1 mg ösztradiol (1,03 mg ösztradiol-hemihidrát formájában) és 0,5 mg noretiszteron acetát filmtablettánként.

Átírás

1 Generated by Unregistered Batch DOC TO PDF Converter , please register! 3. sz. melléklete az OGYI-T-7031/01 sz. Forgalomba hozatali engedély felújításának Budapest, december 20. Szám: /55/2004 Eloadó: dr. Mészáros Gabriella/HTM Melléklet: Tárgy: Alkalmazási eloírás felújítása 1. A GYÓGYSZERKÉSZÍTMÉNY MEGNEVEZÉSE Activelle filmtabletta 2. MINOSÉGI ÉS MENNYISÉGI ÖSSZETÉTEL 1 mg ösztradiol (1,03 mg ösztradiol-hemihidrát formájában) és 0,5 mg noretiszteron acetát filmtablettánként. A segédanyagok felsorolását lásd a 6.1 pontban. 3. GYÓGYSZERFORMA Filmtabletta: fehér, kerek, mindkét oldalukon domború felületu, filmbevonatú tabletták, egyik oldalukon mélynyomású NOVO 288 jelzéssel, a másik oldalukon a gyártó logójával. Törési felületük: fehér színu. 4. KLINIKAI JELLEMZOK 4.1 Terápiás javallatok Ösztrogénhiányos tünetek hormonpótló kezelése (HPK) azoknál a noknél, akik már legalább egy éve túl vannak a menopauzán. Posztmenopauzális osteoporosis megelozése azokban a nokben, akikben fokozottan fennáll egy késobbi osteoporotikus csonttörés veszélye, amennyiben más az osteoporosis megelozésére szolgáló gyógyszer számukra ellenjavallt, vagy intoleránsak azzal szemben. 65 év feletti nok kezelésével kapcsolatosan kevés tapasztalat áll rendelkezésre. 4.2 Adagolás és az alkalmazás módja Az Activelle folyamatos-kombinált hormonpótló készítmény ép méhu nok részére. Folyamatosan, minden nap egy tablettát kell bevenni, lehetoleg mindig ugyanabban az idoben. A posztmenopauzális tünetek kezelésének elkezdésére és folytatására a legala csonyabb hatékony adagot kell alkalmazni a leheto legrövidebb ideig (lásd még 4.4 pont). Magasabb hatóanyag tartalmú kombinációs készítményre való átállítás akkor lehet indokolt, ha a tünetek enyhítése 3 hónapos kezelés után sem kielégíto. Hormonpótló kezelésben nem részesülo amenorrhoeás nok és azok, akik egy másik folyamatos -kombinált hormonpótló készítményrol térnek át Activelle tablettára, a kezelést bármely napon elkezdhetik. Azoknál a noknél, akik szekvenciális hormonpótló kezelésrol térnek át, rögtön a megvonásos vérzés befejezodése után kell a kezelést elkezdeniük. Ha a beteg elfelejtett bevenni egy tablettát, azt ki kell dobni. Az adag bevételének elfelejtése megnövel-

2 2 heti az áttöréses és pecsételo vérzés fellépésének valószínuségét. 4.3 Ellenjavallatok Ismert, gyanított vagy az anamnézisben szereplo mellrák. Ismert, vagy gyanított ösztrogén-függo malignus tumor (pl. endometrium karcinoma) Diagnosztizálatlan genitális vérzés. Kezeletlen endometrium hyperplasia. Jelenlegi vagy korábbi idiopatikus vénás thromboembolia (mélyvénás trombózis, pulmonális embólia. Aktív vagy nemrég történt arteriális thromboemboliás események (pl. angina, miokardiális infarktus). Akut vagy az anamnézisben szereplo májbetegség, mindaddig, amíg a májfunkciós vizsgálatok értékei nem térnek vissza a normál értékekre. A készítmény hatóanyagával vagy bármely segédanyagával szembeni ismert túlérzékenység. Porfíria. 4.4 Különleges figyelmeztetések és az alkalmazással kapcsolatos óvintézkedések Posztmenopauzális tünetek kezelésére a hormonpótló kezelés csak olyan tünetek esetén alkalmazható, melyek hátrányosan befolyásolják a beteg életminoségét. Minden esetben, legalább évente, gondosan mérlegelni kell a kezelés kockázatait és elonyeit, és a hormonpótló kezelés csak akkor folytatható, ha a kezelés elonyei felülmúlják a kockázatokat. Orvosi vizsgálat/felülvizsgálat A hormonpótló kezelés megkezdése vagy újrakezdése elott fel kell venni a beteg személyes- és családi kórelozményét. A fizikális vizsgálatokat (beleértve a kismedencét és a melleket) a személyes és családi anamnézis, továbbá a gyógyszer használatára vonatkozó ellenjavallatok és figyelmeztetések figyelembe vételével kell végezni. Javasolt a kezelés alatt ismételt vizsgálatokat végezni, amelyek gyakoriságát és mértékét egyénenként kell meghatározni. A nok figyelmét fel kell hívni arra, hogy a mellükben észlelt minden változásról számoljanak be kezeloorvosuknak vagy a novérnek. A mellek vizsgálatát - beleértve a mammográfiát is - a jelenleg elfogadott szurési gyakorlat szerint kell végezni, az egyén egészségi állapotának megfeleloen módosítva. Gondos odafigyelést igénylo állapotok Ha az alább felsoroltak bármelyike fennáll, vagy már elozoleg elofordult és/vagy fokozódott, terhesség, illetve egy elozo hormonkezelés alatt, a beteget fokozott gondossággal kell ellenorizni. Figyelembe kell venni, hogy ezek a betegségek az Activelle kezelés alatt kiújulhatnak vagy súlyosbodhatnak, mint pl.: Leiomyoma (méh fibrózis) vagy endometriosis. Az anamnézisbol ismert thromboemboliás elváltozások, vagy azok rizikófaktorainak megléte (lásd alább). Ösztrogénfüggo-tumor kockázati tényezok, pl. szülonél mellrák fordult elo. Magas vérnyomás. Májbetegségek (pl. májadenoma). Diabetes mellitus vascularis érintettséggel vagy anélkül. Cholelithiasis. Migrén vagy (súlyos) fejfájás. Szisztémás lupus erythematosus. Endometrium hyperplasia a kórtörténetben (lásd alább). Epilepszia. Asztma. Otosclerosis. A kezelés azonnali leállításának indokai A kezelést abba kell hagyni abban az esetben, ha ellenjavallatot fedeznek fel, valamint az alábbi

3 esetekben: Sárgaság vagy a májfunkció romlása. A vérnyomás jelentos emelkedése. Migrén típusú fejfájás kialakulása. Terhesség. 3 Endometrium hyperplasia Az endometrium hyperplasia és karcinoma kockázata fokozott, ha csak önmagában ösztrogént adagolnak huzamosabb idon keresztül (lásd 4.8 pont). Ennek kockázatát nagymértékben csökkenti a progesztagén ciklusonként legalább 12 napig történo kiegészíto alkalmazása azoknál a noknél, akiknek még ép a méhük. Áttöréses vagy pecsételo vérzés felléphet a kezelés kezdeti hónapjaiban. Ha az áttöréses vagy pecsételo vérzés az egy ideje már folytatott kezelés után jelentkezik, vagy a kezelés megszakítása után is fennáll, a beteget ki kell vizsgálni, beleértve az endometrium biopsziát is, az endometrium rosszindulatú elváltozásának kizárása érdekében. Mellrák Egy randomizált placebo kontrollált vizsgálat, a WHI (Women s Health Initiative) vizsgálat és epidemiológiai vizsgálatok, beleértve az MWS (Million Women Study) vizsgálatot, a mellrák kockázatának emelkedésérol számoltak be azoknál a noknél, akik ösztrogént, ösztrogén-progesztagén kombinációt, vagy tibolont tartalmazó hormonpótló kezelésben részesültek több éven keresztül (lásd 4.8 pont). Minden hormonpótló kezelés esetén fokozott kockázat jelentkezik az alkalmazás kezdete utáni néhány évben és ez a kockázat az alkalmazás idejével emelkedik, de néhány (legfeljebb öt) éven belül visszatér a kezdeti értékre a kezelés leállítása után. Az MWS vizsgálatban a mellrák relatív kockázata konjugált equin ösztrogén (CEE) vagy ösztradiol (E2) esetén magasabb volt, ha azzal együtt szekvenciálisan vagy folyamatosan bármilyen progesztagént is adtak. Az eltéro alkalmazási mód nem jelentett eltéro mértéku kockázatot. A WHI vizsgálatban az alkalmazott folyamatos-kombinált konjugált equine ösztrogén és medroxiprogeszteron acetát (CEE + MPA) a placebóhoz viszonyítva kissé nagyobb mértékben okozott mellrákot és gyakrabban jelentkezett nyirokcsomó metasztázis. A HPK, különösen az ösztrogén-progesztagén kombinációs kezelés növeli a mammográfiás felvételek denzitását, ami hátrányosan befolyásolhatja a mellrák radiológiai észlelését. Vénás thromboembolia A hormonpótló kezeléshez a vénás thromboembolia (VTE) kialakulásának fokozott relatív kockázata társul, mint pl. mélyvénás trombózis vagy tüdoembólia. Egy randomizált ellenorzött vizsgálat és epidemiológiai vizsgálatok során azt találták, hogy a hormonpótló kezelésben részesülok kockázata 2-3-szor nagyobb a hormonpótló készítményeket nem használókénál. Becslések szerint 5 éves periódus alatt 1000 hormonpótló kezelésben nem részesülo éves no közül 3 esetén, míg 1000 hormonpótló kezelésben nem részesülo éves no közül 8 esetén várható VTE jelentkezése. Ezen felül, 5 éves periódus alatt 1000 egészséges, hormonpótló kezelésben részesülo éves no esetén további 2-6 (legjobb becslés: 4) illetve 1000 egészséges, hormonpótló kezelésben részesülo éves no esetén további 5-15 (legjobb becslés: 9) VTE jelentkezése várható. Az efféle esetek