(Kereskedelmi) név. ösztradiol Linoladiol Estradiol - Emulsion. ösztradiol Montadiol 0,01 % Creme. ösztradiol Linoladiol N 10mg/100g (0.

Átírás

1 I. Melléklet A gyógyszerek neveinek, gyógyszerformáinak, hatáserősségeiknek, az alkalmazás módjának, a forgalomba hozatali engedély jogosultjának felsorolása a Tagállamokban 1

2 0,01 V/V% ösztradiol tartalmú gyógyszerek helyi alkalmazásra Tagállam (az Európai Gazdasági Térségen belül) A forgalomba hozatali engedély jogosultja Nemzetközi szabadnév (Kereskedelmi) név Hatáserősség Gyógyszerforma Az alkalmazás módja Ausztria Pharmazeutische Fabrik Montavit GesmbH Salzbergstraße Absam Austria ösztradiol Linoladiol Estradiol - Emulsion 10mg/100g (0.01%) Hüvelyemulzió Külsőleges alkalmazás, Vaginalis alkalmazás Ausztria Pharmazeutische Fabrik Montavit GesmbH Salzbergstraße Absam Austria ösztradiol Montadiol 0,01 % Creme 10mg/100g (0.01%) Krém Külsőleges alkalmazás, Vaginalis alkalmazás Bulgária Dr. August Wolff GmbH&Co. KG Arzneimittel Sudbrackstrasse Bielefeld Germany ösztradiol Linoladiol N 10mg/100g (0.01%) Krém Külsőleges alkalmazás, Vaginalis alkalmazás Csehország Dr. August Wolff GmbH&Co. KG Arzneimittel Sudbrackstrasse Bielefeld Germany ösztradiol Linoladiol N 10.33mg/100g (10mg/100g; 0.01%) Krém Külsőleges alkalmazás, Vaginalis alkalmazás Észtország Dr. August Wolff GmbH&Co. KG Arzneimittel Sudbrackstrasse Bielefeld Germany ösztradiol Linoladiol N 10mg/100g (0.01%) Krém Külsőleges alkalmazás, Vaginalis alkalmazás 2

3 Németország Magyarország Lettország Litvánia Szlovák Köztársaság Dr. August Wolff GmbH&Co. KG Arzneimittel Sudbrackstrasse Bielefeld Germany Dr. August Wolff GmbH&Co. KG Arzneimittel Sudbrackstrasse Bielefeld Germany Dr. August Wolff GmbH&Co. KG Arzneimittel Sudbrackstrasse Bielefeld Germany Dr. August Wolff GmbH&Co. KG Arzneimittel Sudbrackstrasse Bielefeld Germany Dr. August Wolff GmbH&Co. KG Arzneimittel Sudbrackstrasse Bielefeld Germany ösztradiol Linoladiol N 10mg/100g (0.01%) Krém Helyi használatra ösztradiol Linoladiol 0.1 mg/g 0.1mg/g Krém Külsőleges gél alkalmazás, Vaginalis alkalmazás ösztradiol Linoladiol N 0,1 mg/g 10mg/100g Hüvelykrém Vaginalis vaginal cream (0.01%) alkalmazás, helyi használatra ösztradiol Linoladiol N 10mg/100g Krém Külsőleges (0.01%) alkalmazás, Vaginalis alkalmazás ösztradiol Linoladiol N 10mg/100g Krém Külsőleges (0.01%) alkalmazás 3

4 0,005 V/V% ösztradiol / 0,4 V/V% prednizolon tartalmú gyógyszerek helyi alkalmazásra Tagállam (az Európai Gazdasági Térségen belül) A forgalomba hozatali engedély jogosultja Nemzetközi szabadnév (Kereskedelmi) név Hatáserősség Gyógyszerforma Az alkalmazás módja Észtország Németország Lettország Litvánia Dr. August Wolff GmbH&Co. KG Arzneimittel Sudbrackstrasse Bielefeld Germany Dr. August Wolff GmbH&Co. KG Arzneimittel Sudbrackstrasse Bielefeld Germany Dr. August Wolff GmbH&Co. KG Arzneimittel Sudbrackstrasse Bielefeld Germany Dr. August Wolff GmbH&Co. KG Arzneimittel Sudbrackstrasse Bielefeld Germany Ösztradiol prednisolon Ösztradiol prednisolon Ösztradiol prednisolon Ösztradiol prednisolon Linoladiol HN Linoladiol HN Linoladiol-HN 0,05 mg/4 mg/g cream Linoladiol HN 0.05mg/g 4mg/g 0.005g/100g (0.005%) 0.05mg/g 4 mg/g 0.05mg/g 4 mg/g Krém Krém Krém Krém Külsőleges alkalmazás Helyi használatra Külsőleges alkalmazás Külsőleges alkalmazás 4

5 II. melléklet Tudományos következtetések és a forgalomba hozatali engedélyek feltételeit érintő változtatások indoklása 5

6 Tudományos következtetések A helyileg alkalmazott, ösztradiol tartalmú gyógyszerek (lásd I. melléklet) tudományos értékelésének általános összefoglalása 2012 májusában Németország (BfArM) kérte a magas koncentrációjú ösztradiol (E2) tartalmú, vaginális atrófia kezelésében helyileg (intravaginálisan, valamint a vulva és a vagina bőrén) alkalmazott gyógyszerek átfogó előny-kockázat profiljának értékelését. Németország aggodalmát fejezte ki azzal kapcsolatban, hogy ezek a kizárólag helyi alkalmazásra javallott, ösztradiol tartalmú készítmények magas vérkoncentrációt eredményeznek a használatot követően, amely csak a szisztémás alkalmazásra engedélyezett készítményeknél tapasztalható. Ebben az eljárásban két termékcsoportot, a Linoladiol N-t (krém, 0,01 V/V% ösztradiol) és a Linoladiol HN-t (krém, 0,005 V/V% ösztradiol és 0,4 V/V% prednizolon) vizsgálták. A Linoladiol N-t és a Linoladiol HN-t nemzeti eljárásokban engedélyezték különböző tagállamokban. 0,01 V/V% ösztradiol tartalmú gyógyszerek helyi alkalmazásra (Linoladiol N) A CHMP figyelembe vette az intravaginális és/vagy a vulva bőrén történő alkalmazásra szánt, ösztradiol tartalmú készítményekkel kapcsolatos farmakokinetikára, dóziskeresésre, hatékonyságra és biztonságosságra, ezen belül az endometriális biztonságosságra vonatkozó valamennyi, rendelkezésre álló adatot, valamint a szisztémás hormonpótló kezelés jól ismert kockázatait az engedélyezett terápiás javallatokban. Az intravaginális alkalmazást alátámasztó fő vizsgálatok az SCO 5109 és az SCO 5174 vizsgálat. Az SCO 5109 vizsgálatot, amely egy exploratív, monocentrikus, egy periódusos vizsgálat az ösztradiollal, azért végezték, hogy megállapítsák a Linoladiol N-ben található ösztradiol biológiai hasznosulását 16 egészséges, posztmenopauzális, év közötti nő esetében. A vizsgálat elsődleges célja a Linoladiol N tesztkészítmény alkalmazását követő ösztradiol expozíció mértékének becslése volt. A primer változók az ösztradiol AUC δ0-36 és C δmax voltak, vagyis az expozíció mértékét az ösztradiol korrigált alapvonalú koncentrációs görbéje alatti területként és az ösztradiol korrigált alapvonalú maximális plazmakoncentrációjaként becsülték meg. Az átlagos AUC 0-36 (1285,2 pg/ml h) és C max (103,5 pg/ml) értékek az intravaginális krémből eredő, szisztémás ösztradiol expozícióra utalnak. Meghatározták az ösztradiol szérum koncentrációkat, az alábbi fő eredményekkel: a korrigált alapvonalú AUC pg/ml h és a korrigált alapvonalú C δmax 92,2 pg/ml. A korrigált átlagos C δmax (92,2 pg/ml) a teljes C max 89%-át tette ki. Az ösztradiol csúcskoncentrációját az alkalmazást követő 6 óra múlva érték el (medián). Az alkalmazás után 36 órával az ösztradiol koncentráció az alanyok többségében visszatért az adagolás előtti koncentrációra. Az átlagos kiindulási ösztradiol szérum koncentráció 11,3 pg/ml volt. Az átlagos ösztradiol szérum koncentráció 36 óra múlva, amely az utolsó vérvétel ideje, 10,7 pg/ml volt. Az SCO 5174 vizsgálatban, amely egy randomizált, kettős vak, placebo-kontrollált, párhuzamos csoportokkal végzett, engedélyezés utáni vizsgálat volt, és a Linoladiol N hatékonyságát és biztonságosságát vizsgálta 48 vaginális atrófiában szenvedő, posztmenopauzális nőnél, a primer tesztparaméter a vaginális maturációs index (VMI) volt. A másodlagos tesztparaméterek közé tartoztak a vaginális atrófia tünetei és a vaginális ph. A VMI tekintetében a Linoladiol N statisztikailag szignifikánsan felülmúlta a placebót (átlagos VMI Linoladiol N csoport: kiinduláskor 24,47%, 31. napon 64,23%; placebo csoport: kiinduláskor 32,01%, 31. napon 37,17%). 6

