I. MELLÉKLET ALKALMAZÁSI ELŐÍRÁS

Átírás

1 I. MELLÉKLET ALKALMAZÁSI ELŐÍRÁS 1

2 1. A GYÓGYSZER MEGNEVEZÉSE Herceptin 150 mg por oldatos infúzióhoz való koncentrátumhoz 2. MINŐSÉGI ÉS MENNYISÉGI ÖSSZETÉTEL 1 injekciós üveg 150 mg trasztuzumabot (humanizált IgG1 monoclonalis antitestet) tartalmaz, amelyet egy emlős sejtvonalból (kínai hörcsög ovárium, CHO) folyamatos perfúzióval állítanak elő. Az elkészített Herceptin oldat 21 mg/ml trasztuzumabot tartalmaz. A segédanyagok teljes listáját lásd a 6.1 pontban. 3. GYÓGYSZERFORMA Por oldatos infúzióhoz való koncentrátumhoz A Herceptin fehér vagy halványsárga liofilizált por. 4. KLINIKAI JELLEMZŐK 4.1 Terápiás javallatok Metasztatikus emlőkarcinóma (Metastatic Breast Cancer, MBC) A Herceptin olyan metasztatikus emlőkarcinómában szenvedő betegek kezelésére javasolt, akiknél a daganatok fokozott HER2-expressziót mutatnak: a) monoterápia formájában olyan betegek kezelésére, akik metasztatikus betegségük miatt már legalább 2 kemoterápiás kezelésben részesültek. A megelőző kemoterápiának tartalmaznia kellett legalább egy antraciklin és egy taxán készítményt, kivéve, ha a betegek ezekkel a szerekkel nem kezelhetők. Hormon-receptor pozitív betegek esetén a hormonkezelésnek is sikertelennek kellett lennie, kivéve, ha a betegek nem kezelhetők ezekkel a szerekkel. b) kombinálva paklitaxellel azon betegek kezelésére, akik nem kaptak kemoterápiát metasztatikus betegségük kezelésére és nem kezelhetők antraciklinnel. c) kombinálva docetaxellel azon betegek kezelésére, akik nem kaptak kemoterápiát metasztatikus betegségük kezelésére. d) kombinálva egy aromatáz-inhibitorral azon hormonreceptor-pozitív, metasztatikus emlőkarcinómában szenvedő, posztmenopauzás betegek kezelésére, akik korábban trasztuzumab terápiában nem részesültek. Korai emlőkarcinóma (Early Breast Cancer, EBC) A Herceptin korai emlőkarcinómában szenvedő, HER2-pozitív betegek kezelésére javallt a műtétet, kemoterápiát (neoadjuváns vagy adjuváns) és radioterápiát (amennyiben alkalmazható) követően (lásd 5.1 pont). A Herceptin csak olyan betegeknek adható, akiknél a tumor vagy fokozott HER2-expressziót mutat vagy akik daganatában a HER2 gén amplifikációja mutatható ki egy pontos és validált vizsgálati eljárással (lásd 4.4 pont ill. 5.1 pont). 4.2 Adagolás és alkalmazás 2