elofordulása valószínubb a hormonpótló kezelés elso évében, mint késobb. A vénás thromboembolia általánosan ismert kockázati tényezoi a beteg saját- és családi anamnézisében szereplo vénás thromboembolia, súlyos elhízás (testtömeg-index > 30 kg/m 2 ) és a szisztémás lupus erythematosus (SLE). Nincs konszenzus a visszeres lábak lehetséges szerepérol a vénás thromboembolia kialakulásában. Fokozott a VTE kockázata azoknál a betegeknél, akiknek az anamnézisében VTE vagy ismert thrombophilia szerepel. A hormonpótló kezelés tovább fokozhatja ezt a kockázatot. Ha a beteg saját, vagy közeli hozzátartozóinak anamnézisében thromboembolia, vagy többszöri spontán abortusz szerepel,

4 4 a beteget ki kell vizsgálni a trombózis hajlam kizárása érdekében. A trombózisra hajlamosító tényezok gondos kivizsgálásának befejezéséig, illetve az antikoaguláns kezelés elkezdéséig, a hormonpótló kezelést ellenjavalltnak kell tekinteni. Azoknál a noknél, akik már antikoaguláns kezelésben részesülnek, gondosan mérlegelni kell a hormonpótló kezelés hasznát ill. kockázatát. A vénás thromboembolia kockázata átmenetileg fokozódhat elhúzódó immobilizáció, súlyos trauma vagy nagy mutét esetén. Mint minden posztoperatív beteg esetében, a megelozo intézkedésekre szigorúan ügyelni kell, a mutétet követo VTE kialakulásának megelozése érdekében. Ha tervezett mutét után valószínuleg hosszantartó ágynyugalomra lesz szükség, különösen hasmutét vagy az alsó végtagok ortopédiai mutétje esetén, ha lehetoség van rá, mérlegelni kell a hormonpótló kezelés mutét elotti, 4-6 hetes átmeneti megszakítását. A kezelést csak akkor szabad újra kezdeni, ha a beteg teljesen mobilizált. Ha a terápia elkezdése után vénás thromboembolia alakulna ki, a kezelést abba kell hagyni. A betegnek szólni kell, hogy thromboemboliára utaló tünet észlelése esetén (pl. a láb fájdalmas duzzanata, hirtelen mellkasi fájdalom, légszomj), haladéktalanul keresse fel orvosát. Szívkoszorúér-betegség (CAD) Nincs randomizált ellenorzött vizsgálatból származó bizonyíték arra vonatkozólag, hogy a folyamatos-kombinált konjugált ösztrogén és medroxiprogeszteron acetát (MPA) kezelés cardiovascularis szempontból elonyös lenne. Két nagy klinikai vizsgálat (a WHI és a HERS azaz a Heart and Estrogen/progestin Replacement Study) a használat elso évében a cardiovascularis morbiditás kockázatának lehetséges növekedését mutatta, és nem mutatott ki elonyt. Más hormonpótló készítményekkel kapcsolatos, a cardiovascularis morbiditásra és mortalitásra gyakorolt hatásra vonatkozó, randomizált ellenorzött vizsgálatokból származó adatok csak korlátozottan állnak rendelkezésre. A fentiek miatt bizonytalan, hogy ezek az adatok más hormonpótló készítményre is vonatkoznak-e. Agyi vaszkuláris történés (Stroke) Egy széles köru klinikai vizsgálat (WHI vizsgálat) másodlagosan azt az eredményt adta, hogy egészséges nok kombinált konjugált ösztrogénnel és MPA-val történo kezelése során az ischémiás stroke fokozott kockázata áll fenn. Becslések szerint 5 éves periódus alatt 1000 hormonpótló kezelésben nem részesülo éves no közül 3 esetén, míg 1000 hormonpótló kezelésben nem részesülo éves no közül 11 esetén várható stroke jelentkezése. Ezen felül, 5 éves periódus alatt 1000 konjugált ösztrogén és MPA kezelésben részesülo éves no esetén további 0-3 (legjobb becslés: 1) illetve 1000 konjugált ösztrogén és MPA kezelésben részesülo éves no esetén további 1-9 (legjobb becslés: 4) stroke jelentkezése várható. Nem ismert, hogy a megnövekedett kockázat más hormonpótló készítményre is vonatkozik-e. Petefészekrák Néhány epidemiológiai vizsgálatban a csak ösztrogént tartalmazó hormonpótló készítményekkel történo kezelés a méh eltávolításon átesett noknél hosszú távon (legalább 5-10 év alatt) összefüggésben volt a petefészekrák fokozott kockázatával. Vitatott, hogy a kombinált hormonpótló készítmények hosszú távú használatának kockázata különbözik-e a csak ösztrogént tartalmazó készítményeknél tapasztalható kockázattól. Egyéb állapotok Mivel az ösztrogének folyadékretenciót okozhatnak, ezért a szívbetegeket és a vesebetegeket a kezelés alatt gondosan figyelni kell. Végstádiumban lévo