken-e. Az RA I, II, és III vizsgálatokban az elsődleges végpont, míg az RA IV vizsgálatban a másodlagos végpont azon betegek százalékos aránya volt, akik a 24 illetve 26 hét leteltével egy ACR 20-as választ produkáltak. Az V. vizsgálatban az elsődleges végpont az ACR 50-es választ adó betegek százalékos aránya volt a vizsgálat 52. hetében. Az RA III és RA V vizsgálatban másik elsődleges végpontot jelentett 52 hét után a betegség progressziójának lassulása (röntgenfelvételek alapján). Az RA III vizsgálatban elsődleges végpont volt még az életminőség megváltozása. ACR válasz Az ACR 20, 50 vagy 70-es választ produkáló Humira-kezelt betegek százalékos aránya állandó volt az RA I, II, és III vizsgálatokban. Minden második héten adott 40 mg-os dózissal elért eredmények összefoglalása található a 3. táblázatban. 3. táblázat: ACR válasz placebo-kontrollos vizsgálatokban (Betegek százaléka) Válasz RA I vizsgálat a** RA II vizsgálat a** RA III vizsgálat a** Placebo/ MTX c n=60 Humira b / MTX c n=63 Placebo n=110 Humira b n=113 Placebo/ MTX c n=200 Humira b / MTX c n=207 ACR 20 6 hónap 13,3% 65,1% 19,1% 46,0% 29,5% 63,3% 12 hónap NA NA NA NA 24,0% 58,9% ACR 50 6 hónap 6,7% 52,4% 8,2% 22,1% 9,5% 39,1% 12 hónap NA NA NA NA 9,5% 41,5% ACR 70 6 hónap 3,3% 23,8% 1,8% 12,4% 2,5% 20,8% 12 hónap NA NA NA NA 4,5% 23,2% a RA I vizsgálat 24. héten, RA II vizsgálat 26. héten, RA III vizsgálat 24. és 52. héten b 40 mg Humira minden második héten alkalmazva c MTX = metotrexát ** p < 0,01, Humira versus placebo NA: nincs adat Az RA I - IV vizsgálatokban az ACR választ alkotó kritériumok (duzzadt és érzékeny ízületek száma, a beteg és az orvos értékelése a betegség aktivitásáról és a fájdalomról, rokkantsági index (HAQ), CRP (mg/dl) értéke) mindegyike egyénileg is javulást mutatott 24 illetve 26 hét elteltével a placebo csoporthoz képest. A III vizsgálatban ez a javuló tendencia 52 héten át tartott. Ezt követően az ACR válasz mértéke a nyílt, kiterjesztett fázisban is a betegek nagyobb részében a 104. hétig fennmaradt. A 207 beteg közül 60 hónapig 114 továbbra is kapott minden második héten 40 mg Humira-t. Közülük sorrendben 86, 72 és 41 betegnél volt ACR 20/50/70-es válasz a 60. hónapban. Az RA IV vizsgálatban, a Humira-val és a standard terápiával kezelt betegek szignifikánsan jobb ACR 20-as választ értek el mint a placebóval és a terápiával kezeltek (p < 0,001). Az RA I - IV vizsgálatban, a Humira-val kezelt betegek statisztikailag szignifikánsan jobb ACR 20-as és 50-es választ értek el a placebo csoporttal összehasonlítva, már egy vagy két héttel a vizsgálat kezdete után. Az RA V vizsgálatban, amelybe korábbi metotrexát kezelés nélkül korai rheumatoid arthritises betegeket vontak be, a kombinációs kezelés metotrexáttal gyorsabb és jelentősen nagyobb ACR 17

18 választ adott, mint a metotrexát, vagy a Humira monoterápia az 52. héten és a hatás fennmaradt a 104. hétig (lásd 4. táblázat). Válasz 4. táblázat: ACR válasz az RA V vizsgálatban (a betegek százaléka) MTX (n=257) Humira (n=274) Humira/MTX (n=268) p-érték a p-érték b p-érték c ACR hét 62,6% 54,4% 72,8% 0,013 < 0,001 0, hét 56,0% 49,3% 69,4% 0,002 < 0,001 0,140 ACR hét 45,9% 41,2% 61,6% < 0,001 < 0,001 0, hét 42,8% 36,9% 59,0% < 0,001 < 0,001 0,162 ACR hét 27,2% 25,9% 45,5% < 0,001 < 0,001 0, hét 28,4% 28,1% 46,6% < 0,001 < 0,001 0,864 a = a p-érték a metotrexát monoterápia és a Humira/metotrexát kombinációs terápia páros összehasonlítása alapján Mann-Whitney U teszt szerint b = a p-érték a Humira monoterápia és a Humira/metotrexát kombinációs terápia páros összehasonlítása alapján Mann-Whitney U teszt szerint c = a p-érték a Humira monoterápia és a metotrexát monoterápia páros összehasonlítása alapján Mann- Whitney U teszt szerint Az 52. héten a Humira/metotrexát kombinációval kezelt