3 A HER2 tesztelése kötelező a Herceptin terápia megkezdése előtt (lásd 4.4 pont ill. 5.1 pont). A Herceptin kezelést csak olyan orvos kezdheti meg, aki jártas a citotoxikus kemoterápia alkalmazásában (lásd 4.4 pont). Metasztatikus emlőkarcinóma - hetente történő adagolás: A következő telítő és fenntartó adagok ajánlottak monoterápiára, és paklitaxellel, docetaxellel vagy egy aromatáz-inhibitorral kombinálva. Telítő adag Az ajánlott kezdő, telítő adag 4 mg/ttkg Herceptin. Fenntartó dózisok Az ajánlott heti adag 2 mg/ttkg Herceptin egy héttel a telítő adag után adva. A beadás módja A Herceptin-t 90 perces intravénás infúzióban kell adni. A betegeket az első infúzió elkezdése után legalább hat óra hosszat, a további infúziók elkezdése után legalább két óra hosszat meg kell figyelni, hogy kialakul-e láz, hidegrázás, vagy más, az infúzió által kiváltott tünet (lásd 4.4 pont ill. 4.8 pont). Az infúzió megszakítása segíthet a tünetek csökkentésében. A tünetek mérséklődése után az infúzió tovább folytatható. Ha a kezdő, telítő adagot a beteg jól tolerálta, a további adagokat már 30 perces infúzióban be lehet adni. A sürgősségi betegellátás eszközeinek kéznél kell lenniük. Alkalmazás paklitaxellel vagy docetaxellel kombinálva A pivotál vizsgálatokban a paklitaxelt vagy docetaxelt az első dózis Herceptin beadása utáni napon (a dózist lásd a paklitaxel vagy docetaxel alkalmazási előírásában) adták és közvetlenül a további Herceptin dózisok beadása után, ha az előző Herceptin dózist a beteg jól tolerálta. Alkalmazás egy aromatáz-inhibitorral kombinálva A pivotál vizsgálatban a Herceptin-t és az anasztrozolt az 1. naptól adták. Nem volt megkötés a Herceptin és az anasztrozol egymáshoz viszonyított beadásának időzítésére vonatkozóan (az adagolásra vonatkozóan lásd az anasztrozol vagy más aromatáz-inhibitorok alkalmazási előírását). A kezelés időtartama A Herceptin a betegség progressziójáig adandó. Korai emlőkarcinóma - 3 hetente történő adagolás: A HERA-vizsgálatban a Herceptin alkalmazását a standard kemoterápiás kezelés (leggyakrabban antraciklint vagy antraciklin és egy taxán kombinációját tartalmazó kezelési sémák) befejezése után kezdték meg. Az első, telítő adag 8 mg/ttkg, majd ezt követően az adag 6 mg/ttkg 3 hét múlva, és ezután 3 hetenként ismételve 6 mg/ttkg infúzióban, kb. 90 perc alatt történő beadással. A korai emlőcarcinomában szenvedő betegeket egy évig vagy a betegség kiújulásáig kell kezelni. Ha egy betegnél a Herceptin adag beadása legfeljebb egy hetet késik, a szokásos adagot (6 mg/ttkg) kell megkapnia a legrövidebb időn belül (vagyis nem kell a következő tervezett ciklusig várni). A további fenntartó, 6 mg/ttkg Herceptin adagokat 3 hetente kell megkapnia, az eredeti sémának megfelelően. Ha egy betegnél egy hétnél hosszabb ideig késik a Herceptin adag beadása, újra a telítő adagot kell megkapnia (8 mg/ttkg, kb. 90 perc alatt). A további fenntartó, 6 mg/ttkg Herceptin adagokat a betegnek ettől az időponttól számítva 3 hetente kell megkapnia. 3

4 Korai emlőkarcinóma - hetente történő adagolás: Az adjuváns kezelés során heti adagolásban is vizsgálták a Herceptin-t (kezdő, telítő adag 4 mg/ttkg, melyet hetente egyszer 2 mg/kg adag követett 1 éven keresztül) paklitaxellel (hetente 80 mg/m 2 vagy 3 hetente 175 mg/m 2 adagban 12 héten keresztül) kombinálva, melyet 4 ciklus antraciklin és ciklofoszfamid (AC) kombinációs kezelés (60 mg/m 2 doxorubicin intravénás lökésben 600 mg/m 2 ciklofoszfamid adaggal egyidejűleg percen keresztül beadva) előzött meg. Metasztatikus és korai emlőkarcinóma: Nem adható gyors intravénás lökés vagy bolus formájában. A készítmény felhasználására és kezelésére vonatkozó útmutatást lásd a 6.6 pontban. Dóziscsökkentés A klinikai vizsgálatok során a gyógyszer adagját nem csökkentették. A betegek folytathatják a Herceptin terápiát a reverzibilis, kemoterápia-indukálta myelosuppressio periódusai alatt is, de gondosan figyelemmel kell kísérni, hogy ez idő alatt kialakulnak-e náluk a neutropenia szövődményei. A paklitaxel, a docetaxel vagy az aromatáz-inhibitorok dóziscsökkentésével vagy beadásának késleltetésével kapcsolatos információkat lásd a készítmények alkalmazási előírásában. Különleges betegcsoportok A klinikai adatok szerint a trasztuzumab viselkedése nem változik a kortól vagy szérum kreatinintől függően (lásd 5.2 pont). A klinikai vizsgálatokban idős betegeken a gyógyszer adagját nem csökkentették. Célzott farmakokinetikai vizsgálatokat időseken és vese- vagy májkárosodásban szenvedő betegeken nem végeztek. Egy populáció-farmakokinetikai analízisben azonban, a kor és a vesekárosodás nem befolyásolták a trasztuzumab viselkedését. Alkalmazás gyermekeken A Herceptin nem javallott 18 év alatti gyermekek számára a biztonságossági és hatásossági adatok elégtelensége miatt. 4.3 Ellenjavallatok A készítmény hatóanyagával vagy bármely segédanyagával és egér fehérjékkel szembeni ismert túlérzékenység. Súlyos nyugalmi dyspnoe, mely az előrehaladott rosszindulatú folyamat szövődményeként jelentkezik, vagy amely kiegészítő oxigén terápiát igényel. 4.4 Különleges figyelmeztetések és az alkalmazással kapcsolatos óvintézkedések A HER2 vizsgálatát olyan speciális laboratóriumban kell elvégezni, mely a vizsgálati módszer megfelelő validációját biztosítani tudja (lásd 5.1 pont). Jelenleg nem állnak rendelkezésre klinikai vizsgálati adatok a Herceptin-nel való ismételt kezeléssel kapcsolatosan olyan betegeknél, akik korábban adjuváns Herceptin kezelésben részesültek. A Herceptin alkalmazásakor gyakran kardiotoxikus hatások lépnek fel. A kezelni szándékozott betegek szívműködését gondos megfigyelés alatt kell tartani (lásd az alábbi Kardiotoxicitás bekezdést). A kardiotoxicitás veszélye Herceptin és anthracyclinek kombinációja esetén a legnagyobb. Ezért a Herceptin és az anthracyclinek nem adhatók egyidejűleg kombinációban, kivéve, ha a kombinációt jól kontrollált, klinikai vizsgálati elrendezésben, kardiális monitorozással kísérve adják. Azokon a betegeken is nagy a kardiotoxicitás veszélye, akik a Herceptin kezelést megelőzően részesültek anthracyclin kezelésben, bár a veszély kisebb, mint a két szer együttadása esetén. Minthogy a Herceptin felezési ideje kb. 28,5 nap (95% konfidencia intervallum, 25,5-32,8 nap) a Herceptin még 24 héttel a kezelés befejezése után is jelen lehet a keringésben. Azokon a betegeken, 4