7 Ebben a vizsgálatban az átlagos ösztradiol szérum koncentrációk kiinduláskor és a 31. napon (vagyis körülbelül 36 órával a vizsgálati gyógyszer 29. napon történt alkalmazása után) 6,4 pg/ml, illetve 15,1 pg/ml volt a Linoladiol N csoportban, valamint 4,4 pg/ml, illetve 6,2 pg/ml a placebo csoportban. A Linoladiol N külső genitális régióban, a bőrön történő alkalmazásával kapcsolatosan nem nyújtottak be vizsgálatokat. A CHMP megállapította, hogy a farmakokinetikai adatok igazolják, hogy az ösztradiol felszívódik a Linoladiol N vaginális alkalmazását követően. Szisztémás hatások várhatók, mivel az ösztradiol szint a pg/ml között mozgó posztmenopauzális szint fölé emelkedik. 1 A két vizsgálatban kimutatott szisztémás ösztradiol szint aggályokat vetett fel. Az SCO 5109 vizsgálat alapján arra a következtetésre jutottak, hogy hetente kétszer a szisztémás hormonpótló kezeléssel elérthez hasonló mértékű ösztradiol szérum szintet figyeltek meg. Ezenfelül az SCO 5174 vizsgálatban azt figyelték meg, hogy az ösztradiol szérum koncentráció nem tért vissza a kiindulási értékre körülbelül 36 órával a Linoladiol N alkalmazását követően. A farmakokinetikai adatokat egyéb helyileg alkalmazott gyógyszerekkel hasonlították össze. A CHMP megállapította, hogy a Linoladiol N esetében a javasolt fenntartó dózis körülbelül nyolcszor magasabb, mint az ösztradiol 25 µg vaginális tabletta és az ösztradiol vaginális gyűrű fenntartó dózisa, és hússzor magasabb, mint az ösztradiol 10 µg vaginális tabletta fenntartó dózisa. A CHMP egyetértett a forgalomba hozatali engedély jogosultjával abban, hogy a helyileg alkalmazott ösztradiol esetében nem csupán a dózis, hanem a felszívódás és a szisztémás koncentrációk is figyelmet érdemelnek. Számos publikált vizsgálaton keresztül elvégezték az ösztradiol vaginális alkalmazást követő farmakokinetikai adatainak történeti elemzését. A tárgyalt három komparátor készítmény (vaginális tabletta 10 és 25 µg, valamint vaginális gyűrű) közül az ösztradiol 25 µg vaginális tabletta jár a legmagasabb szisztémás ösztradiol expozícióval, és ezt hasonlították össze a Linoladiol N-nel. Egyszeri adag ösztradiol 25 µg vaginális tabletta alkalmazását követően a C max alapvonal korrekció nélkül 206 pmol/l, a C átlag alapvonal korrekció nélkül az első 24 órában 86 pmol/l volt a Notelovitz (2002), valamint a Nilsson és Heimer (1992) által végzett vizsgálatok alapján. Összehasonlításul, egyszeri dózis Linoladiol N után a C max alapvonal korrekció nélkül 393 pmol/l, a C átlag alapvonal korrekció nélkül az első 24 órában 178 pmol/l volt (Lauritzen, 1992; Göres, 1995 és Mazur, 2003). Figyelembe véve az alapvonal korrigált értékeket, a C max és C átlag a gyógyszer alkalmazását követő 24 órában 175 pmol/l, illetve 55 pmol/l volt az ösztradiol 25 µg vaginális tabletta esetén, és 331 pmol/l, illetve 120 pmol/l a Linoladiol N esetén. Az egyéb helyileg alkalmazott gyógyszerekkel történt történeti összehasonlítás korlátai ellenére azt a következtetést lehet levonni, hogy az ösztradiol expozíció a Linoladiol N alkalmazása után jelentősen magasabb, mint az egyéb, alacsonyabb dózisú, helyi, intravaginális terápiára szánt ösztradiol készítmények esetén. Linoladiol N esetén a heti expozíció magasabb, mint a többi készítménynél, és ez biztonságossági aggályokat vet fel, különösen a napi klinikai gyakorlatban a lehetséges hosszú távú szisztémás expozíciót illetően. A vulva bőrén alkalmazott Linoladiol N adagolási rendjének farmakokinetikáját nem vizsgálták, és ezért a CHMP úgy vélte, hogy a javallatot kizárólag a vaginális kezelésre (és nem a vulva bőrére) kell korlátozni, miután az alacsonyabb dózisú ösztrogén kezelés sikertelen volt, továbbá a kezelési időtartamot négy hétre kell korlátozni. Az adagolási pontba világos tájékoztatást kell beilleszteni. 1 Clinical Gynaecologic Endocrinology and Infertility, 8e, Marc A Fritzand, Leon Speroff (Chapter 17: menopause and the peri-menopausal transition) 7

