FOSZFORATOMOT TARTALMAZÓ

Átírás

1 BUDAPESTI MŰSZAKI ÉS GAZDASÁGTUDOMÁNYI EGYETEM Vegyészmérnöki és Biomérnöki Kar Szerves Kémia és Technológia Tanszék FOSZFORATOMOT TARTALMAZÓ KORONAÉTEREK SZINTÉZISE ÉS FELHASZNÁLÁSI LEHETŐSÉGEINEK VIZSGÁLATA PhD értekezés Készítette: Szabó Tamás okleveles gyógyszervegyész-mérnök Témavezető: Dr. Huszthy Péter egyetemi tanár 2016

2 Köszönetnyilvánítás Elsőként Dr. Huszthy Péternek, témavezetőmnek szeretném megköszönni, hogy lehetővé tette a doktori kutatómunkám elvégzését, hogy mindig számíthattam szakmai tanácsaira, hogy példát mutatott a kutatás és oktatás iránti elkötelezettségben. Dr. Bakó Péternek köszönöm, hogy bevezetett a szerves preparatív kémia világába, megszerettette velem a kutatást, és segített az alapok elsajátításában. Ezzel meghatározó mértékben részt vett a szakmai pályafutásom elindításában. Továbbá köszönettel tartozom Dr. Rapi Zsoltnak és Dr. Czirok János Balázsnak a munkám során nyújtott segítségükért. Köszönöm Dr. Tóth Tündének és Németh Tamásnak, hogy segítettek a távollétemben is koordinálni a kutatási együttműködéseinket. Köszönet illeti azokat a hallgatókat, akikkel a doktori munkám során együtt dolgoztam: Hirsch Edit, Petri László és Szentjóbi Hajnalka. Preparatív munkájukkal nagyban segítették a kutatásaim. Köszönöm a Szürke Labor minden korábbi és jelenlegi dolgozójának a segítségét, illetve hogy kellemes légkört teremtettek a mindennapi munkához. Köszönet illeti Dr. Balogh György Tibort és munkatársait a kutatási együttműködésért és a magas színvonalú analitikai mérések elvégzéséért. Köszönöm Dr. Kolonits Pálnak, Dr. Szöllősy Áronnak, Dr. Simon Andrásnak és Kiss Erzsébetnek az NMR, illetve Dr. Gergely Szilveszternek, Molnárné Bernáth Ritának és Czerman Ádámnak az IR spektrumok felvételét, Dr. Medzihradszky Kálmánnénak és Dr. Bősze Szilviának az elemi analízisek elvégzését, illetve Dr. Nagy Józsefnek a vegyületek elnevezésében nyújtott segítségét. Köszönöm az OTKA Irodának a kutatáshoz szükséges anyagi háttér (K ) biztosítását, az Új Széchenyi Terv TÁMOP-4.2.1/B-09/1/KMR program anyagi támogatását. Végezetül köszönöm családomnak, hogy megteremtették a lehetőségét, hogy elvégezhessem az egyetemet, és azt követően a doktori tanulmányaimat. 2

3 Tartalomjegyzék Köszönetnyilvánítás... 2 Tartalomjegyzék... 3 Jelölések és rövidítések jegyzéke Irodalmi áttekintés Szupramolekuláris kémia, koronaéterek Deprotonálható makrociklusok Foszforatomot tartalmazó deprotonálható koronaéterek Transzportfolyamatok Savi disszociációs állandó Foszfán-ligandumok Kutatási célok Diarilfoszfinsav egységet tartalmazó koronaéterek Diarilfoszfinsav prekurzorok előállítása Tetra- és pentaetilénglikol-ditozilátok előállítása Enantiomertiszta etilénglikol-származékok szintézise Tetra- és pentaetilénglikol-ditozilátok előállítása Etil-diarilfoszfinát egységet tartalmazó koronaéterek előállítása A makrociklizációs eljárás kidolgozása Az aromás gyűrűn szubsztituenst nem tartalmazó makrociklusok előállítása Az aromás gyűrűn terc-butilcsoportot hordozó makrociklusok szintézise Az etil-diarilfoszfinát egységet tartalmazó koronaéterek nitrálása Etil-diarilfoszfinát egységet tartalmazó koronaéterek hidrolízise Az akirális makrociklusok pk a értékei és az ezekhez kapcsolódó vizsgálatok Transzportfolyamatok

4 4.1 Fémiontranszport Akirális szerves ammóniumionok transzportja Királis szerves ammóniumionok enantiomerszelektív transzportja Trifenilfoszfán egységet tartalmazó koronaéterek Trifenilfoszfanonok előállítása Trifenilfoszfanonok redukciója trifenilfoszfánokká Kísérleti rész Általános rész A deprotonálható koronaéterek, valamint prekurzoraik és azok származékainak szintézise A koronaéterek számozása Bisz(4-terc-butilfenil)-etil-foszfát (126) Etil-[bisz(5-terc-butil-2-hidroxifenil)foszfinát] (125) (S)-1-Benziloxi-dodekán-2-ol [(S)-128] (R)-1-Benziloxi-dodekán-2-ol [(R)-128] (2S,10S)-1,11-Bisz(benziloxi)-2,10-didecil-3,6,9-trioxaundekán [(S,S)-135] (2R,10R)-1,11-Bisz(benziloxi)-2,10-didecil-3,6,9-trioxaundekán [(R,R)-135] (2S,13S)-1,14-Bisz(benziloxi)-2,13-didecil-3,6,9,12-tetraoxatetradekán [(S,S)- 136] (2S,10S)-2,10-Didecil-3,6,9-trioxaundekán-1,11-diol [(S,S)-137] (2R,10R)-2,10-Didecil-3,6,9-trioxaundekán-1,11-diol [(R,R)-137] (2S,13S)-2,13-Didecil-3,6,9,12-tetraoxatetradekán-1,14-diol [(S,S)-138] [(2S,10S)-2,10-Didecil-3,6,9-trioxaundekán-1,11-diil]-bisz(4- metilbenzolszulfonát) [(S,S)-139] [(2R,10R)-2,10-Didecil-3,6,9-trioxaundekán-1,11-diil]-bisz(4- metilbenzolszulfonát) [(R,R)-139]

5 [(2S,13S)-2,13-Didecil-3,6,9,12-tetraoxatetradekán-1,14-diil]-bisz(4- metilbenzolszulfonát) [(S,S)-140] Etoxi-6,7,9,10,12,13,15,16-oktahidro-22Hdibenzo[n,q][1,4,7,10,13,16]pentaoxa- λ 5 -foszfaciklooktadecin-22-on (69) (7S,15S)-7,15-Didecil-22-etoxi-6,7,9,10,12,13,15,16-oktahidro-22Hdibenzo[n,q][1,4,7,10,13,16]pentaoxa-λ 5 -foszfaciklooktadecin-22-on [(S,S)-143] (7R,15R)-7,15-Didecil-22-etoxi-6,7,9,10,12,13,15,16-oktahidro-22Hdibenzo[n,q][1,4,7,10,13,16]pentaoxa-λ 5 -foszfaciklooktadecin-22-on [(R,R)-143] (7S,18S)-7,18-Didecil-25-etoxi-6,7,9,10,12,13,15,16,18,19-dekahidro-25Hdibenzo[q,t][1,4,7,10,13,16,19]hexaoxa-λ 5 -foszfaciklohenejkozin-25-on [(S,S)-144] ,20-Di-terc-butil-22-etoxi-6,7,9,10,12,13,15,16-oktahidro-22Hdibenzo[n,q][1,4,7,10,13,16]pentaoxa-λ 5 -foszfaciklooktadecin-22-on (145) (7S,15S)-2,20-Di-terc-butil-7,15-didecil-22-etoxi-6,7,9,10,12,13,15,16- oktahidro-22h-dibenzo[n,q][1,4,7,10,13,16]pentaoxa-λ 5 -foszfaciklooktadecin-22-on [(S,S)-146] (7R,15R)-2,20-Di-terc-butil-7,15-didecil-22-etoxi-6,7,9,10,12,13,15,16- oktahidro-22h-dibenzo[n,q][1,4,7,10,13,16]pentaoxa-λ 5 -foszfaciklooktadecin-22-on [(R,R)-146] Általános eljárás a nitrálásra Hidroxi-6,7,9,10,12,13,15,16-oktahidro-22Hdibenzo[n,q][1,4,7,10,13,16]pentaoxa-λ 5 -foszfaciklooktadecin-22-on (72) ,20-Di-terc-butil-22-hidroxi-6,7,9,10,12,13,15,16-oktahidro-22Hdibenzo[n,q][1,4,7,10,13,16]pentaoxa-λ 5 -foszfaciklooktadecin-22-on (154) ,20-Di-terc-butil-22-hidroxi-4,18-dinitro-6,7,9,10,12,13,15,16-oktahidro-22Hdibenzo[n,q][1,4,7,10,13,16]pentaoxa-λ 5 -foszfaciklooktadecin-22-on (155) Hidroxi-2-nitro-6,7,9,10,12,13,15,16-oktahidro-22Hdibenzo[n,q][1,4,7,10,13,16]pentaoxa-λ 5 -foszfaciklooktadecin-22-on (156) Hidroxi-2,20-dinitro-6,7,9,10,12,13,15,16-oktahidro-22Hdibenzo[n,q][1,4,7,10,13,16]pentaoxa-λ 5 -foszfaciklooktadecin-22-on (157)