betegek 42,9%-a klinikai remisszióba került (DAS28 < 2,6) összehasonlítva a metotrexát monoterápiát kapó 20,6% és Humira monoterápiában részesült 23,4% beteggel. A Humira/metotrexát kombinációs terápia klinikailag és statisztikailag jobb volt, mint a metotrexát (p < 0,001) és Humira monoterápia (p < 0,001), a betegek alacsony betegség szintet értek el amennyiben korai mérsékelt-súlyos rheumatoid arthritisük volt. A két monoterápiás karon kapott válasz hasonló volt (p = 0,447). Radiológiai válasz Az RA III vizsgálatban, amelyben a Humira-val kezelt betegek rheumatoid arthritise átlagosan 11 éve fennállt, az ízületek szerkezeti károsodását radiológiailag értékelték és a változást módosított teljes Sharp pontértékkel és összetevőivel az eróziós pontértékkel és az ízületi rés beszűkülésének pontértékével fejezték ki. Humira-val/metotrexáttal kezelt betegeknél szignifikánsan kisebb mértékű radiológiai progressziót mutattak ki, mint a 6 és 12 hónapig csak metotrexáttal kezelt betegeknél (lásd 5. táblázat). A nyílt, kiterjesztett fázis adatai jelzik, hogy a strukturális károsodás progressziójának csökkent mértéke 60 hónapig fenntartható a betegek egy részénél. Az eredetileg minden második héten 40 mg Humira-val kezelt 207 beteg közül 113-at értékeltek radiológiailag az 5. évnél. Közülük 66 betegnél nem észlelték a strukturális károsodás progresszióját, melynek definíciója a Teljes Sharp pontértékben bekövetkezett 0 vagy még alacsonyabb változás volt. 5. táblázat: Az RA III vizsgálatban észlelt radiológiai változások átlaga 12 hónapot követően Placebo/ MTX a HUMIRA/MTX 40 mg kéthetente Placebo/MTX- HUMIRA/MTX (95%-os konfidencia intervallum) P-érték Teljes Sharp pontérték 2,7 0,1 2,6 (1,4, 3,8) < 0,001 c 18

19 Eróziós pontérték 1,6 0,0 1,6 (0,9, 2,2) < 0,001 JSN d pontérték 1,0 0,1 0,9 (0,3, 1,4) 0,002 a metotrexát b 95%-os konfidencia intervallum a metotrexát és a Humira score változása közötti különbségre c rank analízis alapján dj Ízületi rés beszűkülése (JSP-Joint Space Narrowing) Az RA V vizsgálatban az ízületi károsodást radiológiailag is megerősítették és módosított teljes Sharp pontokban fejezték ki (lásd 6. tábl.). 6. táblázat: Radiográfiás átlagos változások az 52. héten az RA V vizsgálatban MTX n=257 (95%-os konfidencia intervallum Humira n=274 (95%-os konfidencia intervallum) Humira/MTX n=268 (95%- os konfidencia intervallum) p-érték a p-érték b p-érték c Teljes 5,7 (4,2-7,3) 3,0 (1,7-4,3) 1,3 (0,5-2,1) < 0,001 0,0020 < 0,001 Sharp pont Eróziós 3,7 (2,7-4,7) 1,7 (1,0-2,4) 0,8 (0,4-1,2) < 0,001 0,0082 < 0,001 pont JSN pont 2,0 (1,2-2,8) 1,3 (0,5-2,1) 0,5 (0-1,0) < 0,001 0,0037 0,151 a = a p-érték a metotrexát monoterápia és a Humira/metotrexát kombinációs terápia páros összehasonlítása alapján Mann-Whitney U teszt szerint b = a p-érték a Humira monoterápia és a Humira/metotrexát kombinációs terápia páros összehasonlítása alapján Mann-Whitney U teszt szerint c = a p-érték a Humira monoterápia és a metotrexát kombinációs terápia páros összehasonlítása alapján Mann-Whitney U teszt szerint Ötvenkét, illetve 104 hétig tartó kezelés után a progresszió nélküli betegek százaléka (a módosított total Sharp pont alapértéke < 0,5-től való eltérés) jelentősen magasabb volt a Humira/metotrexát kombinációs kezelésben részesült betegeknél (63,8%, illetve 61,2%) összehasonlítva a metotrexát monoterápia eredményével (37,4% és 33,%, p < 0,001) és Humira monoterápiával (50,7%, p < 0,002 és 44,5%, p < 0,001). Életminőség és fizikai aktivitás Az Egészségfelmérő Kérdőív (Health Assessment Questionnaire-HAQ) rokkantsági indexének segítségével a négy eredeti vizsgálatban vizsgálták az egészség-függő életminőséget és fizikális működést, illetve az RA III vizsgálatban ez egy előre megállapított elsődleges végpontja volt a vizsgálatnak az 