vesebetegek fokozott megfigyelése szükséges, mert várható, hogy az Activelle keringo hatóanyagainak vérszintje megemelkedik. A már meglévo hipertrigliceridémiával rendelkezo nok ösztrogén vagy hormonpótló kezelése során szoros felügyelet szükséges, mert ösztrogén-kezeléssel összefüggésben leírták, hogy ebben az állapotban a plazma-triglicerid jelentos emelkedésének ritka esetei pancreatitishez vezetnek. Az ösztrogének megnövelik a pajzsmirigyhormon köto globulin (TBG) mennyiségét, ami megnöveli a teljes keringo pajzsmirigyhormon mennyiséget, amit a fehérje köto iodine (PBI), a T4 szint (oszlop vagy radiom-immunoassay) vagy T3 szint (radio-immunoassay) révén mérnek. A T3 rezin felvétel csökkent,

5 5 ami a megemelkedett TBG-re utal. A szabad T4 és a szabad T3 szintek nem változnak. A szérumban megemelkedhet más kötofehérjék szintje, pl. a kortikoid köto globulin (CBG), a nemihormon köto globulin (SHBG) mennyiségének növekedése a keringo kortikoszteroidok ill. nemi szteroidok keringo mennyiségének növekedéséhez vezet. A szabad vagy biológiailag aktív hormonkoncentrációk nem változnak. Más plazmafehérjék megemelkedhetnek (angiotenzinogén/renin szubsztrát, alfa-i-antitripszin, ceruloplazmin). Nincs perdönto bizonyíték a kognitív funkció javulására vonatkozólag. A WHI vizsgálat néhány bizonyítékkal szolgált azzal kapcsolatban, hogy a 65 évesnél idosebb noknél kezdett kombinált CEE és MPA kezelés valószínuleg növeli a demencia kockázatát. Nem ismert, hogy ezek az adatok fiatalabb menopauza utáni nokre vagy más hormonpótló készítményekre is érvényesek-e. 4.5 Gyógyszerkölcsönhatások és egyéb interakciók Az olyan anyagok egyideju adása, mint pl. az anticonvulsiv szerek (pl. fenobarbitál, fenitoin, karbamazepin) vagy az infekció ellenes gyógyszerek (pl. rifampicin, rifabutin, nevirapin, efavirenz),, amelyekrol ismert, hogy indukálják a gyógyszer-metabolizáló enzimeket, különösen a citokróm P450 enzimeket, fokozhatják az ösztrogének és a progesztagének metabolikus átalakulását. Bár a ritonavir és a nelfinavir eros inhibitorként ismertek, mégis szteroid hormonokkal történo együttes adás esetén indukáló hatást fejtenek ki. Az orbáncfu, másnéven szentjánosfu (Hypericum perforatum) tartalmú herbakészítmények az ösztrogének és a progesztagének metabolizációját indukálhatják. Az ösztrogének és a progesztagének megnövekedett metabolizmusa klinikai szempontból csökkent hatáshoz és a havi vérzési profil változásához vezethet. Azok a gyógyszerek, pl. a ketokonazol, amik a hepatikus mikroszómális gyógyszermetabolizáló enzimek aktivitását gátolják, növelhetik az Activelle hatóanyagainak keringési szintjét. 4.6 Terhesség és szoptatás Terhesség alatt az Activelle szedése nem javasolt. Ha a kezelés alatt terhesség következik be, az Activelle szedését azonnal meg kell szakítani. A gyógyszerhatásnak kitett terhességekrol rendelkezésre álló csekély számú adat azt jelzi, hogy a noretiszteron-acetát mennyisége nemkívánatos hatást gyakorol a magzatra. A fogamzásgátlásban és a hormonpótló kezelésekben használatos dózisnál nagyobb adag esetén leány magzatok maszkulinizációját figyelték meg. Az eddig elvégzett legtöbb epidemiológiai vizsgálat, mely a tévedésbol ösztrogén és progesztagén kombinációjának kitett magzatokat vizsgálta, nem számolt be teratogén vagy fötotoxikus hatásról. Szoptatás Szoptatás alatt nem javasolt az Activelle szedése. 4.7 A készítmény hatásai a gépjármuvezetéshez és gépek üzemeltetéséhez szükséges képességekre Nincs ismert hatása. 4.8 Nemkívánatos hatások, mellékhatások Az Activelle tablettával végzett klinikai vizsgálatok során a leggyakrabban említett mellékhatás a hüvelyvérzés és a mellfájdalom/mellfeszülés volt, mely a betegek körülbelül 10-20%-ánál fordult elo. A hüvelyvérzés általában a kezelés elso hónapjaiban jelentkezett. A mellfeszülés általában a kezelés után néhány hónappal elmúlt. A randomizált klinikai vizsgálatokban észlelt összes olyan mellékhatás, ami a placebo kezeléshez viszonyítva magasabb frekvenciával jelentkezett az Activelle tablettával kezelt betegeknél, és amely az általános értékelés szerint összefügghet a kezeléssel, az alábbi táblázatban található.