6 Hidroxi-2,4,20-trinitro-6,7,9,10,12,13,15,16-oktahidro-22Hdibenzo[n,q][1,4,7,10,13,16]pentaoxa-λ 5 -foszfaciklooktadecin-22-on (158) Hidroxi-2,4,18,20-tetranitro-6,7,9,10,12,13,15,16-oktahidro-22Hdibenzo[n,q][1,4,7,10,13,16]pentaoxa-λ 5 -foszfaciklooktadecin-22-on (159) (7S,15S)-7,15-Didecil-22-hidroxi-6,7,9,10,12,13,15,16-oktahidro-22Hdibenzo[n,q][1,4,7,10,13,16]pentaoxa-λ 5 -foszfaciklooktadecin-22-on [(S,S)-160] (7R,15R)-7,15-Didecil-22-hidroxi-6,7,9,10,12,13,15,16-oktahidro-22Hdibenzo[n,q][1,4,7,10,13,16]pentaoxa-λ 5 -foszfaciklooktadecin-22-on [(R,R)-160] (7S,18S)-7,18-Didecil-25-hidroxi-6,7,9,10,12,13,15,16,18,19-dekahidro-25Hdibenzo[q,t][1,4,7,10,13,16,19]hexaoxa-λ 5 -foszfaciklohenejkozin-25-on [(S,S)-161] (7S,15S)-2,20-Di-terc-butil-7,15-didecil-22-hidroxi-6,7,9,10,12,13,15,16- oktahidro-22h-dibenzo[n,q][1,4,7,10,13,16]pentaoxa-λ 5 -foszfaciklooktadecin-22-on [(S,S)-162] (7S,15S)-2,20-Di-terc-butil-7,15-didecil-22-hidroxi-4,18-dinitro- 6,7,9,10,12,13,15,16-oktahidro-22H-dibenzo[n,q][1,4,7,10,13,16]pentaoxa-λ 5 - foszfaciklooktadecin-22-on [(S,S)-163] (7R,15R)-2,20-Di-terc-butil-7,15-didecil-22-hidroxi-4,18-dinitro- 6,7,9,10,12,13,15,16-oktahidro-22H-dibenzo[n,q][1,4,7,10,13,16]pentaoxa-λ 5 - foszfaciklooktadecin-22-on [(R,R)-163] (7R,15R)-7,15-Didecil-22-hidroxi-4,18-dinitro-6,7,9,10,12,13,15,16-oktahidro- 22H-dibenzo[n,q][1,4,7,10,13,16]pentaoxa-λ 5 -foszfaciklooktadecin-22-on [(R,R)-164] Bisz(2-metoxifenil)foszfinsav (166) Bisz(2-metoxi-3,5-dinitrofenil)foszfinsav (167) Transzportfolyamatok Általános leírás a fémiontranszporthoz Általános leírás az akirális ammóniumionok transzportjához Általános leírás a királis ammóniumionok enantiomerszelektív transzportjához

7 6.4 A trifenilfoszfán egységet tartalmazó koronaéterek, valamint prekurzoraik szintézise Fenil-6,7,9,10,12,13,15,16-oktahidro-22H-22λ 5 - dibenzo[n,q][1,4,7,10,13,16]pentaoxafoszfaciklooktadecin-22-on (169) (6R,16R)-6,16-Dimetil-22-fenil-6,7,9,10,12,13,15,16-oktahidro-22H-22λ 5 - dibenzo[n,q][1,4,7,10,13,16]pentaoxafoszfaciklooktadecin-22-on [(R,R)-170] (7S,15S)-7,15-Dimetil-22-fenil-6,7,9,10,12,13,15,16-oktahidro-22H-22λ 5 - dibenzo[n,q][1,4,7,10,13,16]pentaoxafoszfaciklooktadecin-22-on [(S,S)-174] (7S,18S)-7,18-Dioktil-25-fenil-6,7,9,10,12,13,15,16,18,19-dekahidro-25H-25λ 5 - dibenzo[q,t][1,4,7,10,13,16,19]hexaoxafoszfaciklooktahenejkozin-25-on [(S,S)-175] Etil-[bisz(2-benziloxifenil)foszfinát] (176) Bisz(2-benziloxifenil)fenil-λ 5 -foszfanon (177) Bisz(2-hidroxifenil)fenil-λ 5 -foszfanon (173) Általános eljárás a foszfanonok foszfánokká történő redukciójára Összefoglalás Tézisek Irodalomjegyzék Közlemények

8 Jelölések és rövidítések jegyzéke [α]: AcOH: CD spektroszkópia: CE: DAD: DBTO: DIAD: DMF: fajlagos forgatóképesség ecetsav cirkuláris dikroizmus spektroszkópia kapilláris elektroforézis diódasoros detektor dibutilón(iv)-oxid diizopropil-azodikarboxilát dimetilformamid ECD spektorszkópia: elektronikus cirkuláris dikroizmus spektroszkópia ee: ESI: FT: HKR: HPLC: HRMS: IR: K a : MS: enantiomerfelesleg elektrospray ionizáció Fourier-transzormáció hidrolitikus kinetikus rezolválását nagyhatékonyságú folyadékkromatográfia nagyfelbontású tömegspektroszkópia infravörös savi disszociációs állandó tömegspektroszkópia NMR spektroszkópia: mágneses magrezonancia spektroszkópia Op.: PEA: Py: olvadáspont 1-feniletil-amin piridin 8

9 R f : TD-DFT: TPP: UV-VIS: VRK: retenciós faktor időfüggő sűrűségfunkcionál számítás trifenilfoszfán ultraibolya-látható vékonyréteg-kromatográfia 9