8 A CHMP megállapította, hogy a Linoladiol biztonságosságára vonatkozóan rendelkezésre álló adatok korlátozottak, és nem állt rendelkezésre a biztonságosság, különösen az endometriális biztonságosság, prospektív értékelése. A farmakovigilanciai adatokat illetően összesen 11 esetről számoltak be, ideértve a spontán beszámolókat és a szakirodalmi eseteket. Ugyanakkor az endometriális biztonságosság kapcsán nem lehetett következtetéseket levonni a forgalomba hozatal utáni adatok alapján a Linoladiol N kapcsán jelentett összes eset alacsony száma, valamint az endometriális eseményeket jelentő, zavaros esetek miatt. Az endometriális biztonságossági aggályokon felül a hormonpótló kezelésre alkalmazott szisztémás ösztrogén tartalmú gyógyszerek ismert kockázatai az emlőrák, a petefészekrák, a vénás tromboembólia és az iszkémiás stroke. Ezért a CHMP úgy vélte, hogy a hormonpótló kezelések valamennyi tagjához társuló lehetséges kockázatok fényében az ellenőrzésre vonatkozó tájékoztatást és megfelelő figyelmeztetéseket, például az endometriális hiperpláziára és rákra, emlő- és petefészekrákra vonatkozóan, kell beilleszteni a terméktájékoztató megfelelő pontjaiba. Továbbá a jelenleg rendelkezésre álló klinikai adatok alapján indokolt ezen készítmények kezelési időtartamának 4 hétre történő korlátozása. Ugyanakkor a speciális biztonságossági jelentések eddigi hiánya és a spontán beszámolók érzékenységének ismert hiánya miatt csupán a szisztémás hormonpótló kezelés jól ismert kockázataival lehet számolni. A javallat korlátozása kizárólag intravaginális használatra (és nem a vulva bőrére), miután az alacsonyabb ösztrogén kezelés sikertelen volt, valamint a kezelési időtartam korlátozása jobban tükrözi a rendelkezésre álló tudományos és klinikai adatokat, valamint a korszerű klinikai tudást a helyileg alkalmazott, ösztradiol tartalmú készítmények és a Linoladiol N kapcsán. 0,005 V/V% ösztradiol / 0,4 V/V% prednizolon tartalmú gyógyszerek helyi alkalmazásra (Linoladiol HN) A CHMP figyelembe vette a Linoladiol HN vonatkozásában rendelkezésre álló adatokat is, amelyek főként a forgalomba hozatal utáni adatokra korlátozódtak. Az ösztradiol és prednizolon farmakokinetikáját / felszívódását tanulmányozó, dóziskereső és a Linoladiol HN hatékonyságával kapcsolatos klinikai vizsgálatokat az engedélyezett javallatokban nem nyújtottak be. A Linoladiol HN ösztradiolt és prednizolont tartalmaz, és a prednizolon gyulladáscsökkentő hatása várható a gyulladt bőrön. Továbbá a kortikoszteroid prednizolon tartalom következtében a Linoladiol HN alkalmazása csak rövid távú kezelésre (legfeljebb négy hétig) javasolt. A CHMP úgy vélte, hogy a Linoladiol HN továbbra is alkalmazható lehet a külső női nemi szervek akut, enyhe, gyulladt, égő és viszkető bőrbetegségeinek kezdeti, rövid távú, külsőleges kezelésére, amelyre gyengén ható kortikoszteroidok és alacsony dózisú ösztradiol javallott. Ezenfelül a kezelni szánt betegcsoportra (posztmenopauzális nők) való világos hivatkozást kell beiktatni. Továbbá a CHMP úgy vélte, hogy a maximális kezelési időtartam továbbra is négy hétre legyen korlátozva, és az adagolási pontban világos tájékoztatásnak kell szerepelnie arról, hogy a kezelés négy hétnél tovább nem javasolt. A lichen sclerosus genitalis kezelésében a Linoladiol HN alkalmazásával kapcsolatosan a CHMP megállapította, hogy a betegség kezelésével kapcsolatos korszerű klinikai tudás alapján az ösztradiol nem jelent terápiás opciót. A CVMP ezért javasolta ezen javallat eltávolítását a terméktájékoztatóból. Továbbá annak ellenére, hogy a Linoladiol HN alacsonyabb koncentrációjú (feleannyi) ösztrogént tartalmaz, mint a Linoladiol N, a CHMP úgy vélte, hogy a terméktájékoztatónak mégis megfelelő figyelmeztetéseket kell tartalmaznia a hormonpótló kezelés kockázatait illetően. Klinikai ellenőrzés szükséges, és óvatosan kell eljárni például malignus ösztrogén-dependens tumorok és méhdaganatok előzménye esetén. Éberség szükséges a lehetséges szisztémás mellékhatások és bőratrófia irányában. A tartós használat nem javasolt, és a bőrirritáció, a túlérzékenység és a foltok megjelölésre kerültek a 8

9 nemkívánatos hatások között. A hatóanyag, az ösztradiol természetének, amely a leghatásosabb ösztrogén, valamint a bőrre és a genetikai információkra kifejtett lehetséges hatásának tisztázása is bekerült a terméktájékoztatóba a korszerű tudományos tudással összhangban. Általános előny-kockázat profil A bizottság azt a következtetést vonta le, hogy legalább egy helyi ösztrogén kezelés sikertelensége esetén a posztmenopauzális betegeknél a vaginális atrófia rövid távú, külsőleges kezelésére szánt, 0,01 V/V% ösztradiol tartalmú gyógyszerek előny-kockázat profilja pozitív marad a korlátozások, figyelmeztetések és a terméktájékoztató megegyezés szerinti módosításai mellett. A bizottság arra a következtetésre jutott, hogy posztmenopauzális betegeknél a külső női nemi szervek olyan akut, enyhe, gyulladt, égő és viszkető bőrbetegségeinek kezdeti, rövid távú, külsőleges kezelésére, amelyeknél gyengén ható kortikoszteroidok és alacsony dózisú ösztradiol javallottak, a helyi alkalmazásra szánt, 0,005 V/V% ösztradiol és 0,4 V/V% prednizolon tartalmú gyógyszerek előnykockázat profilja pozitív marad a korlátozások, figyelmeztetések és a terméktájékoztató megegyezés szerinti módosításai mellett. Felülvizsgálati eljárás Miután a CHMP decemberi ülésén a CHMP elfogadta véleményét és ajánlásait, a forgalomba hozatali engedély egy jogosultja felülvizsgálati iránti kérelmet nyújtott be kizárólag a Linoladiol N gyógyszer kapcsán. A forgalomba hozatali engedély jogosultja egyetértett a maximális kezelési időtartam négy hétre történő korlátozásával és az alkalmazás módjának kizárólag intravaginális alkalmazásra történő korlátozásával, ami a hosszú távú expozíciós adatok kapcsán felmerült aggályokat és a vulva bőrének kezelését illetően hiányzó vizsgálati adatokat célozza meg. A forgalomba hozatali engedély jogosultjának a felülvizsgálatra vonatkozó indoklása a CHMP véleményével szemben két fő tudományos ponton fennálló véleménykülönbséggel foglalkozott. Először is a forgalomba hozatali engedély jogosultja nem értett egyet a Linoladiol N tekintetében az Ösztrogénhiány miatt kialakuló vaginális atrófia kezelése posztmenopauzális nőknél, ha legalább egy alacsonyabb dózisú, helyi ösztrogén kezelés sikertelen volt javallatra való javasolt korlátozással. A forgalomba hozatali engedély jogosultja az eredeti Ösztrogénhiány miatt kialakuló vaginális atrófia kezelése posztmenopauzális nőknél javallatot részesítette előnyben. Másodszor a forgalomba hozatali engedély jogosultja nem értett egyet a Linoladiol N készítmény általános profiljának CHMP által végzett értékelésével. Azzal érveltek, hogy a farmakokinetikai profilt, a szisztémás expozíciót és az esetleges kockázatokat nem a szisztémás hormonpótló kezeléssel összefüggésben kell értékelni, és hogy a forgalomba hozatali engedély jogosultja szerint a Linoladiol N helyi alkalmazása nem hasonlítható össze egy szisztémás hormonpótló kezeléssel. Ezért nem értettek egyet egyes, a CHMP által javasolt változtatások a betegtájékoztatóban történő felvételével. A forgalomba hozatali engedély jogosultjának indoklásában szereplő pontokra vonatkozóan a CHMP által levont következtetések az alábbiakban találhatók. A CHMP elvégezte az érintett javallatban a rendelkezésre álló adatok új értékelését. Nevezetesen a CHMP újraértékelte a rendelkezésre álló farmakokinetikai adatokat, valamint a létező kezelések összehasonlítását a nemzetközi útmutatások figyelembevételével. 9