6 6 Szervrendszer Fertozo betegségek és parazitafertozések Immunrendszeri betegségek Anyagcsere - és táplálkozási betegségek Nagyon gyakori >1/10 Gyakori >1/100; <1/10 Genitális candidiasis vagy vaginitis, lásd még A reproduktív rendszer és az emlo betegségei. Folyadékvisszatartás, lásd még Általános tünetek, a beadást követo helyi reakciók. Nem gyakori >1/1000; <1/100 Túlérzékenység, lásd még A bor és a bor alatti szövetek betegségei. Ritka >1/10000; <1/1000 Pszichés zavarok Depresszió vagy a depresszió súlyosbodása. Idegesség Idegrendszeri betegségek Fejfájás, migrén vagy migrén súlyosbodása. Érrendszeri betegségek Felületes thrombophlebitis. Mélyvénás tromboembolia, Tüdoembolia Emésztorendszeri betegségek Hányinger Hasi fájdalom, hasfeszülés, vagy hasi diszkomfort érzés, flatulencia vagy puffadás. A bor és a bor alatti szövetek betegségei Alopecia, hirsutismus vagy akne pruritus vagy urticaria.

7 7 Szervrendszer Vázizom-, kötoszöveti, és csontrendszeri betegségek Nagyon gyakori >1/10 Gyakori >1/100; <1/10 Hátfájás. Nem gyakori >1/1000; <1/100 Lábgörcs. Ritka >1/10000; <1/1000 A reproduktív rendszer és az emlo betegségei Mellfájdalom vagy mellfeszülés. Vaginális haemorrhagia. Mellödéma vagy mell megnagyobbodás. Méhfibrózis súlyosbodása vagy kiújulása vagy méhfibrózis Általános tünetek, a beadást követo helyi reakciók Perifériás ödéma. Gyógyszerhatás hiánya. Laboratóriumi vizsgálatok eredményei Súlynövekedés. Az egyik nagyszámú epidemiológiai vizsgálatból és egy randomizált placebo kontrollált, a Women s Health Initiative (WH) vizsgálatból származó adatok alapján, a jelenleg hormonpótló készítményt szedo, vagy azt nemrég szedett noknél a mellrák általános kockázata a hormonpótló készítmény szedésének idotartamával no. A csak ösztrogént tartalmazó hormonpótló kezelésre vonatkozólag 51 vizsgálat adatainak (több mint 80%-ban csak ösztrogént használtak hormonpótlásra) és a Million Women Study epidemiológiai vizsgálat adatainak újbóli elemzése hasonló 1,35 (95% CI 1,21-1,49) és 1,30 (95% CI 1,21-1,40) becsült relatív kockázatot adott. Az ösztrogént és progesztagént tartalmazó kombinációs hormonpótló kezeléssel kapcsolatban számos epidemiológiai vizsgálat a mellrák nagyobb kockázatáról számolt be, mint a csak ösztrogént tartalmazó kezelés esetén. Az MWS arról számolt be, hogy a különbözo típusú ösztrogén-progesztagén kombinációs hormonpótló kezelésben részesülok esetén a mellrák kockázata nagyobb (relatív kockázat = 2,00, 95% CI: 1,88-2,12) a hormonpótló kezelést sohasem kapott nokhöz képest, de nagyobb a csak ösztrogénnel (relatív kockázat = 1,30, 95% CI: 1,21-1,40) vagy tibolonnal (relatív kockázat = 1,45, 95% CI: 1,25-1,68) kezeltekhez viszonyítva is. A WHI vizsgálat szerint a placebóhoz viszonyított ösztrogén-progesztagén (CEE+MPA) kombinációs hormonpótló kezelés becsült kockázata 1,24 (95% CI: 1,01-1,54) 5,6 éven át történo használat után. Az MWS és a WHI vizsgálatból számolt abszolút kockázat az alábbiakban látható:

8 8 Az MWS a fejlett országokban ismert átlagos mellrák incidenciával számolva a következo becsléseket szolgáltatta: 1000 hormonpótló kezelésben nem részesülo no közül 32 esetén várható, hogy 50 és 64 éves kora között mellrákot diagnosztizálnak hormonpótló kezelésben részesülo vagy nemrég részesült no közül az adott idoszak alatt az alábbi számú további esetek várhatók: A csak ösztrogént tartalmazó hormonpótló kezelésben részesülok esetén: 5 éven át történo kezelés után 0 és 3 között (legjobb becslés = 1,5) 10 éven át történo kezelés után 3 és 7 között (legjobb becslés = 5) Az ösztrogén és progesztagén kombinációs hormonpótló kezelésben részesülok esetén: 5 éven át történo kezelés után 5 és 7 között (legjobb becslés = 6) 10 éven