10 Bevezetés A szupramolekuláris kémia napjainkban meghatározó szerepet tölt be számos tudományterületen. E témakör fontos részét alkotják a makrociklusok, ezen belül is kiemelhetők a koronaéterek. A koronaéterek felhasználhatósága rendkívül széleskörű; elterjedten alkalmazzák ezeket a vegyületeket szenzor-, szelektormolekulaként, vagy fázistranszfer katalizátorként is. Az ilyen típusú molekulák működésének alapja a molekuláris felismerés, mely során egy gazdamolekula (esetünkben a koronaéter) kiválaszt egy vendégmolekulát a körülötte lévő közegből (vagy molekulahalmazból), és azzal stabil komplexet képez intermolekuláris másodlagos kötőerők létesítése révén. Ezt host guest kapcsolatnak nevezzük, melyre a természetben is számos példát találunk, mint például a valinomicin káliumion komplex, az anitest antigén kapcsolat vagy a DNS kettős csavarjának kialakulása. A fenti példáknál felmerül a kiralitás és enantiomerszelektivitás problematikája is. Mint ismert, a molekuláris kémia szintjén az enantiomerpárok fizikai és kémiai tulajdonságai rendkívül hasonlók, ezért nagyon nehéz a megkülönböztetésük, illetve elválasztásuk. Erre a problémára is megoldást jelenthetnek a makrociklusok szelektív komplexképzésén alapuló kutatások, hiszen alkalmazási lehetőségeik között megemlíthetők az analitikai szenzorként, molekuláris gépként, katalizátorként vagy ligandumként történő felhasználásuk. Így rendkívüli jelentőségű ez a terület a gyógyszer-, növényvédőszer-, kozmetikai- és az élelmiszeriparban is. A makrociklusok világával a Budapesti Műszaki és Gazdaságtudományi Egyetem Szerves Kémia és Technológia Tanszékén ismerkedtem meg Dr. Bakó Péter irányításával. A doktori munkámat ugyanezen a tanszéken Dr. Huszthy Péter egyetemi tanár kutatócsoportjához csatlakozva kezdtem 2012-ben a foszforatomot tartalmazó koronaéterekkel kapcsolatos kutatások témakörében. Munkám során először diarilfoszfinsav egységet tartalmazó akirális, és királis, lipofil koronaéterek és azok prekurzorainak előállításával, majd az így kapott lipofil makrociklusok transzportáló képességének széleskörű vizsgálatával foglalkoztam. Az akirális makrociklusok szubsztituens-függő pk a értékeinek vizsgálatára is sor került. Kutatásaim később kitértek trivalens foszforatomot tartalmazó koronaéterek szintézisére is a foszfinsavészter foszfanon 10

11 átalakítás felhasználásával. A foszfanonok redukciója után kapott foszfánok alkalmasak lehetnek homogén katalitikus reakciókban katalizátorligandumként való alkalmazásra. Értekezésem első részében az irodalmi hátteret, a téma előzményeit ismertetem, ezt követi az új eredmények bemutatása. A lipofil koronaéterek és akirális analogonjaiknak szintézise, tulajdonságainak vizsgálata után áttérek a folyadéktömb-membrán cellában történt transzportok tárgyalására. Az eredmények ismertetését az új foszfán-ligandumok előállításával kapcsolatos munka leírásával zárom. A kísérleti részben a preparatív munka és a transzport kísérletek részletes ismertetésére kerül sor. Az összefoglalásban az elért eredményeket összegzem. Az irodalomjegyzékben és a hivatkozások során aláhúzással emelem ki az értekezés alapját képező közleményeket. 11

12 1. Irodalmi áttekintés 1.1 Szupramolekuláris kémia, koronaéterek A szupramolekuláris kémia jelentős tudományággá nőtte ki magát, melynek egyik úttörője Lehn volt. Alapja a molekuláris felismerés, mely során egy adott gazdamolekula egy molekulahalmazból szelektíven kiválaszt egy vendégmolekulát és azzal szelektíven stabil komplexet képez. A létrejövő asszociátumot nem kovalens kötések, hanem másodrendű kötőerők tartják össze, úgy mint hidrogénkötés, π π kölcsönhatás, elektrosztatikus vonzás, ion dipól kapcsolat és van der Waals-féle erők. Ezt a jelenséget sokáig a természetben egyedülállónak tekintették. Számos példa közül megemlíthetjük az antitest antigén kapcsolatot, az emberi testben a különböző ioncsatornákat, vagy akár a receptorok kölcsönhatását a különböző hormonokkal. 1,2 Az, hogy a szintetikus úton előállított vegyületek között is elindulhatott a molekuláris felismerés vizsgálata, Pedersen nevéhez köthető, aki egy véletlen folytán előállította az 1 koronaétert (1. ábra), és rájött, hogy az ilyen típusú makrociklusok a korábbi ismeretekhez képest szokatlan komplexképző tulajdonsággal rendelkeznek. 3 A koronavegyületek főleg fémionokkal és ammóniumionokkal képeznek komplexet, a felismerés során donor akceptor típusú kapcsolat jön létre a gazda- (makrociklus) és vendégmolekula (ion) között. 4,5 Az ezirányú kutatások idővel kiterjedtek semleges molekulák, anionok és szerves kationok komplexálására képes vegyületek előállítására és tanulmányozására is. 6 A szupramolekuláris kémia területén elért eredményeikért 1987-ben Pedersen, Cram és Lehn kémiai Nobel-díjban részesültek. 2,7,8 1. ábra Dibenzo-18-korona-6-éter Ezen makrociklusok különböző vendégmolekulákkal eltérő stabilitású komplexeket képezhetnek, ezt szelektivitásnak nevezzük. A stabilitás mértékét a következő tényezők befolyásolhatják: a gyűrű és a komplexálandó kation átmérőjének aránya, a makrociklus 12

13 alakja, szerkezete, azaz hogy milyen szubsztituensek csatlakoznak a gyűrűhöz, azok mennyire változtatják a gyűrű flexibilitását, befolyásolva a molekula konformációját, illetve mozgékonyságát. Ezen kívül a gyűrű felépítésében résztvevő heteroatomok száma és fajtája, a vendégmolekula típusa, mérete és töltése, az oldószer minősége és polaritása is befolyásolhatja a szelektivitást. 9,10 A koronaéterek fémionokkal létrejövő eltérő stabilitású komplexeinek képzésére jó példa a 18-korona-6-éter (2) különböző alkálifémekkel alkotott asszociátuma. A 2. ábrán látható, hogy a makrociklus három különböző fémionnal képes komplexet létrehozni, azonban a legstabilabb a méretben legjobban illeszkedő káliumionnal létrejövő addukt. 2 2a 2b 2c 2d 2. ábra A 18-korona-6-éter alkálifémionokkal alkotott komplexei A molekulafelismerés egy különleges esetét képezi az enantiomerfelismerés, melynek során egy királis gazdamolekula különbséget képes tenni a királis vendégmolekula enantiomerjei között. Ez a jelenség lehetőséget nyújthat optikailag aktív vegyületek enantiomerpárjainak megkülönböztetésére vagy akár elválasztására. A felismerés alapja lehet a keletkező komplexek közötti stabilitáskülönbség vagy a komplexképződés, illetve a disszociáció sebességének különbsége. Minél többféle vonzó és/vagy taszító másodrendű kölcsönhatás lép fel az egymással diasztereomer viszonyban lévő asszociátumokban, annál nagyobb esély van a megfelelő szelektivitás elérésére. Pirkle és Pochapsky fogalmazta meg a hárompontos szabályt, mely szerint legalább három független, egyidejűleg fellépő másodlagos vonzó vagy taszító kölcsönhatás szükséges a sikeres enantiomer megkülönböztetéshez, amelyek közül legalább az egyiknek sztereokémia-függőnek kell lennie