5 akik a Herceptin kezelés abbahagyása után kapnak anthracyclint, ugyancsak fokozott a kardiotoxicitás veszélye. Ezért, amennyiben lehetséges, az anthracyclin alapú terápia megkezdését a Herceptin kezelés abbahagyása után legalább 24 hétig kerülni kell. Ha anthracyclineket alkalmaznak, a beteg szívműködését gondos megfigyelés alatt kell tartani (lásd az alábbi Kardiotoxicitás bekezdést). Súlyos mellékhatásokat, úgy mint infúziós reakciókat, hiperszenzitivitást, allergiaszerű reakciókat és pulmonalis eseményeket figyeltek meg Herceptin terápia során. Azokon a betegeken, akiken az előrehaladott rosszindulatú folyamat és egyéb fennálló betegség komplikációjaként nyugalmi dyspnoét észlelnek, fokozott a fatális infúziós reakció veszélye. Ezek a súlyos reakciók általában az első infúzió során, vagy közvetlenül utána léptek fel. Néhány betegen a tünetek fokozatosan rosszabbodtak és további pulmonalis komplikációkhoz vezettek. Kezdeti javulás után klinikai rosszabbodást vagy késleltetett reakciókat gyors klinikai romlással szintén megfigyeltek. A halál órákon, vagy legfeljebb egy héten belül az infúzió után bekövetkezett. Nagyon ritkán a betegek az infúziós tünetek vagy a pulmonalis tünetek jelentkezését több mint 6 órával a Herceptin infúzió megkezdése után észlelték. A betegek figyelmét fel kell hívni a tünetek ilyen késői jelentkezésének lehetőségére, és figyelmeztetni kell őket, hogy forduljanak orvosukhoz, ha ezek a tünetek jelentkeznek. Infúziós reakciók, allergiaszerű reakciók és hiperszenzitivitás A Herceptin infúzió következtében fellépő súlyos mellékhatásokat ritkán közöltek, ezek közé a következők tartoztak: dyspnoe, hypotensio, kapkodó, ziháló légzés, hypertensio, bronchospasmus, supraventriculáris tachyarrhythmia, csökkent oxigén szaturáció, anaphylaxia, respirációs distressz, urticaria és angioödéma (lásd 4.8 pont). A legtöbb tünet 2,5 órán belül jelentkezik az infúzió megkezdése után. Ha infúziós reakció jelentkezik, a Herceptin infúziót abba kell hagyni, és a beteget monitorozni kell amíg a megfigyelt tünetek meg nem szűnnek (lásd 4.2 pont). A betegek többségének állapota rendeződött, és tovább kapták a Herceptin infúziókat. A súlyos reakciókat sikeresen kezelték támogató terápiával, pl. oxigénnel, béta-agonistákkal és kortikoszteroidokkal. Ritka esetben ezek a reakciók a klinikai állapot romlásával járnak együtt, és végül halál is bekövetkezhet. Azokon a betegeken, akiknek nyugalmi dyspnoéjuk van az előrehaladott rosszindulatú folyamat és egyéb betegségek következtében, fokozott a fatális infúziós reakció veszélye. Ezeket a betegeket ezért nem szabad Herceptin-nel kezelni (lásd 4.3 pont). Pulmonalis történések Súlyos pulmonális történéseket ritkán közöltek a Herceptin alkalmazásával kapcsolatosan a forgalomba hozatal után (lásd 4.8 pont). Ezek a ritka események azonban esetenként fatális kimenetelűek voltak. Ezen kívül ritkán közölték pulmonális infiltrációk, akut respirációs distresszszindróma, pneumonia, pneumonitis, pleura effúzió, respirációs distressz, akut pulmonális ödéma, és légzési elégtelenség fellépését. Ezek az események az infúzióval kapcsolatos reakció részeként is felléphetnek, de késleltetve is jelentkezhetnek. Azokon a betegeken, akiknek nyugalmi dyspnoéjuk van az előrehaladott rosszindulatú folyamat és egyéb betegségek következtében, a pulmonalis történések fokozott veszélye állhat fenn. Ezeket a betegeket tehát nem szabad Herceptin-nel kezelni (lásd 4.3 pont). Óvatosan kell eljárni pneumonitis esetén, különösen azoknál a betegeknél, akik egyidejű taxán-kezelésben is részesülnek. Kardiotoxicitás Szívelégtelenség (NYHA [New York Heart Assotiation] osztály II-IV) fordult elő olyan betegeken, akik Herceptin-t kaptak önmagában vagy paklitaxellel ill. docetaxellel kombinálva, különösen antraciklint (doxorubicin vagy epirubicin) tartalmazó kemoterápia után. A szívelégtelenség közepes vagy súlyos lehet, de halálhoz is vezethet (lásd 4.8 pont). Minden betegnél, akiknél Herceptin-terápiát terveznek, de különösen azoknál, akiket előzőleg antraciklinnel és ciklofoszfamiddal (AC) kezeltek, az alapvető szívvizsgálatokat el kell végezni, beleértve az anamnézis felvételét, a fizikális vizsgálatot, EKG-t, valamint az echokardiogram vagy MUGA (multiple gated acquisition) vagy mágneses rezonancia vizsgálatot. Gondos előny-kockázat elemzést kell végezni mielőtt a Herceptin terápia megkezdése mellett döntenek. 5