át történo kezelés után 18 és 20 között (legjobb becslés = 19) A WHI vizsgálat becslése szerint, 50 és 79 éves nok 5,6 évig történo követése után további 8 invazív mellrák eset várható noi évenként, az ösztrogén + progesztagén kombinációs hormonpótló kezelés miatt. A vizsgálati adatokkal végzett számítások szerint a következok várhatók: 1000 placebo csoportba tartozó no közül, 5 éven belül 16 esetben diagnosztizálnak invazív mellrákot ösztrogén + progesztagén (CEE + MPA) kombinációs hormonpótló kezelésben részesülo no közül az alábbi számú további eset várható. 5 év kezelés után 0 és 9 között (legjobb becslés = 4) A hormonpótló kezelésben részesülo nok közül a további mellrákos esetek száma nagymértékben megegyezik azokéval, akik most kezdik el a kezelést, és független attól, hogy a kezelést hány éves korukban (45 és 65 év között) kezdték el (lásd 4.4 pont). Endometrium rák Intact uterus esetén az endometrium hyperplasia és az endometrium rák kockázata a csak ösztrogént tartalmazó hormonpótló kezelés idotartamával növekszik. Az epidemiológiai vizsgálatokból származó adatok alapján a hormonpótló kezelésben nem részesülo éves nok várható endometrium kockázata 5 az 1000-hez. Az ösztrogén adagjától és a kezelés idotartamától függoen az endometrium rák megnövekedett kockázata, a csak ösztrogén kezelésben részesülo nok esetén 2-12-szeres a hormonpótló kezelésben nem részesülokhöz viszonyítva. A csak ösztrogén terápia kiegészítése progesztagénnel nagymértékben csökkenti a fenti megnövekedett kockázatot. Forgalmazás utáni tapasztalatok: A fenti mellékhatásokon kívül az alábbiakban láthatók azok a spontán jelentett mellékhatások, amelyek az adatok átfogó értékelése után az Activelle kezeléssel összefüggésbe hozhatók. A spontán mellékhatások jelentési rátája nagyon ritka (<1/10000 betegév). A forgalombahozatali után tapasztalt mellékhatásokat nem minden esetben jelentik, különösen, ha azok triviális és jól ismert mellékhatások. Az alábbi elofordulási gyakoriságokat ennek fényében kell értékelni: Jóindulatú és rosszindulatú daganatok (beleértve a cisztákat és polipokat is): endometrium rák. Pszichés zavarok: Álmatlanság, szorongás, csökkent libido, megnövekedett libidó. Idegrendszeri betegségek: Szédülés. Szembetegségek: Látászavarok. Érrendszeri betegségek: Magasvérnyomás betegség súlyosbodása. Emésztorendszeri betegségek: Dyspepsia, hányás.

9 9 Máj-, epebetegségek: Epehólyag betegség, cholelitiasis, cholelithiasis súlyosbodása ill. kiújulása. A bor és a bor alatti szövetek betegségei: Seborrhoea, rash, angioneurotikus ödéma. A reproduktív rendszer és az emlo betegségei: Endometrium hyperplasia, vulvovaginális pruritus. Laboratóriumi vizsgálatok eredményei: Súlycsökkenés, vérnyomás-emelkedés. Egyéb mellékhatásokat is jelentettek az ösztrogén/progesztagén kezeléssel kapcsolatban: Ösztrogén-függo jóindulatú és rosszindulat daganatok, pl. endometrialis rák. Vénás thromboembolia, pl. A mélyvénás láb vagy medence véna trombózis és a tüdoembólia gyakoribb a hormonpótló kezelésben részesülo nok esetén, mint azoknál, akik nem kapnak hormonpótló kezelést. További információkat lásd a 4.3 pont Ellenjavallatok és a 4.4 pont Különleges figyelmeztetések és az alkalmazással kapcsolatos óvintézkedések alatt. Miokardiális infarktus és stroke. A bor és a bor alatti szövetek betegségei: chloasma, erythema multiforme, erythema nodosum, vaszkuláris purpura. Valószínuleg demencia (lásd 4.4 pont). 4.9 Túladagolás A túladagolás tünetei lehetnek az émelygés és a hányás. Tüneti kezelést kell alkalmazni. 