14 Enantiomerfelismerésre képes gazdamolekulák lehetnek a királis koronaéterek. Az első királis makrociklust Cram és munkatársai állították elő, amely az (S,S)-bisz(binaftil)-22- korona-6-éter (3) volt. 12 A kutatók azt vizsgálták, hogy a királis makrociklus milyen stabilitású komplexeket képez a fenilglicin-metilészter-hidrogénhexafluorofoszforát (4) R és S enantiomerjével. Eredményeik szerint mindkét komplexben hárompontos hidrogénkötés alakul ki az ammónium só protonjai és a koronavegyület heteroatomjai között. Ezen felül az (S,S-S) ún. homokirális komplex (5) esetén az észterkarbonil és a naftilgyűrű között vonzó π-π kölcsönhatás alakul ki, míg az (S,S-R) ún. heterokirális komplexnél (6) a naftil- és fenilgyűrűk között kialakuló sztérikus feszültség destabilizálja az utóbbit, tehát az (S,S-S) homokirális komplex a stabilabb képződmény (3. ábra) ábra Az (S,S)-bisz(binaftil)-22-korona-6-éter (3), a fenilglicin-metilészter só (4) és 3 egymással diasztereomer viszonyban lévő komplexei (5, 6) 1.2 Deprotonálható makrociklusok A savanyú protont tartalmazó makrociklusok különlegessége, hogy deprotonálódás után a kationokkal az ion dipól kölcsönhatáson kívül elektrosztatikus vonzást is létesítenek, mely tulajdonság növeli a szelektivitást. A szakirodalomban számos esetben közölték savanyú protont tartalmazó makrociklusok előállítását és felhasználási lehetőségeit

15 A deprotonálható koronaétereket két csoportba sorolhatjuk aszerint, hogy a savanyú protont tartalmazó egységet a makrogyűrű részeként, 30,39,43,44,48,50 vagy az oldalláncon tartalmazzák. 20,21,31,47 Az utóbbi csoportba tartozó lariátéterek rendkívül változatos formában hordozhatják a deprotonálható egységet, a következőkben ezen koronaéterek előállítására és felhasználási lehetőségeire mutatok be néhány példát. Az ilyen koronaétereknél a makrogyűrű komplexáló képessége mellett az oldallánc visszahajolva egy újabb, axiális kölcsönhatást képes létesíteni a vendégmolekulával. Ez a szelektivitást is jelentősen befolyásolhatja, és az asszociátum kialakulásában való szerepét is vizsgálták korábban Bartsch és munkatársai. 51 Széleskörűen kutatták ezen koronavegyületek komlexképzését különböző ionokkal, illetve lehetséges felhasználási területeiket is. Általában ionextrakciós, ionflotációs eljárásokban, transzportfolyamatokban, vagy elektródba építve vizsgálták hasznosíthatóságukat. 17,18,25,27,30,34,36,38 Bartsch és munkatársai számos karbonsav és szulfonsav egységeket tartalmazó dibenzokoronaétert állítottak elő és vizsgálták a kölcsönhatásukat alkálifém ionokkal. 20 A 7 9 vegyületek szulfonálásával jutottak a makrociklusokhoz (4. ábra). Vizsgálták ezen molekulák nátrium- és káliumion affinitását. Azt tapasztalták, hogy rendkívül savas ph-n gyenge a koronaéterek komplexképzési hajlama, azonban ph = 9-es oldatban már jelentős mértékű komplexálódást észleltek, általában a vártnak megfelelően a nátriumionnal volt jobb az asszociátum képzés, és a szulfonsav egységeket tartalmazó makrociklusok esetén a pk érték egységgel is nőtt a szubsztituálatlan párjukhoz képest. 4. ábra A karbonsav, illetve szulfonsav egységet tartalmazó lariátéterek Szintén Bartsch és munkatársai kutatásaihoz köthető a koronaétereket tartalmazó lítiumion-szelektív elektródok készítése. Az elektródok a 13, 14 deprotonálható és a 15, 16 ionizálható egységgel nem rendelkező ionofórokat tartalmazták (5. ábra). 52 Vizsgálták a 15

16 trioktilfoszfanon jelenlétének hatását a membránban, és a vizsgálatok egy kivétellel azt mutatták, hogy javult a lítiumion érzékenység, valamint a szelektivitás. Azt tapasztalták, hogy a deprotonálható makrociklusokat tartalmazó elektródok jelentősen nagyobb szelektivitást mutattak egyéb alkálifémionokkal (nátrium, kálium, kálcium, magnézium) szemben, mint a másik kettő esetben. 5. ábra Az ionszelektív elektródba beépített makrociklusok Ugyancsak Bartsch és csoportja állított elő a 7 12 koronaéterekhez hasonló gyűrűszerkezetű, de igen változatos formában savanyú hidrogént tartalmazó makrociklusokat. 45 A 17 általános képletű koronaéterekkel (6. ábra) alkálifémionok kompetitív extrakcióját vizsgálták vizes oldatokból kloroformba. Eredményeik alapján a tizenöt rokonszerkezetű molekula nátriumionra szelektív, három esetben (a karboxilcsoportot tartalmazó származékoknál) rendkívül nagy szelektivitást (szelektivitási arány > 100) tapasztaltak még a nátrium- és káliumion között is. 16

17 6. ábra A deprotonálható egységet változatos formában tartalmazó koronaéterek Chung és munkatársai szén nanoszálakhoz rögzítették a 18 és 19 szerkezeti egységet tartalmazó koronaétereket (7. ábra). 49 Az így kialakított felületek alkalmazhatóságát vizsgálták alkáli- és alkáliföldfémionok adszorpciójára. Szelektivitást találtak lítiumionra, a karboxilcsoport jelenlétében jelentősen nőtt az ionfelvétel. Az általuk kidolgozott módszer alkalmas lehet egyéb koronaéterek ilyen módon történő rögzítésére is. 7. ábra A szén nanoszálakhoz rögzített makrociklusok Tsubaki és csoportja előállította az (S)-binaftil egységet tartalmazó (S)-20 deprotonálható koronaétert. Ezen makrociklus esetében a fenolos hidroxilcsoport hordozza a savanyú protont (8. ábra). Vizsgálták királis primer aminokkal a koronaéter enantiomerszelektív komplexképzését spektrofotometriás titrálási módszerrel, és jelentős szelektivitást mutattak ki fenilglicinol és fenilalaninol enantiomerjei esetén. 17

18 8. ábra Az enantiomertiszta binaftil egységet tartalmazó deprotonálható koronaéter A deprotonálható koronaéterek másik csoportját azok a makrociklusok alkotják, melyekben a savanyú hidrogént tartalmazó egység a makrogyűrűben található. Ezt többféle funkcióscsoport beépítésével el lehet érni, amire a következőkben mutatok be néhány példát. Ilyen csoport lehet a szulfonamid, melynek N-H hidrogénje savas jellegű. Biernat munkatársaival a 21 és 22 ilyen típusú koronaétereket állította elő. 53 Terc-butilfenolból és biszklóretil-éterből kiindulva klórszulfonáláson keresztül szintetizálták jó termeléssel a makrociklusokat. o-feniléndiamin felhasználásával nyerték végül a deprotonálható egységként funkcionáló szulfonamidcsoportot (9. ábra). Vizsgálták a 21 vegyület kristályszerkezetét is, eredményeik szerint a szulfonamid hidrogénjei a gyűrű belseje felé irányulva helyezkednek el, az oxigének pedig a gyűrű szférájával ellentétes irányba néznek. Kimutatták, hogy a 21 makrociklus a korábban szintetizált deprotonálható koronaétereiknél jobban alkalmazható alkálifémionok transzportjára. 9. ábra A szulfonamid egységet tartalmazó makrociklusok A savanyú hidrogént tartalmazó N-heterociklusok (például triazol, piridon, pirimidon, akridon) makrogyűrűbe építésével is előállíthatók az ebbe a csoportba tartozó koronaéterek. Triazolt tartalmazó koronaétereket több kutatócsoport is vizsgált, 15,16 közülük Bradshaw-t és Elguero-t, valamint munkatársaikat említeném. Akirális és királis makrociklusokat [23, (S,S)- 18