10 A klinikai iránymutatás 2,3 a helyi ösztrogének alkalmazását javasolja a nem hormonális vaginális síkosítók / hidratálók és más, nem hormonális beavatkozások kapcsán hiányzó/nem megfelelő reakció esetén. Ezek az ajánlások nem kifejezetten az olyan magas ösztradiol tartalmú termékekre, mint a Linoladiol N vonatkoznak. A szerzők állítása szerint egyedüli panaszként vaginális tünetekről beszámoló posztmenopauzális nőknél ezek a tünetek biztonságosan és hatékonyan kezelhetők alacsony dózisú ösztrogén terápiával, ami csökkenti a hosszú távú szisztémás hormonkezeléssel társuló kockázatokat. A farmakokinetikai adatokat illetően az ösztradiol szisztémás szintje a jól ismert biztonságossági aggályok miatt érdemel figyelmet. A beterjesztési eljárás során a Linoladiol N rendelkezésre álló farmakokinetikai adatait egyéb, helyileg alkalmazott gyógyszerekkel hasonlították össze. Ebben az összehasonlításban három másik, intravaginálisan használt gyógyszer szerepelt: a 10 µg és 25 µg vaginális tabletta, valamint a 2 mg vaginális gyűrű. A Linoladiol N C max és C átlag értékeinek rendelkezésre bocsátott összehasonlítása alapján úgy tűnik, hogy egyensúlyi állapotban (hetente kétszer) az ösztradiol szisztémás expozíciója körülbelül 2,5-3-szor magasabb, mint a 10 µg tabletta esetén, illetve körülbelül 25%-kal magasabb a Linoladiol N krém esetén, mint a 25 µg tablettánál. A történeti összehasonlítások miatti korlátozottság ellenére azt a következtetést lehet levonni, hogy a Linoladiol N esetén a szisztémás ösztradiol expozíció magasabb, mint az egyéb, helyileg, vaginális használatra szánt ösztradiol készítmények esetében. Ennél a terméknél a hetente kétszeri adagolás mellett kialakuló szisztémás szint összehasonlítható a közepes tartományba tartozó ösztradiol dózisú készítmények esetén tapasztalhatóval. Az, hogy a hetente kétszer történő alkalmazás (hetente kétszer előforduló magas szisztémás ösztrogén expozícióval) alacsonyabb kockázatot jelent-e, mint a naponta történő alkalmazás, jelenleg nem ismert, és fontos aggályt vet fel. A rendelkezésre álló farmakokinetikai adatok azt igazolják, hogy az ösztradiol szisztémásan felszívódik a Linoladiol N intravaginális alkalmazását követően. A SCO 5174 vizsgálat farmakokinetikai adatai arra utalnak, hogy az alkalmazás után 6 órával az ösztradiol koncentráció (C max 92,2 pg/ml) jóval a javasolt posztmenopauzális szint felett éri el a csúcsot, és nem tér vissza a kiindulási szintre 36 órával az alkalmazás után (ami valószínűleg a minimum gyógyszerszint). Csökkent FSH és LH szintet is tapasztaltak, ami a releváns szisztémás hatásoknak kitettségre utal. Mivel a Linoladiol N esetén megfigyelt szisztémás expozíció jóval magasabb, mint az egyéb, intravaginális alkalmazásra forgalmazott, ösztradiol tartalmú készítményeknél, a kezelési időtartam négy hétre történő meghatározását megfelelő kockázatkezelő intézkedésnek tartják a fennálló biztonságossági aggályok, illetve a posztmenopauzális nők célcsoportjánál ezzel a készítménnyel társuló szisztémás ösztradiol expozíciót illető bizonytalanságok alapján. Helyi kezelésnél a szisztémás expozíció nem kívánatos és nem is tanácsos, és ismert biztonságossági aggályokat vet fel az ismert szisztémás hormonpótló kezeléseknél. A magasabb dózis és a lényeges szisztémás ösztradiol expozíció alapján ez a termék biztonságossági szempontból inkább a szisztémás hormonpótló készítményekkel hasonlítható össze. Mivel posztmenopauzális nőknél az ösztrogénhiány miatt fellépú vaginális atrófia egy krónikus betegség, a jelek és tünetek visszatérése várható a helyi ösztrogén kezelés felfüggesztése után. A készítmény visszatérő alkalmazása esetén az ösztrogénnel társuló kockázat növekedését nem lehet kizárni. Ezért a CHMP javasolta ezen gyógyszerek alkalmazásának korlátozását legfeljebb 4 hétre (nem ismételt használat), és tanácsolta, hogy a vaginális atrófia tüneteinek visszatérése esetén alternatív kezelések, úgy mint nem hormonális vagy alacsonyabb ösztradiol tartalmú helyi kezelés alkalmazása kerüljön megfontolásra. A bizottság elfogadta a forgalomba hozatali engedély jogosultjának érvelését, hogy annak ellenére, hogya korszerű klinikai útmutatások elkülönítik a szisztémás és a helyileg alkalmazott ösztrogén 2 Rees et al. EMAS clinical guide: Low-dose vaginal estrogens for postmenopausal vaginal atrophy. Maturitas. 2012; 73: Management of symptomatic vulvovaginal atrophy: 2013 position statement of The North American Menopause Society. Menopause, (9):

11 kezeléseket, és világosan a helyi kezelések javasoltak erre az állapotra, nem tesznek javaslatot az egyes helyi kezelések közötti rangsor felállítására. Így az eredeti CHMP véleményben javasolt, második vonalbeli javallat, vagyis az alacsony dózisú, helyi ösztradiol kezelés sikertelensége utána Linoladiol N alkalmazása, habár a szándék jelen volt, nem kifejezetten kerül kijelentésre a nemzetközi útmutatásokban. A bizottság ezért egyetértett azzal, hogy a javallat lehet Ösztrogénhiány miatt kialakuló vaginális atrófia kezelése posztmenopauzális nőknél, a forgalomba hozatali engedély jogosultja indoklásának megfelelően, amennyiben az ilyen gyógyszerek alkalmazási időtartamát legfeljebb 4 hétre (nem ismételt alkalmazás) korlátozzák a fent említetteknek megfelelően. A rövid időtartamú alkalmazás érvényre juttatása érdekében a CHMP kezdeményezte a 100 g-os kiszerelések visszavonását valamennyi EU tagállamban, ahol a készítmények engedélyezettek, mivel ezt a nagy kiszerelésű krémet feleslegesnek tartották az alkalmazás időtartamára vonatkozó új ajánlások tükrében. Továbbá a lehetséges biztonságossági kockázatok minimalizálása céljából a forgalomba hozatali engedély jogosultjait felkérték, hogy részletes tervet nyújtsanak be, amely tartalmazza a pontos, rövid határidőket egy applikátor hozzáadása céljából a kisebb méretű kiszerelés (25 g) alkalmassá tételére, valamint a 35 g-os és 50 g-os kiszerelések visszavonására vonatkozóan minden EU tagállamban, ahol azok jelenleg engedélyezettek. Átfogó előny-kockázat értékelés A vaginális atrófiával kapcsolatos, korszerű kezelési útmutatások kis dózisú, helyi, vaginális ösztrogének alkalmazását javasolják nem hormonális síkosítókkal vagy hidratálókkal együtt. A vaginális ösztrogén kezelés igazoltan javulást okoz a vaginális atrófia jeleiben és tüneteiben. A 0,01 V/V% ösztradiol tartalmú gyógyszerek biztonságosságára és hatékonyságára vonatkozóan eddig rendelkezésre álló adatok összessége alapján a CHMP megerősítette, hogy az előny-kockázat profil kedvező marad a korlátozások, figyelmeztetések, a terméktájékoztató módosításai és a megegyezés szerinti kockázatminimalizáló intézkedések mellett. A forgalomba hozatali engedélyek feltételeit érintő módosítások indoklása Mivel: A bizottság megvizsgálta a 0,01 V/V% ösztradiol tartalmú, helyileg alkalmazott gyógyszerekre, valamint a fix dózisú, 0,005 V/V% ösztradiol és 0,4 V/V% prednizolon tartalmú, helyileg alkalmazott kombinációs készítményekre vonatkozóan a 2001/83/EK irányelv 31. cikke szerint indított eljárást. A bizottság áttekintette a klinikai tanulmányokból, farmakoepidemiológiai tanulmányokból, publikált szakirodalomból és forgalomba hozatal utáni tapasztalatokból, illetve a forgalomba hozatali engedély jogosultjai által írásban benyújtott és szóban előadott válaszokból származó összes rendelkezésre álló adatot ezen helyileg alkalmazott gyógyszerek hatékonyságára és biztonságosságára vonatkozóan. A 0,01 V/V% ösztradiol tartalmú, helyileg alkalmazott gyógyszereket illetően a bizottság úgy vélte, hogy a jelenleg rendelkezésre álló adatok alapján az előny-kockázat profil kedvező a jelenleg jóváhagyott javallatban a korlátozások, figyelmeztetések és a terméktájékoztató egyéb módosításai, valamint a megegyezés szerinti további kockázatminimalizáló intézkedések mellett. Nevezetesen, a kezelés vaginális atrófiára vonatkozik posztmenopauzális nőknél, a kezelési időtartamot négy hétre kell korlátozni, és a készítményt kizárólag intravaginális alkalmazásra szánták. Ezenfelül frissítették az ellenjavallatokat és figyelmeztetéseket, hogy figyelembe vegyék a nemzetközi útmutatásokat és a korszerű klinikai tudást a szisztémás 11