5. FARMAKOLÓGIAI TULAJDONSÁGOK 5.1 Farmakodinámiás tulajdonságok ATC kód: G03FA01 Ösztrogén és progesztagén folyamatos-kombinált hormonpótló kezelés. Ösztradiol: A hatóanyag, a 17ß-ösztradiol, amely kémiailag és biológiailag azonos az endogén humán ösztradiollal. Pótolja a változó korban lévo nok hiányzó ösztrogén termelését és enyhíti a menopauzális tüneteket. Az ösztrogén megelozi a csontvesztést a változó kor vagy a petefészek eltávolítása után. Noretiszteron acetát: Mivel az ösztrogén serkenti az endometrium növekedését, az önmagában adott ösztrogén megnöveli az endometrium hyperplasia és rák kockázatát. Progesztagén hozzáadása ép méhu nokben nagymértékben csökkenti az ösztrogén indukálta endometrium hyperplasia kialakulásának kockázatát. Az Activelle tablettával végzett klinikai vizsgálatokban a noretiszteron acetát komponenes hozzádása felerosítette a 17ß-ösztradiol vazomotoros tüneteket enyhíto hatását. A menopauzális tünetek enyhülése már a kezelés elso néhány hetében észlelheto. Az Activelle folyamatos-kombinált hormonpótló kezelésre szolgáló gyógyszer, amit a ciklikus vagy szekvenciális hormonpótló kezelésnél tapasztalható megvonásos vérzés elkerülése érdekében rendelnek. Amenorrhoea (vérzés és pecsételo vérzés nélkül) a kezelés 9-12 hónapja alatt a kezelt nok 90%-nál volt tapasztalható. A vérzés és/vagy a pecsételo vérzés a nok 27%-ánál a kezelés elso 3 hónapja alatt, míg 10%-uknál a kezelés 10. és 12. hónapja között múlt el. A menopauzális ösztrogénhiány megnövekedett csont turnoverrel és a csonttömeg csökkenésével jár együtt. Az ösztrogének által az ásványi csontsuruségre gyakorolt hatása dózisfüggo. Úgy tunik, hogy a védelem addig hatásos, amíg a kezelés tart. A hormonpótló kezelés leállításakor a csonttömegvesztés mértéke hasonló a kezeletlen noknél

10 tapasztalhatóhoz. 10 A WHI vizsgálat és más vizsgálatok metaanalízise bizonyítja, hogy a hormonpótló kezelés önmagában vagy progesztagénnel együtt történo alkalmazása - foleg egészség nok esetén csökkenti a csípo, a gerinc és más osteoporoticus törések kockázatát. A hormonpótló kezelés megelozheti a kis csontsuruséggel rendelkezo és/vagy igazoltan osteoporosisban szenvedo nok töréseit is, de az erre vonatkozóan csak kevés adat áll rendelkezésre. Az Activelle ásványi csontsuruségre gyakorolt hatását két kétéves, randomizált, dupla vak, placebo kontrolált klinikai vizsgálatban ellenorizték postmenopausalis noknél (n=327 az egyik vizsgálatban, 47 beteg Activelle tablettát, 48 beteg pedig Kliogest (2 mg ösztradiol és 1 mg noretiszteron acetát) tablettát szedett; a második vizsgálatban n=135, Activelle tablettát 46 beteg szedett). Valamennyi beteg kapott kalciumpótlást napi 500 és 1000 mg közötti mennyiségben. Az Activelle szignifikánsan megelozte az ágyéki csigolyák, a teljes csípo, a distalis radius és a teljes test csontvesztését szemben a placebót és kalciumpótlást tartalmazó kezeléssel. Korai posztmenopauzában (1-5 évvel az utolsó menstruációt követoen) az ágyéki csigolyán, a combnyakon és a trochanteren mért, - a kiindulási értékhez viszonyított - százalékos csontsuruség értékváltozás 2 év Activelle kezelést követoen: 4,8±0,6%, 1,6±0,7% illetve 4,3±0,7% (átlag ± SEM) volt, míg a magasabb dózisokat tartalmazó kombináció azaz 2 mg E2 + 1 mg NETA (Kliogest) adását követoen ezek az értékek 5,4±0,7%, 2,9±0,8% és 5,0±0,9% voltak. Azon nok százalékos aránya, akiknek ásványi csontsurusége nem változott vagy emelkedett 2 év kezelést követoen, Activelle esetében 87%, Kliogest esetében 91% volt. Egy vizsgálatban, ahol a nok átlag életkora 58 év volt, 2 éves Activelle adást követoen a következo százalékos ásványi csontsuruség érték emelkedést mérték: ágyéki csigolya 5,9±0,9%, teljes csípo 4,2±1,0%, distalis radius 2,1±0,6% és teljes test 3,7±0,6%. 