19 24 és (R,R)-24] 15,16 szintetizáltak, és az előállítás során a triazolon N-amino funkciót használtak védőcsoportként [25, (S,S)-26 és (R,R)-26]. Ez a komplexálásban nem vett részt, vizsgálataik szerint a makrogyűrűn belül helyezkedett el, és zavarta a komplexképzést, ezért azt eltávolították a transzportvizsgálatok előtt. Ezek a ligandumok (10. ábra) nem mutattak nagy szelektivitást alkálifém ionok esetében. 10. ábra A triazol egységet tartalmazó deprotonálható makrociklusok Egy másik lehetőség a piridon egység alkalmazása. Először Izatt, Bradshaw és munkatársaik állították elő a 27 és 28 makrociklusokat és használták utóbbit káliumionok szelektív transzportjára. 54,55 Azonban ezek pk a értéke nem elég alacsony, amit ha sikerül csökkenteni, szélesebb körben lehet transzportfolyamatokban vizsgálni a viselkedését. Ezért állították elő Huszthy csoportjában a 29 nitroszubsztituált makrociklust, mellyel a nitrocsoportok elektronszívó hatásának köszönhetően egy jóval könnyebben deprotonálható koronaéterhez jutottak. A makrociklus kromofór tulajdonságai révén fotokémiai módszerekkel is vizsgálható (11. ábra). 39 Vizsgálták a 27 molekula különböző aminokkal történő komplexképzését röntgenkrisztallográfiás mérésekkel is, és bizonyították, hogy a makrovegyület hidroxipiridin formában van jelen, elősegítendő a megfelelő számú H-kötés kialakulását

20 11. ábra A piridon egységet tartalmazó makrociklusok Pirimidon egységet tartalmazó koronaétereket (30 (S,S)-32, 12. ábra) állítottak elő Redd és munkatársai. 57 A pirimidon egység pk a -ja alacsonyabb az előbb említett piridonénál, a megfelelő savasságnak köszönhetően tudták vizsgálni aminokkal történő komplexképzésüket. Röntgenkrisztallográfiás eljárással bemutatták, hogy szilárd fázisban csak a makrogyűrűn kívül eső nitrogénen hidrogént tartalmazó tautomer van jelen, NMR mérésekkel azonban igazolták, hogy oldatban két tautomer forma található (a gyűrűn kívül és belül eső nitrogénen is tartalmazhat hidrogént). 12. ábra A pirimidon egységet tartalmazó deprotonálható koronaéterek Az akridon egységet tartalmazó koronaéterektől nagyobb szelektivitás várható, mivel a triciklus meglehetősen rigid konformációt eredményez. Ezekből a megfontolásokból kiindulva állították elő a makrociklusokat (13. ábra). 41 Meghatározták ezen akridonokoronaéterek pk a értékeit UV-VIS spektroszkópiás vizsgálatokkal. 58 Az enantiomertiszta (R,R)-41 és (R,R)-42 vegyületek komplexképzését CD spektroszkópiásan próbálták feltérképezni. Az eredmények alapján elmondható, hogy nem jó komplexképzők, hiszen 20

21 számos fémionnal és aminnal elvégezték a kísérleteket, de csak ólomionnál tapasztaltak komplexálódást ábra Az akirális és királis akridono-koronaéterek Fenolos hidroxilcsoportot hordozó deprotonálható makrociklusok is előállíthatók. Inerowicz írta le a 43, 44 koronaéterek szintézisét, melyek diazo-kromofor egységgel is rendelkeznek. Vizsgálta a komplexképzésüket, és azt találta, hogy mindkét makrociklus jól komplexál lítium-, nátrium- és káliumionokat dioxán víz rendszerben. A megfelelő komplexstabilitási állandókat spektrofotometriás módszerrel határozta meg. 60 Black és munkatársai imin egységeket tartalmazó makrociklust (45) szintetizáltak, melyet transzport és extrakciós kísérletekben vizsgáltak, és rendkívül jó szelektivitást tapasztaltak réz(ii)ionokra (14. ábra)

22 14. ábra A fenolos hidroxilcsoportot hordozó deprotonálható koronaéterek 1.3 Foszforatomot tartalmazó deprotonálható koronaéterek A foszforatom előfordulhat rendkívül sokféle kémiai környezetben, nagyon régóta foglalkoznak szerves és szervetlen vegyületeivel. Így nem meglepő, hogy a koronaéterekkel kapcsolatos kutatások területén is találkozhatunk számos olyan példával a szakirodalomban, ahol a foszforatomot valamilyen formában a makrociklusokhoz kötik. 24,27,29,30,43,44,48,55,62-83 Számos kutatás célja olyan vegyületek előállítása, amelyben a foszforatom valamilyen koordinációs szerepet tölt be mint foszfán-származék, más esetekben különböző foszfát- vagy foszforsav-származékként jelenik meg a heterociklusokban. Idővel sorban jelentek meg a legváltozatosabb formájú koronaéterek, rendkívül széleskörű alkalmazási lehetőségekkel. A 46 deprotonálható makrociklust (15. ábra) 24 hidroxilcsoportot tartalmazó dibenzo-14-korona-4-éterből állították elő a megfelelő klórmetilfoszfinsav származékkal reagáltatva. Sachleben és munkatársai röntgendiffrakciós módszerrel vizsgálták a nátriumionnal alkotott komplexét. Azt tapasztalták, hogy a szubsztituálatlan makrociklushoz hasonlóan a komplexképzés a makrociklus gyűrűjében történik. A metilénoxi-oldalkar O-atomja is hozzájárul a komplexképzéshez, viszont a foszfinsav hidroxilcsoportja csak egy víz molekula közbeékelődésével vesz részt az asszociátum kialakításában, és a kristályrácsban a komplexek dimerként vannak jelen. 22

23 15. ábra A foszfinsav egységet tartalmazó lariátéter Bronislaw és munkatársai a 47 makrociklust (16. ábra) szintetizálták, és vizsgálták az alkalmazhatóságát alkáli- és alkáliföldfémionok extrakciójában. 30 Várakozásaiknak megfelelően a vizes közeg ph-ja befolyásolja, hogy melyik savas csoport vesz részt a kölcsönhatások kialakításában. Nagyon alacson ph értékektől eltekintve a foszfonsavmonoetilészter mindig deprotonálódik, azonban a karboxilcsoport csak bázikus közegben adja le a protonját. Eredményeik szerint a gazdamolekula szelektivitást mutatott káliumionra kissé savas semleges ph-n, bázikus körülmények között drasztikusan csökkent a szerves fázisba átvitt ionmennyiség (a vizes fázisból), amelynek okaként a ligandum vizes fázisba való távozását jelölték meg. Látható, hogy az ilyen típusú makrociklusoknál fontos úgy megtervezni az ionofórt, hogy az semmilyen körülmények között ne távozhasson el az adott oldatfázisból. Ugyanebben a csoportban előállítottak számos rokonszerkezetű deprotonálható lariátétert (48), melyeknél a koronaétergyűrű méretét szisztematikusan változtatták 12- korona-4-éter és 24-korona-8-éter között, továbbá a deprotonálható egységként szerepelt foszfonsav-monoetilésztert és foszfonsavat is (16. ábra) ábra A foszfonsav, illetve alkil-foszfonát egységet tartalmazó makrociklusok Bradshaw és munkatársai dialkil-hidrogénfoszfát egységet tartalmazó koronaétereket állítottak elő. 67 Az makrociklusok (17. ábra) erősen savas karakterűnek bizonyultak, az 23