12 hormonpótló kezelés biztonságát illetően, különösen a tromboembólia, valamint az emlő- és endometriumrák kapcsán, illetve a spontán szövődmény jelentések érzékenységének ismert hiányát. Annak biztosítására, hogy a 0,01 V/V% ösztradiol tartalmú, helyileg alkalmazott gyógyszereket ne használják 4 hétnél hosszabb ideig, a bizottság előírta a 100 g-os kiszerelés visszavonását minden EU tagállamban, ahol a készítmények engedélyezettek. Továbbá a forgalomba hozatali engedély jogosultjait felkérték, hogy részletes tervet nyújtsanak be, amely tartalmazza a pontos, rövid határidőket a kisebb méretű csomagolás (25 g) alkalmassá tételére, valamint a 35 g-os és 50 g-os kiszerelések visszavonására vonatkozóan minden EU tagállamban, ahol azok jelenleg engedélyezettek. A 0,005 V/V% ösztradiol és 0,4 V/V% prednizolon tartalmú, helyileg alkalmazott gyógyszereket illetően a bizottság úgy vélte, hogy a jelenleg rendelkezésre álló biztonságossági adatok alapján ezeket a készítményeket posztmenopauzális nőknél a külső nemi szervek akut, enyhe, gyulladásos bőrbetegségeinek kezdeti, rövid távú, külsőleges kezelésére kell alkalmazni, amelyre gyengén ható kortikoszteroid és alacsony dózisú ösztradiol javallott. Korlátozásokat, figyelmeztetéseket és a terméktájékoztató egyéb módosításait javasolták a hormonpótló kezelés biztonságosságával kapcsolatos, különösen a tromboembóliára, illetve emlő- és endometriumrákra vonatkozó korszerű klinikai tudás tükrözésére. A bizottság azon a véleményen volt, hogy a korszerű klinikai tudással összhangban a 0,005 V/V% ösztradiol és 0,4 V/V% prednizolon tartalmú gyógyszerek esetén a lichen sclerosus genitalis javallatában az előny nem haladja meg a kockázatot, ezért ezt a javallatot törölni kell. A bizottság következésképpen arra a következtetésre jutott, hogy a 0,01 V/V% ösztradiol tartalmú, helyileg alkalmazott gyógyszerek, valamint a 0,005 V/V% ösztradiol és 0,4 V/V% prednizolon tartalmú, helyileg alkalmazott gyógyszerek előny-kockázat profilja kedvező marad a forgalomba hozatali engedély feltételeinek módosítása mellett, ami szükség szerint korlátozásokat, figyelmeztetéseket és a terméktájékoztató egyéb módosításait, illetve a megegyezés szerinti kockázatminimalizáló intézkedéseket tartalmaz. 12

13 III. melléklet Az alkalmazási előírás és a betegtájékoztatók érintett részeinek módosításai Megjegyzés: Az alkalmazási előírás és a betegtájékoztató érintett részeinek módosításai a beterjesztési eljárás eredményei. A terméktájékoztatót később szükség szerint a tagállami illetékes hatóságok a referencia-tagállammal együttműködve frissíthetik a 2001/83/EK irányelv III. címe 4. fejezetében lefektetett eljárásoknak megfelelően. 13

14 A. rész - 0,01 V/V% ösztradiol tartalmú gyógyszerek helyi alkalmazásra (lásd I. melléklet) [A meglévő kísérőiratokat módosítani kell (szükség szerint a szöveg beillesztése, cseréje vagy törlése), hogy megfeleljenek az alábbi, megegyezés szerinti szövegezésnek] I. Alkalmazási előírás 4.1 pont Terápiás javallatok [A javallat szövegét törölni kell, és az alábbi szöveget kell beilleszteni a helyére] Ösztrogénhiány miatt kialakult vaginális atrófia kezelése posztmenopauzális nőknél. 4.2 pont Adagolás és alkalmazás [Az alábbi szöveget kell beilleszteni az ebben a pontban meglévő szöveg helyére] A posztmenopauzális tünetek kezelésének megkezdésére és folytatására a legalacsonyabb hatékony dózist kell alkalmazni a legrövidebb időtartamig (lásd a 4.4 pontot is). Alkalmazás módja: krém vaginális alkalmazásra. A [gyógyszer fantázianeve]-t egy applikátor segítségével kell felvinni. Egy teli applikátornyi adagot (= 2 g krém) kell felhelyezni lefekvés előtt. A kezelés első hetében a [gyógyszer fantázianeve]-t minden második napon, vagyis 48 órás időközökkel, majd ezt követően hetente kétszer (fenntartó dózis) kell alkalmazni. Az applikátort minden használat után meleg vízzel kell megtisztítani. A kezelést bármely alkalmas napon meg lehet kezdeni. A kezelés maximális időtartama 4 hét. A tartós kezelés és az ismételt kezelések endometriális biztonságossága nem ismert. Mivel a [gyógyszer fantázianeve] kezelés során szisztémás expozíció lép fel, a 4 hetet meghaladó, tartós alkalmazás nem javasolt. Ha a tünetek 4 héten túl is fennállnak, alternatív kezelési módokat kell mérlegelni. 14