52. héten. A Humira, adagolási módtól és dózistól függetlenül, a vizsgálatok mindegyikében a vizsgált hat hónap alatt statisztikailag szignifikáns javulást eredményezett a HAQ rokkantsági indexében a placebóval összehasonlítva és az RA III vizsgálatban ugyanezt észlelték az 52. héten. A Rövid Egészségfelmérés (Short Form Health Survey (SF 36)) eredményei is alátámasztják a fentieket, hogy a Humira, függetlenül az adagolás módjától és dózisától mind a négy vizsgálatban javulást mutatott. A fizikális komponensre (PCS) adott értékek, illetve a másodhetente alkalmazott 40 mg-os dózis esetében a fájdalmat valamint a vitalitást mérő értékek is statisztikailag szignifikáns javulást mutattak a placebóhoz képest. A krónikus betegségek terápiájának funkcionális felmérését szolgáló kérdőívben a fáradtságra adott értékek alapján statisztikailag jelentős javulás állapítható meg mindhárom vizsgálatban, amelyben ezt kiértékelték (RA I, III, IV vizsgálatok). 19

20 Az RA III vizsgálatban a nyílt kezelés során a fizikai funkció 260 héten (60 hónap) keresztül fenntartható volt. Az életminőség javulását legfeljebb 156 hétig (36 hónap) mérték, és a javulás ezalatt az idő alatt fennmaradt. Az RA V vizsgálatban az 52. héten a HAQ rokkantsági indexben és az SF 36 fizikai összetevőiben mutatkozó javulás nagyobb volt (p < 0,001) a Humira/metotrexát kombinációs kezelést kapott csoportban, mint a metotrexát és Humira monoterápiákban. Ezek a változások a 104. hétig fennálltak. Polyarticularis juvenilis idiopathiás arthritis (JIA) A Humira biztonságosságát és hatásosságát egy multicentrumos, randomizált, kettősvak, párhuzamos csoportos vizsgálatban értékelték 171 (4 17 éves) polyarticularis JIA-ban szenvedő gyermeken. A nyílt elrendezésű bevezető fázisban (open-label lead in phase, OL LI) a betegeket két csoportba sorolták: MTX (metotrexát)-kezelést kapó, illetve MTX-kezelést nem kapó csoport. Az MTX-kezelést nem kapó csoport betegei vagy sohasem részesültek metotrexát-kezelésben, vagy a vizsgálati gyógyszer alkalmazása előtt legalább két héttel abbahagyták az MTX-kezelést. A betegek továbbra is stabil NSAID- és/vagy prednizolon-dózisokat (maximum napi 0,2 mg/kg vagy 10 mg) kaptak. Az OL LI fázisban az összes beteg minden második héten 24 mg/m 2, de legfeljebb 40 mg Humira dózist kapott 16 héten át. A betegek életkor, illetve a legkisebb, medián és legnagyobb dózis szerinti megoszlását a 7. Táblázat mutatja. 7. Táblázat A betegek életkor és a kapott adalimumab dózis szerinti megoszlása az OL LI fázisban Korcsoport A betegek száma a kiindulási időpontban n (%) Legkisebb, medián és legnagyobb dózis 4-7 év 31 (18,1) 10, 20 és 25 mg 8-12 év 71 (41,5) 20, 25 és 40 mg év 69 (40,4) 25, 40 és 40 mg A 16. héten 30-as Pediátriai ARC értéket mutató betegek voltak alkalmasak arra, hogy véletlenszerű beválogatással besorolják őket a kettős vak (double blind, DB) fázisba, amelyben további 32 héten át vagy a betegség fellángolásáig minden második héten 24 mg/m 2, de legfeljebb 40 mg Humira dózist kaptak. A betegség fellángolásának kritériumai: a 6 közül 3 vagy több Pediátriai ARC kritériumban a kiindulási érték 30%-os romlása, 2 aktív ízület, és a 6 kritériumból legfeljebb 1-nél bekövetkező > 30%-os javulás. A 32 hét után vagy a betegség fellángolása esetén a betegek alkalmassá váltak arra, hogy beválogassák őket a nyílt elrendezésű kiterjesztéses fázisba. 8. Táblázat PedACR válaszok a JIA vizsgálatban Betegcsoport MTX MTX-et nem kapó Fázis OL-LI 16 hét Ped ACR 30-as válasz (n/n) 94,1% (80/85) 74,4% (64/86) Kettős vak Humira (n = 38) Placebo (n = 37) Humira (n = 30) Placebo (n = 28) A betegség fellángolása a 32 hét végén a (n/n) A betegség fellángolásáig eltelt medián időtartam 36,8% (14/38) 64,9% (24/37) b 43,3% (13/30) 71,4% (20/28) c >32 hét 20 hét >32 hét 14 hét 20