24 53 vegyület pk a értékét dioxán víz elegyben határozták meg, amely 4,43-nak adódott. 27,84 Ez az érték alacsonyabb volt, mint a kutatásaik során vizsgált egyéb deprotonálható koronaétereké, így joggal várhatták, hogy ezeknek a makrociklusoknak a transzportáló képessége kisebb ph-jú adófázis esetén jobb lesz, mint a korábbiaké. 19,85,86 Alkáli- és egyes nehézfémionok transzportját vizsgálták az 50 és makrociklusok alkalmazásával. 27 Azt találták, hogy semleges szedőfázis esetén mindegyik ligandum gyengén transzportált fémionokat. Savas szedőfázis és lúgos adófázis esetén lítiumion kivételével a nagyobb gyűrűmérettel rendelkező makrociklusokkal eredményes transzportot értek el. Ezek a makrociklusok néhány nehézfémiont is transzportáltak, ugyan csak kisebb fluxussal. Azt gondolták, hogy a kisebb üregméretű koronaéterben már túl kicsi a hely ahhoz, hogy akár a lítiumiont is tudja komplexálni. 17. ábra A dialkil-hidrogénfoszfát egységet tartalmazó koronaéterek Kovács és munkatársai a fenti dialkil-hidrogénfoszfát deprotonálható egységet tartalmazó makrociklusokhoz hasonló szerekezetű vegyületeket szintetizáltak nagyhigításos technikát alkalmazva. Ezzel a módszerrel magasabb termeléseket értek el, mint a korábban leírt dialkil-hidrogénfoszfát egységet tartalmazó koronaétereknél. 43 Ezeket a makrociklusokat enantiomertiszta formában állították elő. Részletesen vizsgálták a makrociklizációt, és a melléktermékek képződését is tanulmányozták. A makrociklusok és a nyílt láncú melléktermékek konformációját kvantumkémiai számításokkal is körüljárták, alátámasztották. A savvá történő hidrolízist a megfelelő savkloridból dioxán víz elegyben végezték. Az eredményeik azt mutatták, hogy a primer hidroxilcsoportot tartalmazó oligoetilén-glikolok kielégítő termeléssel adták a céltermékeket, míg a szekunder alkoholszármazékoknál nem, vagy csak rendkívül kis mennyiségű koronaéter keletkezett. Helyettük nyílt láncú alkildihidrogénfoszfát-származékokat kaptak (18. ábra). 24

25 18. ábra Az enantiomertiszta dialkil-hidrogénfoszfát egységet tartalmazó makrociklusok és az alkil-dihidrogénfoszfát funkciót hordozó nyílt láncú melléktermékek Huszthy csoportjában állítottak elő egy újszerű szerkezettel rendelkező deprotonálható koronaétercsaládot. 44 Ezek a vegyületek előnyösebb tulajdonsággal rendelkeztek a korábbi dialkil-hidrogénfoszfát egységet tartalmazó makrociklusoknál, mivel itt C P kötések voltak a korábbi O P kötések helyett, ami jelentősen nagyobb stabilitást eredményezett. Továbbá az aromás gyűrűk jelenléte megkönnyítette a komplexképzési vizsgálatokat kromofór tulajdonságaik révén (19. ábra). Részletesen vizsgálták ECD spektroszkópiás módszerekkel a koronaéterek konformációját különböző oldószerekben, illetve a királis ligandumok komplexképzését 1-feniletilaminnal és 1-naftiletilaminnal. Az (R,R)-71 makrociklus esetében dimer, illetve aggregátum képződését tapasztalták, amit a foszfinsav funkcióscsoport hatásának tulajdonítottak. Az észterek és savak komplexképzését is vizsgálták, mely során 1 : 1 arányú komplexképződést tapasztaltak, azonban számottevő enantiomerszelektivitást nem mutattak ki ábra Az alkil-diarilfoszfinát és diarilfoszfinsav egységet tartalmazó makrociklusok 25

26 Az (R,R)-68, 70 és 72 koronaéterekből egykristályt növesztettek, majd röntgendiffrakciós mérésekkel határozták meg a kristályrácsban felvett konformációjukat. A makrogyűrűk zegzugos alakzatban voltak, a fenilgyűrűk nem egy síkban helyezkedtek el a kristályrácsban (20. ábra). A 72 foszfinsav esetén erős hidrogénkötéseken keresztül létrejövő dimerképződést tapasztaltak (21. ábra). Azt találták, hogy az akirális koronaéterek konfigurációja a kristályokban királis. Az így kapott szerkezetek lehetőséget adtak arra, hogy kiindulási alapként számításos módszerrel (TD-DFT) meghatározzák (R,R)-68 elméleti ECDspektrumát. Ezt összehasonlítva a korábban acetonitril és metanol oldószerekben mért eredményekkel, csak kis eltéréseket kaptak. Arra a következtetésre jutottak, hogy oldószertől függetlenül modellezhető az oldatban várható viselkedés az egykristály röntgendiffrakciós mérésekből eredő szerkezetekkel ábra A metil-diarilfoszfinát és diarilfoszfinsav egységet tartalmazó makrociklusok kristályszerkezete 21. ábra A dimer szerkezete 26

27 Szintén Huszthy és munkatársai állítottak elő és vizsgáltak analóg szerkezetű koronaétereket. Szintetizáltak a korábban tárgyalt (R,R)-67 és (R,R)-71-hez hasonló szerkezetű metil-, illetve oktil-oldalláncokkal helyettesített diarilfoszfinsav- és etildiarilfoszfinát egységet tartalmazó makrociklusokat (22. ábra). 48 Elméleti számításokkal, ECD spektroszkópiai mérésekkel és NMR titrálással vizsgálták az új koronaéterek komplexképzését 2-naftil- és 1-naftiletilamin enantiomerjeivel. Arra az eredményre jutottak, hogy a heterokirális komplexek stabilabbak, mint homokirális társaik ábra Az etil-diarilfoszfinát és diarilfoszfinsav egységet tartalmazó enantiomertiszta makrociklusok 1.4 Transzportfolyamatok A transzportfolyamatok alatt azt értjük, hogy egy adott közegből valamilyen anyagot átjuttatunk egy másik közegbe egy membránrétegen keresztül. Ehhez az aktív transzportok esetében valamilyen transzporterre van szükség. Ilyen folyamatokra sok példát találhatunk akár az élő természetben is, ilyen a nátrium- és káliumion transzportja a sejtekben, és még számos karrier facilitált transzport az élő szervezetekben. Sok kutatás irányul ezen folyamatok modellezésére, vizsgálatára, illetve a kutatók már régóta próbálnak mesterséges rendszereket és transzportmolekulákat előállítani, melyekkel ezek a folyamatok modellezhetők. A makrociklusok is alkalmazhatók ilyen típusú kutatásokban. Ezen molekulák felhasználási lehetőségei között említhetjük az ionok szelektív kinyerését valamilyen lipofil membránon keresztül egy vizes adófázisból egy vizes szedőfázisba, mely utóbbiba csak egy lipofil ionofór révén kerülhet be az adott ion. Ide sorolhatjuk a nem csak koronaéter típusú, hanem aciklikus szerkezetű gazdamolekulák használatával végzett iontranszportokat, 17-27

28 19,27,54,55, valamint a makrociklusok segítségével végzett ionextrakciót és ionflotációt is. 34,36,38,45,47, A transzportok modellezésére egy adó- és szedőfázisból, illetve a köztük elhelyezkedő membránból álló rendszert használnak. Sok esetben a membrán a másik két fázissal nem elegyedő folyadék, ekkor folyadéktömb-membrán cellás transzportról beszélünk. Alapvetően két csoportot különböztethetünk meg, az egyiknél a membrán nagyobb sűrűségű oldószer a két elválasztott fázisnál, a másik esetben pedig kisebb. A két típushoz különböző geometriájú berendezések használhatók. A működés feltétele, hogy a transzporter-ligandum kizárólag a membránban tartózkodjon, semmilyen formában ne léphessen át a szedő-, vagy adófázisba, illetve a transzportálandó anyag a ligandum nélkül ne juthasson át az adófázisból a szedőfázisba. Az 23. ábrán egy lehetséges transzportkészülék sematikus képe látható. 23. ábra Folyadéktömb-membrán cella transzportfolyamatok tanulmányozására Az ionofórok egy vizes adófázis lipofil szerves folyadékmembrán vizes szedőfázis transzport rendszerben való működéséhez, az adófázis membrán határfelületen nagy, a membrán szedőfázis határfelületen kicsi ionmegkötő-képességgel kell rendelkezniük. A ligandum komplexáló képességét a határfelületeken reverzibilisen változtathatjuk fénnyel, 118 illetve redoxpotenciál-, hőmérséklet- 119 és ph-gradiens 28 alkalmazásával. A deprotonálható koronaéterek alkalmazhatók ph-gradiens által vezérelt transzportfolyamatokban. A savanyú protont tartalmazó gazdamolekulák az adófázis membrán határfelületen a pk a értéküknél jóval nagyobbra állított ph-jú közegben ligandum anionokat szolgáltatnak, amelyek erősen képesek kötni egyes kationokat semleges komplexet képezve, míg a membrán szedőfázis határfelületen pk a értéküknél jóval kisebb ph-jú közegben semleges ligandummá visszaalakulva eleresztik azokat. A fentiekben vázolt transzport megvalósulása érdekében a deprotonálható koronaétereknek elegendően 28