15 Ha nem várt vérzés jelentkezik, a [gyógyszer fantázianeve] kezelést fel kell függeszteni, amíg a vérzés oka tisztázódik (lásd a 4.4 pontot az endometriális biztonságosság vonatkozásában). Ha egy adag kimaradt, a lehető leghamarabb pótolni kell, amint a beteg észreveszi. A kétszeres adag kerülendő. A 65 évesnél idősebb nők kezelésére vonatkozó tapasztalat korlátozott. 4.3 pont Ellenjavallatok [Az alábbi szöveget kell beilleszteni az ebben a pontban meglévő szöveg helyére] A [gyógyszer fantázianeve] nem alkalmazható az alábbi esetekben: - Ismert, korábbi vagy feltételezett emlőrák - Ismert vagy feltételezett, ösztrogén-dependens, malignus tumorok (például endometrium karcinóma) - Nem tisztázott genitális vérzés - Kezeletlen endometriális hiperplázia - Korábbi vagy fennálló vénás tromboembólia (mélyvénás trombózis, tüdőembólia) - Ismert trombofiliás betegség (például protein C, protein S vagy antitrombin hiány, lásd 4.4 pont) - Aktív vagy nem régi artériás tromboembóliás betegség (például angina, miokardiális infarktus) - Akut májbetegség, vagy májbetegség a kórelőzményben, ha a májfunkciós értékek nem tértek vissza a normál értékre - A készítmény hatóanyagaival vagy bármely segédanyagával szembeni ismert túlérzékenység - Porfíria 4.4 pont Különleges figyelmeztetések és az alkalmazással kapcsolatos óvintézkedések [Minden jelenlegi szöveget törölni kell ebből a pontból, és az alábbi szöveggel kell helyettesíteni] A posztmenopauzális tünetek kezelésére a hormonpótló kezelés csak olyan tünetek esetén kezdhető meg, amelyek negatívan befolyásolják az életminőséget. Minden esetben a kockázatok és előnyök alapos felmérése szükséges legalább évente, és a hormonpótló kezelést csak addig szabad folytatni, amíg az előny meghaladja a kockázatot. A [gyógyszer fantázianeve] nem alkalmazható azoknál a betegeknél, akik szisztémás hormonpótló kezelésben részesülnek. 15

16 A [gyógyszer fantázianeve] kezelés során minden egyes alkalmazás után a plazma ösztradiol szint átmenetileg a posztmenopauzális nőkre jellemző fiziológiás tartomány fölé emelkedik. Ezért biztonságossági okok miatt a kezelés maximális időtartama 4 hétre korlátozott. A lehetséges szisztémás hatások tekintetében éberség szükséges. Orvosi vizsgálat/követés A hormonkezelés megkezdése vagy újrakezdése előtt fel kell venni a teljes személyes és családi kórelőzményt. A fizikális vizsgálatnak (beleértve a kismedencei és emlővizsgálatot) ezen, valamint az ellenjavallatok és az alkalmazásra vonatkozó figyelmeztetéseken kell alapulnia. A kezelés alatt időszakos kontrollok javasoltak az adott nőbeteg esetében megfelelő gyakorisággal és jelleggel. Fel kell hívni a nők figyelmét arra, hogy az emlőben mely elváltozásokkal kell orvosukhoz vagy a gondozást végző egészségügyi szakemberhez fordulniuk. Megfelelő képalkotó eszközökkel, például mammográfiával végzett kivizsgálást kell elvégezni a jelenleg elfogadott szűrési gyakorlatnak megfelelően, az egyén klinikai szükségleteire szabottan. A [gyógyszer fantázianeve] farmakokinetikai profilja azt mutatja, hogy a kezelés során az ösztradiol szisztémás felszívódása alakul ki olyan koncentrációban, amely átmenetileg meghaladja a posztmenopauzális szintet (lásd 5.2 pont). Ugyanakkor, mivel ez egy hormonpótló készítmény, az alábbiakat kell figyelembe venni: Felügyeletet igénylő állapotok Ha az alábbi állapotok valamelyike fennáll, korábban előfordult és/vagy a terhesség vagy korábbi hormonkezelés során súlyosbodott, a beteget szoros megfigyelés alatt kell tartani. Figyelembe kell venni, hogy ezek az állapotok visszatérhetnek vagy súlyosbodhatnak az ösztrogénkezelés alatt, különösen az alábbiak: - Leiomióma (méh mióma) vagy endometriózis - Tromboembóliás zavarok kockázati tényezői (lásd alább) - Ösztrogén-dependens tumorok kockázati tényezői, például első fokú örökletes eltérés emlőrákra - Hipertenzió - Májbetegségek (például máj adenóma) - Cukorbetegség vaszkuláris érintettséggel vagy anélkül - Epekövesség - Migrén vagy (súlyos) fejfájás - Szisztémás lupusz eritematózusz - Endometriális hiperplázia a kórelőzményben (lásd alább) - Epilepszia - Asztma - Otoszklerózis 16

17 A [gyógyszer fantázianeve] kezelés során minden egyes alkalmazás után a plazma ösztradiol szint a posztmenopauzális nőkre jellemző fiziológiás tartomány fölé emelkedik. Ezért biztonságossági okok miatt a kezelés maximális időtartama 4 hétre korlátozott. A lehetséges szisztémás hatások tekintetében éberség szükséges. A [gyógyszer fantázianeve] nem alkalmazható azoknál a betegeknél, akik szisztémás hormonpótló kezelésben részesülnek. A kezelés azonnali leállításának indokai Fel kell függeszteni a kezelést, ha ellenjavallat merül fel, továbbá az alábbi helyzetekben: - Sárgaság vagy a májfunkció romlása - Jelentős vérnyomás-emelkedés - Újonnan fellépő migrén típusú fejfájás - Terhesség Endometriális hiperplázia és karcinóma A [gyógyszer fantázianeve] kezelés elkezdése előtt az endometrium hiperstimulációjának, illetve malignitásának kizárása céljából különös gondossággal kell kivizsgálni azokat az ép méhhel rendelkező nőket, akiknél ismeretlen eredetű, kóros vérzés lép fel, illetve akiket korábban nem ellensúlyozott ösztrogénekkel kezeltek. Ép méhhel rendelkező nőknél növekszik az endometriális hiperplázia és karcinóma kockázata, ha az ösztrogéneket önmagukban, hosszabb ideig alkalmazzák. Az endometriális rák kockázatának jelentett növekedése a szisztémás ösztrogén monoterápiával kezeltek esetén a kezelés időtartamának és az ösztrogén dózisának függvényében 2-12-szeres a nem kezeltekhez képest. A kezelés leállítását követően a kockázat legalább 10 évig magasabb marad. A helyileg, vaginálisan alkalmazott ösztrogén hosszú távú (több mint egy év) vagy ismételt használata esetén az endometriális biztonságosság bizonytalan. Ezért a 4 hetes [gyógyszer fantázianeve] kezelés ismétlése előtt felül kell vizsgálni a kezelést, különös figyelemmel az endometriális hiperplázia vagy karcinóma tüneteire. Ha a kezelés alatt bármikor vérzés vagy pecsételés jelentkezik, annak okát ki kell vizsgálni, amely magában foglalhatja az endometriális malignitás kizárását szolgáló endometrium biopsziát is. Fel kell hívni a nők figyelmét, hogy forduljanak kezelőorvosukhoz, ha a [gyógyszer fantázianeve] kezelés során vérzés vagy pecsételés lép fel. A nem ellensúlyozott ösztrogén stimuláció az endometriózis reziduális gócainak premalignus vagy malignus transzformációját okozhatja. Ezért óvatosság indokolt, ha ezt a készítményt olyan nőknél alkalmazzák, akiknél endometriózis miatt méheltávolítást végeztek, különösen akkor, ha ismert, hogy reziduális endometriózisuk van. A kockázatra vonatkozó becsléseket a szisztémás expozícióból (hormonpótló kezelés) vezették le, és nem ismert, hogy ezek hogyan alkalmazhatók a helyi kezelésre. 17