5.2 Farmakokinetikai tulajdonságok Orális alkalmazást követoen a mikronizált 17ß-ösztradiol gyorsan abszorbeálódik a gastrointestinalis traktusban. A májban és más intestinalis szervekben kiterjedt first-pass metabolizmuson megy keresztül és plazma-csúcskoncentrációja 5-8 órán belül kb. 35 pg/ml (21-52 pg/ml) értéket ér el. A 17ß-ösztradiol felezési ideje kb óra. SHBG-hez (37%) és albuminhoz (61%) kötodve kering, miközben csak kb. 1-2% nem kötodik fehérjéhez. A 17ß-ösztradiol foleg a májban, a belekben, de a célszervekben is metabolizálódik, amelynek során kevésbé aktív vagy inaktív metabolitok keletkeznek, pl. ösztron, cathecholösztrogén, különbözo ösztrogén szulfátok és glükuronidok. Az ösztrogének az epével választódnak ki, ahol hidrolizálódnak majd reabszorbeálódnak (enterohepatikus cirkuláció), és biológiailag inaktív formában nagyrészt a vizelettel ürülnek ki. A noretiszteron acetát orális adagolás után gyorsan felszívódik és noretiszteronná (NET) transzformálódik. A májban és más intestinalis szervekben first-pass metabolizmuson megy keresztül. Plazma-csúcskoncentrációja 0,5-1,5 órán belül kb. 3,9 ng/ml (1,4-6,8 ng/ml) értéket ér el. A NET terminális felezési ideje kb óra. A NET SHBG-hez (36%) és albuminhoz (61%) kötodik. A legfontosabb metabolitjai az 5a-dihydro-NET és a tetrahydro-net izomerjei, amelyek foleg a vizelettel választódnak, ki mint szulfát vagy glükuronid konjugátumok. Idoseknél nem végeztek farmakokinetikai vizsgálatokat. 5.3 A preklinikai biztonsági vizsgálatok eredményei Az ösztrogén akut toxicitása alacsony. Tekintettel az egyes állatfajok között, illetve az állatok és az ember között fennálló jelentos különbségekre, a preklinikai vizsgálatok eredményei csak csekély mértékben prediktívek az ösztrogén emberen történo alkalmazására vonatkozólag. Kísérleti állatokban az ösztradiol vagy az ösztradiol valerát már viszonylag kis dózisok alkalmazása esetén is embriolethalis hatást mutatott; az urogenitális rendszer malformációját és a hím fötuszok feminizációját figyelték meg. A noretiszteron mint más progesztagén a patkány és majom nostény magzatok virilizációját okozta.

11 11 Nagy dózisok esetén a noretiszteron embrioletális hatását tapasztalták. A konvencionális ismételt dózis toxicitási, genotoxicitási és karcinogenitási vizsgálatokon alapuló preklinikai adatok nem mutattak más kockázatot az emberre vonatkozólag, csak azokat, amiket az alkalmazási eloírás más pontjai már tárgyaltak. 6. GYÓGYSZERÉSZETI JELLEMZOK 6.1 Segédanyagok felsorolása Magnézium-sztearát, talkum, kopovidon, kukoricakeményíto, laktóz-monohidrát (37,0 mg) Bevonat: glicerin-triacetát, hipromellóz 6.2 Inkompatibilitások Nincsenek. 6.3 Felhasználhatósági idotartam 3 év 6.4 Különleges tárolási eloírások Legfeljebb 25 C-on, száraz helyen, fénytol védve tárolandó. Ne tároljuk hutoszekrényben. 6.5 Csomagolás típusa és kiszerelése 1 x 28 db tabletta muanyag adagoló tárcsában és dobozban. A 28 db tablettát tartalmazó naptárdoboz a következo 3 részbol áll: Az alaplap színes, átlátszatlan polipropilénbol készült. A gyuru alakú fedo átlátszó polisztirolból készült. A középso korong színes, átlátszatlan polisztirolból készült. 6.6 A készítmény felhasználására, kezelésére vonatkozó útmutatások Nincsenek különleges eloírások. Megjegyzés (egy kereszt) Kiadhatóság: Kiadhatóság: II./3.b csoport Kizárólag orvosi rendelvényre, a szakorvosi/kórházi diagnózist követoen folyamatos szakorvosi ellenorzés mellett kiadható gyógyszerkészítmények (Sz). 7. A FORGALOMBA HOZATALI ENGEDÉLY JOGOSULTJA Novo Nordisk Hungária Kft., H-1025 Budapest, Felsozöldmáli út A FORGALOMBA HOZATALI ENGEDÉLY SZÁMA OGYI-T-7031/01

12 12 9. A FORGALOMBA HOZATALI ENGEDÉLY ELSO KIADÁSÁNAK/ MEGÚJÍTÁSÁNAK DÁTUMA március 6. / december A SZÖVEG ELLENORZÉSÉNEK DÁTUMA dcecember 20. Alkalmazási eloírás OGYI-eng.száma: /55/2004