29 lipofileknek kell lenniük ahhoz, hogy semmilyen formájukban se lépjenek ki a membránból az adó- vagy szedőfázisba. Az irodalomban a koronaéterekkel megvalósított aktív transzportokban általában fémionok transzportját vizsgálják. Fyles és munkatársai a makrociklusok (24. ábra) fémiontranszportáló-képességét vizsgálták. 89 A kísérletekhez egy U-csövet használtak, melyben a lipofil membrán kloroform volt, és a lipofil deprotonálható ligandumokkal koncentrációgradiens ellenében is sikerült transzportot megvalósítaniuk lúgos adófázisból savas szedőfázisba. Kimutatták, hogy a kisebb üregméretű koronaéterek nátriumionra, míg a nagyobbak káliumionra szelektívek. Mindezek mellett megfigyelték, hogy a ligandumok lipofilitásának növekedésével, és az ionofór- vagy a fémion-koncentráció növelésével gyorsult a transzport. Azt is tapasztalták, hogy a 18-korona-6-éterek gyorsabban szállították a fenti kationokat, és a ph változtatása alapvetően nem befolyásolta a transzportot. 24. ábra Karboxilcsoportot tartalmazó lipofil ionofórok Izatt munkatársaival széleskörűen vizsgálta különböző koronaéter-típusú ligandumok transzportáló tulajdonságait Lamb számos ismert, kereskedelmi forgalomban kapható, vagy éppen módosított koronaéter és kriptáns (25. ábra) transzportját vizsgálta a korábban már ábrázolthoz (ld. 23. ábra) hasonló rendszerben. 90 Összehasonlították a szintetikus makrociklusok viselkedését természetes ionofórokéval, mint például a valinomicinnel és a monenzinnel. Membránként kloroformot használt, és a kövekező fémionokkal végzett kísérleteket: Li +, Na +, K +, Rb +, Cs +, Ag +, Mg 2+, Ca 2+, Sr 2+, Ba 2+, és Pb 2+. Azt tapasztalta, hogy a szintetikus ionofórok transzportáló képessége összevethető a természetes ligandumokéval. Azokban az esetekben volt megfelelő sebességű a transzport, amikor nem képződött túlságosan stabil komplex (logk<6 7). 21-korona-7-éter üregméretig elmondható, hogy a vártnak megfelelően azzal az ionnal a legeredményesebb a transzport, amely ionátmérő tekintetében a legjobban illeszkedik a gazdamolekula gyűrűjébe. Gyengébb eredményeket értek el a benzolgyűrűvel módosított ligandumoknál, mint a ciklohexángyűrűvel módosított 29

30 karriereknél. Vizsgálataik során igazolták, hogy gondot okozhat, ha nem megfelelően lipofil az ionofór, mert kilépve a membránból nem működik mint transzportáló ágens. A nyílt láncú analogonok esetében nem tapasztalták a makrociklusoknál fellépő szelektivitást és transzportáló képességet. 25. ábra A vizsgált ionofórok egy része Izatt és munkatársai hasonló transzport kísérleteket végeztek a korábban már említett 28 (ld. 11. ábra) piridono-koronaéterrel. 54 Ők kompetitív kísérleteket végeztek, ami azt jelenti, hogy az adófázisban többféle fémion volt jelen, melyek közül a makrociklus nagyfokú szelektivitást mutatott káliumionra. Biernat szulfonamid egységet tartalmazó makrociklusokat állított elő (26. ábra), és ezeket vizsgálta. 85 Eredményei azt mutatták, hogy a 93 és 94 klór-szubsztituált makrociklusok esetében jelentősen csökken a transzport, amit az üreg klóratommal történő leárnyékolásával magyarázott. Változó szelektivitást tapasztalt egyes fémionokra, legkevésbé a lítiumiont szállították a koronaéterek. A makrociklusos bisz-szulfonamidokkal végzett transzport kísérleteket folytatva, finomították a körülményeket. Azt tapasztalták, hogy az adó-, és szedőfázis ph-ja kifejezetten fontos tényezők. A képződő komplexekben a ligandum kation arányt 1:2-nek találták

31 26. ábra Szulfonamid egységet tartalmazó makrociklusok Izatt és munkatársai a 98 piridono-15-korona-5-éter (27. ábra) lítiumion szelektív transzportját is vizsgálták. 18 Ezekben a kísérletekben ph gradiens által hajtott iontranszportot valósítottak meg, mely során ellenion nélküli átvitelt értek el. Változtatták az adó-, és szedőfázis ph-ját, amellyel befolyásolni tudták, hogy a transzport létrejön-e, vagy sem. Az ionofór lítiumionra nagy szelektivitást mutatott az összes többi vizsgált fémionnal szemben. 27. ábra Lipofil piridono-15-korona-5-éter Ezen munka folytatásaként a 28 piridono-makrociklus (ld. 11. ábra) alkálifémion transzprotját is vizsgálták. 19 Eredményeik szerint a transzport proton-kapcsolt és ionszállító 31

32 képessége exponenciális lefutást követ, ha az adófázis ph értéke 12 felett van. Jobb eredményeket értek el, amikor a szedőfázis híg vizes salétromsav oldat volt, mint amikor csak desztillált víz. Káliumionra szelektív volt a koronaéter (28) a többi vizsgált ionnal szemben. Konklúzióként megfogalmazták, hogy az ionok szelektív transzportja megfelelő ligandumtervezéssel megvalósítható. Triazol egységet tartalmazó koronaéterek (28. ábra) alkalmasságát is megvizsgálták. 86 Korábbi eredményeiket is figyelembe véve arra a következtetésre jutottak, hogy az iontranszport akkor hatékony, ha az adófázisban beállított ph nagyobb az ionofór pk a értékénél és a szedőfázisban kisebb annál. Ez azt mutatja, hogy nagyon fontos a megtervezett, és előállított ionofórok savi disszociációs értékeinek meghatározása. Alkáliföldfém-ionokkal nem tudtak sikeres kísérleteket végrehajtani, mivel ezen fémionok megfelelő töménységű oldatait csak semleges, vagy az alatti ph-jú közegben lehet előállítani, amely nem teszi lehetővé a triazolo-makrociklusok transzporterekként való alkalmazását. A vizsgált származékok esetén minimális szelektivitást tapasztaltak kompetitív transzportban. 28. ábra Triazol egységet tartalmazó makrociklusok Spasojevic és munkatársai ferroxamin B transzportját valósították meg kloroform szerves membránon keresztül több ionofór felhasználásával, úgy mint pl. az 1 dibenzo- 32