18 Emlőrák Az átfogó bizonyítékok az emlőrák fokozott kockázatára utalnak a kombinált ösztrogénprogesztagén, és valószínűleg a csak ösztrogént tartalmazó hormonpótló kezelést kapó nőknél, amely függ a hormonpótló kezelés időtartamától. A WHI vizsgálat nem igazolta az emlőrák fokozott kockázatát a csak ösztrogén hormonpótló terápiát alkalmazó, méheltávolításon átesett nőknél. A megfigyeléses vizsgálatok többségében kismértékű növekedésről számoltak be az emlőrák felfedezésének kockázatát illetően, amely lényegesen alacsonyabb volt, mint az ösztrogén-progesztagén kombinációt alkalmazóknál. A többlet kockázat néhány éves alkalmazás után válik nyilvánvalóvá, azonban a kezelés leállítását követően néhány (legfeljebb öt) éven belül visszatér a kiindulási értékre. Az emlőrák kockázata és a helyi, vaginális ösztrogénkezelés közötti kapcsolat bizonytalan. A hormonpótló kezelés, különösen a kombinált ösztrogén-progesztagén kezelés, fokozza a mammográfiás felvételek denzitását, ami kedvezőtlenül befolyásolhatja az emlőrák radiológiai diagnózisát. A kockázatra vonatkozó becsléseket a szisztémás expozícióból (hormonpótló kezelés) vezették le, és nem ismert, hogy ezek hogyan alkalmazhatók a helyi kezelésre. Petefészekrák A petefészekrák sokkal ritkább, mint az emlőrák. A csak ösztrogén hormonpótló készítmények hosszú távú (legalább 5-10 éves) alkalmazását a petefészekrák jelzetten emelkedett kockázatával hozták összefüggésbe. Néhány vizsgálat, például a WHI vizsgálat, arra utal, hogy a kombinált hormonpótló kezelés hosszú távú alkalmazása hasonló vagy valamelyest alacsonyabb kockázatot jelenthet (lásd 4.8 pont). A petefészekrák kockázata és a helyi, vaginális ösztrogénkezelés közötti kapcsolat bizonytalan. A kockázatra vonatkozó becsléseket a szisztémás expozícióból (hormonpótló kezelés) vezették le, és nem ismert, hogy ezek hogyan alkalmazhatók a helyi kezelésre. Vénás tromboembólia A hormonpótló kezelés 1,3-3-szoros kockázatot jelent a vénás tromboembólia (VTE), azaz mélyvénás trombózis vagy tüdőembólia kialakulására. Egy ilyen esemény nagyobb valószínűséggel jelentkezik a hormonpótló kezelés első évében, mint később. Ismert trombofiliás állapot esetén a VTE kockázata fokozott, és a hormonpótló kezelés növelheti ezt a kockázatot. Ezért ezeknél a betegeknél a hormonpótló kezelés ellenjavallt (lásd 4.3 pont). A VTE általánosan ismert kockázati tényezői közé tartozik az ösztrogének alkalmazása, az idősebb életkor, a komolyabb műtéti beavatkozás, a tartós immobilizáció, a túlsúly (BMI>30 kg/m 2 ), a terhesség/gyermekágyi időszak, a szisztémás lupusz eritematózusz (SLE) és a rák. Nincs egyetértés a varikózus vénák lehetséges szerepéről a VTE vonatkozásában. 18

19 A vénás tromboembólia kockázata és a helyi, vaginális ösztrogénkezelés közötti kapcsolat bizonytalan. Mint minden posztoperatív beteg esetében, profilaktikus intézkedéseket kell megfontolni a műtét után kialakuló VTE megelőzése céljából. Ha elektív műtét után tartós immobilizáció várható, a hormonpótló kezelést javasolt 4-6 héttel korábban felfüggeszteni. A kezelést csak a nőbeteg komplett mobilizációja után lehet újrakezdeni. A személyes kórelőzményből hiányzó VTE, de elsőfokú rokonnál, fiatal életkorban kialakuló trombózis esetén felkínálható a szűrővizsgálat, annak korlátait illető, gondos felvilágosítást követően (csupán a trombofiliás defektusok egy részét lehet szűréssel azonosítani). Ha olyan trombofiliás defektust azonosítanak, amely a családtagokban trombózisként jelenik meg, vagy ha a defektus súlyos (például antitrombin, protein S vagy protein C hiány, illetve a defektusok kombinációja), a hormonpótló kezelés ellenjavallt. Folyamatban lévő, tartós antikoaguláns kezelés esetén a hormonpótló kezelés előnyeinek és kockázatainak gondos mérlegelése szükséges. Ha VTE alakul ki a kezelés megkezdése után, a gyógyszert fel kell függeszteni. Fel kell hívni a betegek figyelmét, hogy azonnal forduljanak kezelőorvosukhoz, ha valamely lehetséges tromboembóliás tünet (például az egyik láb fájdalmas duzzanata, hirtelen mellkasi fájdalom, nehézlégzés) jelentkezik. A kockázatra vonatkozó becsléseket a szisztémás expozícióból (hormonpótló kezelés) vezették le, és nem ismert, hogy ezek hogyan alkalmazhatók a helyi kezelésre. Koszorúér-betegség Randomizált, kontrollált vizsgálatokból a miokardiális infarktussal szembeni védelemre vonatkozóan nem áll rendelkezésre bizonyíték fennálló koszorúér-betegségben vagy annak hiánya esetén olyan nőknél, akik kombinált ösztrogén-progesztagén vagy csak ösztrogén kezelést kaptak. A randomizált, kontrollált adatok nem igazolták a koszorúér-betegség fokozott kockázatát csak ösztrogén terápiát alkalmazó, méheltávolításon átesett nőknél. A kockázatra vonatkozó becsléseket a szisztémás expozícióból (hormonpótló kezelés) vezették le, és nem ismert, hogy ezek hogyan alkalmazhatók a helyi kezelésre. Iszkémiás stroke A kombinált ösztrogén-progesztagén és csak ösztrogén kezelés az iszkémiás stroke akár másfélszer magasabb kockázatával társul. A relatív kockázat nem változik az életkorral vagy a menopauza óta eltelt idővel. Ugyanakkor, mivel a stroke alapkockázata erősen életkorfüggő, a stroke általános kockázata a hormonpótló kezelésben részesülő nőknél növekszik az életkorral. Az iszkémiás stroke kockázata és az alacsony dózisú vaginális ösztrogén kezelés közötti kapcsolat bizonytalan. A kockázatra vonatkozó becsléseket a szisztémás expozícióból (hormonpótló kezelés) vezették le, és nem ismert, hogy ezek hogyan alkalmazhatók a helyi kezelésre. 19