33 koronaéter, hasonló egyszerű szerkezetű koronaéterek, kriptánsok, és a 106 szerkezetű lazalocid (29. ábra). A transzport koncentrációkülönbség révén létrejövő gradiens által mediált volt, ugyanakkor megjegyezték, hogy a vizsgált 18-korona-6 gyűrűméret még nem volt ideális, optimalizált ábra Lazalocid-Na Alpoguz higany(ii)ion transzportját vizsgálta munkatársaival. 97 Karrier molekulaként nitrobenzo-15-korona-5 étert (107) választottak kloroform membránban (30. ábra). A transzport kinetikáját vizsgálták, a higany pikrát só formájában volt jelen. Elemezték a hőmérséklet, a keverés sebessége és az ionofór membránbeli koncentrációjának hatását, és meghatározták az extrakciós és reextrakciós aktiválási energiákat, a komplexképződési és felbomlási egyensúlyi állandókat. Sikeresen megvalósították és elemezték a higany(ii)ion transzportját folyadéktömbmembrán-cellás rendszerben. 30. ábra Nitrobenzo-15-korona-5 Luckay és munkatársai N-(tio)foszforilált (tio)amid- és tiokarbamid-származékokat (31. ábra) használtak ionofórként fémionok kompetitív tramszportjára, illetve ionextrakcióra. 104 Az adófázis egyenlő koncentrációban tartalmazott Co II -, Ni II -, Cu II -, Zn II -, Ag I -, Cd II -, és Pb II - ionokat, az adó- és szedőfázis ph-ját pufferelték. A legjobb szelektív iontranszportot ezüstion esetén érték el a 110 ligandummal. 33

34 31. ábra A foszforilált ionofórok Rounaghi és munkatársai 18-korona-6 étert használtak nehézfémek transzportvizsgálataihoz. 108 Az adófázis ph = 5, a szedőfázis ph = 3 volt. A membrán változtatásának hatását figyelték, felületaktív anyagokat is adtak a rendszerhez, úgy mint palmitinsav, sztearinsav vagy olajsav. Ezek hozzáadása rontotta a transzportot megfigyeléseik szerint. Membránként kloroformot, diklórmetánt, 1,2-diklóretánt, nitrobenzolt és a halogénezett oldószerek keverékeit alkalmazták. Ólomionra tapasztaltak nagy szelektivitást, azonban érdekes, hogy az ionok kisebb része került át a szedőfázisba, és a nagyobb részük a membránban volt a kísérletek végén. A legnagyobb transzportrátát kloroformban érték el. Ólomionra szelektív transzportot valósítottak meg, azonban a kinetikájából adódóan csak kis hatékonysággal működött. 1.5 Savi disszociációs állandó A savi disszociációs állandó (K a ) egy nagyon fontos adat a proton leadására, illetve felvételére képes vegyületeknél. Ennek ismerete alapján van információnk arról, hogy egy adott molekula milyen formában van jelen egy adott ph-jú közegben. A gyógyszeriparban is kiemelt jelentősége van, mivel a gyógyszermolekula lipid-membránon keresztül történő felszívódása nem ionos állapotban történhet csak meg. A gyógyszerek tervezésénél tehát ismerni kell a pk a értéket ahhoz, hogy jósolható legyen a molekula viselkedése a szervezetben adott ph-jú közegben. Az előzőekben tárgyalt transzportfolyamatok azon típusában, ahol a folyamat phgradiens által vezérelt, az egyik kulcsfontosságú kérdés a gazdamolekulaként használt ionofór savi disszociációs állandója, hiszen ehhez kell hangolni az adó-, és szedőfázis ph-ját a megfelelő működéshez. A pk a érték meghatározására több módszer is alkalmazható, melyek során a mért fizikai-kémiai mennyiség ph-függő változása egyértelműen összefüggésbe hozható a vizsgált vegyület protonáltságának változásával. A mérések körülményeinek jól definiáltnak kell 34

35 lenniük, mivel egy adott anyag pk a -ja függ a közegtől és a hőmérséklettől is. A potenciometriás titrálás a leggyakrabban alkalmazott eljárás, mely során a ph változását kombinált üvegelektróddal követik. 120,121 Az automatizált potenciometriás titrálás nagy pontosságú, a titrálásokhoz azonban a vizsgálandó anyag viszonylag magas koncentrációjú oldatára van szükség, tehát viszonylag nagy az anyagigénye, pontos eredményt csak ph 2-12 tartományban szolgáltat. Az UV-pH titrálás egy másik lehetséges módszer, amely az automatizálással válhatott széleskörűen használhatóvá. 122 Akkor alkalmazható ph érték meghatározásra, ha a vegyület ionizálható csoportja kromofór közelében található, és az ionizálható csoportok protonáltsági állapotának megváltozása megfelelő mértékű változást okoz a spektrumban. Előnye a potenciometriás titrálással szemben, hogy sokkal érzékenyebb, az előző módszerhez képest akár két nagyságrenddel alacsonyabb koncentrációjú oldatát is mérni tudjuk a vizsgálandó mintának, anyagigénye jóval kisebb. Egyéb savi disszociációs állandó meghatározására alkalmas módszerek részletes tárgyalás nélkül a spektrális gradiens analízis, a kapilláris elektroforézis (CE), az NMR-pH titrálás, és a CE-pH titrálás. 123,124 A vízben nem, vagy rosszul oldódó vegyületek pk a meghatározására a legelfogadottabb módszer a szerves oldószer víz elegyben történő meghatározás, amelyből extrapolációval lehet közelíteni a tiszta vízben adódó értékre, 125 ez mutatja is egyben a módszer hátrányát, elvéből adódóan pontatlanabb a fenti mérésekkel szemben. Az értekezés témájához szorosan kapcsolható diarilfoszfinsav vegyületek ( ) pk a értékeit határozta meg Mastryukova munkatársaival többféle oldószer összetételnél is (1. táblázat, 32. ábra). 126 Az eredményeikből egyrészt látható, hogy a savi disszociációs állandó oldószerfüggő, másrészt megfigyelhető, hogy az aromás gyűrűn történő szubsztitúció hatással van a diarilfoszfinsav saverősségére. 32. ábra Diarilfoszfinsavak 35

36 1. táblázat A diarilfoszfinsavak pk a értékei Vegyület pk a EtOH : H 2 O 7 : 93 EtOH : H 2 O 50 : 50 EtOH : H 2 O 80 : ,32 3,43 4, ,47 3,66 4, ,86-3, Foszfán-ligandumok Az első foszforatomot tartalmazó makrociklusokat 1974-ben publikálták Chan és munkatársai. 127 Ezek a vegyületek nem koronaéterek voltak, hanem a 114 általános képlettel jelölt foszfanonok, majd az azokból triklórszilánnal végrehajtott redukció révén nyert 115 szerkezetű foszfán egységeket oligometilén láncokkal összekötő makrociklusok (33. ábra), amelyeket komplexképzési vizsgálatok céljából állítottak elő. 33. ábra A foszforatomot tartalmazó makrociklusok A trivalens foszfor-vegyületek már régóta tárgyát képezik szerves kémiai kutatásoknak, rendkívül jó és változatos komplexképző tulajdonságokkal rendelkeznek Kifejezetten jól koordinálódnak különböző fémekkel, ezért elterjedten használják őket homogén katalitikus reakciókban katalizátor-prekurzorokként, mint például hidrogénezésben vagy keresztkapcsolási reakciókban. 136,137 A foszfán-ligandumok széles körben vizsgált vegyületek, 138 ennek ellenére az irodalomban nem sok olyan koronaéter jelent meg, amely a gyűrűben tartalmazza a trivalens foszforatomot, ezt a szintetikus nehézségek számlájára írják. 66,139,140 van Zon és munkatársai előállítottak pár foszfán egységet tartalmazó koronaétert (34. ábra), bár alacsony termeléssel sikerült csak megvalósítaniuk a szintézist. 66 Vizsgálták komplexképzésüket, illetve megállapították, hogy kevéssé érzékenyek az oxidációra, azonban 36