20 Egyéb állapotok Az ösztrogének folyadékvisszatartást okozhatnak, ezért a kardiális vagy renális funkciózavarban szenvedő betegek gondos felügyeletet igényelnek. A fennálló hipertrigliceridémiát mutató nőket szorosan figyelemmel kell kísérni az ösztrogénpótló vagy hormonpótló kezelés során, mivel ilyenkor ritka esetekben a plazma trigliceridszint nagyfokú növekedése által kiváltott hasnyálmirigy-gyulladásról számoltak be ösztrogén kezelés esetén. A fennálló hipertrigliceridémia és az alacsony dózisú vaginális ösztrogén kezelés közötti kapcsolat ismeretlen. Az ösztrogének növelik a tiroxin-kötő globulin (TBG) mennyiségét, ami az össz keringő pajzsmirigyhormon szintjének növekedéséhez vezet (fehérjéhez kötött jód [PBI], T4 szint [oszlop- vagy radio-immunoassay révén] vagy T3 szint [radio-immunoassay révén] mérésével). A T3 rezin felvétel csökken, ami a magasabb TBG-t tükrözi. A szabad T4 és szabad T3 koncentrációk változatlanok. Más kötőfehérjék, például a kortikoid-kötő globulin (CBG) és a nemihormon-kötő globulin (SHBG) szintje is emelkedhet a szérumban, ami ennek megfelelően a keringő kortikoszteroidok, illetve nemi szteroidok szintjének növekedéséhez vezet. A szabad vagy biológiailag aktív hormon koncentrációk nem változnak. Egyéb plazmafehérjék szintje is növekedhet (angiotenzin/renin szubsztrát, alfa-1-antitripszin, cöruloplazmin). A hormonpótló kezelés nem javítja a kognitív funkciót. A WHI vizsgálatból származó egyes bizonyítékok a valószínű demencia fokozott kockázatára utalnak azoknál a nőknél, akik 65 éves életkor felett kezdenek alkalmazni folyamatos, kombinált vagy csak ösztrogén hormonpótló kezelést. A [gyógyszer fantázianeve]-ban/-ben is található hormonális hatóanyagok alkalmazása után ritkán benignus, még ritkábban malignus májdaganatokat figyeltek meg, amelyek izolált esetekben életveszélyes hasűri vérzést okoznak. Ha súlyos felhasi panaszok, megnagyobbodott máj vagy hasűri vérzés jelei jelentkeznek, a differenciáldiagnózis során mérlegelni kell a májdaganat lehetőségét is. Megjegyzés: Az intravaginális applikátor kismértékű, helyi sérülést okozhat, különösen súlyos vaginális atrófia esetén. A partnernél kialakuló esetleges nemkívánatos hatások elkerülése érdekében a [gyógyszer fantázianeve] nem alkalmazható közvetlenül a szexuális aktus előtt vagy síkosítóként. A [gyógyszer fantázianeve] latex termékekkel (például óvszer, pesszárium) való együttes alkalmazása csökkentheti ezeknek a termékeknek a működőképességét, és így azok megbízhatóságát, mivel a [gyógyszer fantázianeve] segédanyagokat (egyéb alkotóelemeket, különösen sztearátokat) tartalmaz. A cetil-sztearil-alkohol helyi bőrirritációt okozhat (például kontakt dermatitiszt). 20

21 4.5 pont Gyógyszerkölcsönhatások és egyéb interakciók [Minden jelenlegi szöveget törölni kell ebből a pontból, és az alábbi szöveggel kell helyettesíteni] A [gyógyszer fantázianeve] kölcsönhatásait egyéb gyógyszerekkel nem vizsgálták. Ugyanakkor az ösztrogének metabolizmusa fokozódhat olyan anyagok együttes alkalmazása révén, amelyek ismerten indukálják a gyógyszer-metabolizmusban részt vevő enzimeket, különösen a citokróm P450 enzimeket, mint például az antikonvulzív szerek (például fenobarbitál, fenitoin, karbamazepin) és az antimikrobiális szerek (például rifampicin, rifabutin, nevirapin, efavirenz). A ritonavir és a nelfinavir, bár erős inhibitorokként ismertek, ezzel szemben indukciós tulajdonságokat mutatnak, ha szteroid hormonokkal együtt alkalmazzák azokat. A közönséges orbáncfüvet (Hypericum perforatum) tartalmazó gyógynövénykészítmények fokozhatják az ösztrogének metabolizmusát. Klinikailag az ösztrogének fokozott metabolizmusa csökkent hatást és a méh vérzési profiljának változását eredményezheti. 4.6 pont Termékenység, terhesség és szoptatás [Az alábbi szöveget kell beilleszteni ebbe a pontba, és a meglévő szöveget törölni kell] Terhesség A [gyógyszer fantázianeve] nem javallott terhességben. Amennyiben a [gyógyszer fantázianeve] kezelés során terhesség jön létre, a kezelést azonnal fel kell függeszteni. A véletlen magzati ösztrogén expozícióval kapcsolatosan a legtöbb eddigi epidemiológiai vizsgálat eredményei nem jeleznek teratogén vagy fötotoxikus hatást. Szoptatás A [gyógyszer fantázianeve] nem alkalmazható a szoptatás alatt. 4.7 pont A készítmény hatásai a gépjárművezetéshez és a gépek kezeléséhez szükséges képességekre [Az alábbi szöveget kell beilleszteni ebbe a pontba, és a meglévő szöveget törölni kell] A [gyógyszer fantázianeve] valószínűleg nincs hatással az éberségre vagy a koordinációra. 4.8 pont Nemkívánatos hatások, mellékhatások [Az alábbi szöveget kell beilleszteni ebbe a pontba, és a meglévő szöveget törölni kell] 21

22 Forgalomba hozatal után tapasztalat A [gyógyszer fantázianeve]-val/-vel kapcsolatosan az alábbi nemkívánatos hatásokról számoltak be: Szervrendszer (MedDRA) Általános tünetek, az alkalmazás helyén fellépő reakciók Nem gyakori ( 1/ <1/100) Átmeneti, enyhe, helyi irritáció (például viszketés, égés). Enyhe váladékozás Nagyon ritka (<1/10 000) Túlérzékenységi bőrreakció (allergiás kontakt ekcéma) Az alábbi mellékhatások szájon át adott és/vagy transzdermális ösztrogén kezeléssel kapcsolatosak (osztály hatások): Szervrendszer Fertőző betegségek és parazitafertőzések Gyakori 1/100 - < 1/10 ( 1% és <10%) Nem gyakori > 1/ < 1/100 ( 0,1% és <1%) Vaginitisz, ideértve a vaginális kandidiázist Immunrendszeri betegségek és tünetek Túlérzékenység Pszichiátriai kórképek Depresszió Libidóváltozások, hangulatzavarok Idegrendszeri betegségek és tünetek Szédülés, fejfájás, migrén, szorongás Szembetegségek és szemészeti tünetek Kontaktlencse intolerancia Érbetegségek és tünetek Vénás trombózis, tüdőembólia 22

23 Emésztőrendszeri betegségek és tünetek Hányinger, puffadás, hasi fájdalom Máj és epebetegségek, illetve tünetek Epehólyag betegség A bőr és a bőr alatti szövet betegségei és tünetei Alopécia Kloazma/melazma, hirzutizmus, viszketés, bőrkiütés A csont és izomrendszer, valamint a kötőszövet betegségei és tünetei A nemi szervekkel és az emlőkkel kapcsolatos betegségek és tünetek Általános tünetek, az alkalmazás helyén fellépő reakciók Ízületi fájdalom, lábgörcsök Kóros méhvérzés (áttörő vérzés/pecsételés), emlőfájdalom, emlőérzékenység, emlőnagyobbodás, emlőváladékozás, leukorrhoea Ödéma Laboratóriumi és egyéb vizsgálatok eredményei Testsúlyváltozások (növekedés vagy csökkenés), emelkedett triglicerid szint Emlőrák kockázat A kockázatra vonatkozó becsléseket a szisztémás expozícióból vezették le, és nem ismert, hogy ezek hogyan alkalmazhatók a helyi kezelésekre. - Több mint 5 évig kombinált ösztrogén-progesztagén kezelést alkalmazó nőknél akár kétszeres kockázatról számoltak be az emlőrák kialakulását illetően. - A csak ösztrogén kezelést alkalmazók fokozott kockázata jelentősen alacsonyabb, mint az ösztrogén-progesztagén kombináció esetén. - A kockázat szintje függ az alkalmazás időtartamától (lásd 4.4 pont). - A legnagyobb randomizált, placebo-kontrollált vizsgálat (WHI vizsgálat) és a legnagyobb epidemiológiai vizsgálat (MWS) eredményeit mutatták be. 23