6 A korai emlőcarcinomában szenvedő betegeken végzett HERA-vizsgálatból az alábbi betegek kizárásra kerültek, így esetükben az előny-kockázat arányról nincsenek adatok, ezért a kezelés nem javasolható ezeknél a betegeknél: Dokumentált krónikus szívelégtelenség az anamnézisben Magas rizikójú kezeletlen aritmiák Gyógyszeres kezelést igénylő angina pectoris Klinikailag jelentős szívbillentyű betegség EKG-val bizonyított transmurális infarktus Nehezen kontrollálható hipertenzió Azoknál a betegeknél, akiknél a kezelés megkezdése előtti vizsgálatok alapján kardiovaszkuláris komplikációk lehetségesek, az előírások szerinti kardiológiai értékelés elvégzése megfontolandó. A szívműködés további ellenőrzése is szükséges a kezelés során (pl. 3 havonta) A folyamatos ellenőrzéssel kiszűrhetők azok a betegek, akiken szívműködési zavar alakul ki. Korai emlőcarcinomában szenvedő betegeknél a szívműködés értékelését a kiinduláskor végzett vizsgálattal megegyező módon a kezelés során 3 havonta, illetve a kezelés befejezése után 6, 12 és 24 hónap múlva kell megismételni. Azokon a betegeken, akiknél tünetmentes szívműködési zavar alakul ki, célszerű a gyakoribb ellenőrzés (pl. 6-8 hetente). Ha a betegen tovább csökken a bal kamrai funkció, de ugyanakkor továbbra is tünetmentes marad, megfontolandó a kezelés abbahagyása abban az esetben, ha nem következik be nyilvánvaló klinikai javulás a Herceptin terápiától. Óvatosan kell eljárni azon betegek kezelésekor, akiknek tüneti szívelégtelenségük van, anamnézisükben hypertonia vagy dokumentált szívkoszorúér betegség szerepel, és azoknál a korai emlőcarcinomában szenvedő betegeknél, akik LVEF (left ventricular ejection fraction, balkamrai ejekciós frakció) értéke 55%, vagy ennél kisebb. Ha az LVEF értéke a kiindulási értékhez képest 10 ejekció-ponttal csökken ÉS így 50% alá kerül, a Herceptin-t tovább kell adni és az LVEF értékelését kb. 3 héten belül meg kell ismételni. Ha az LVEF nem javult vagy tovább csökkent, erősen megfontolandó a kezelés abbahagyása, kivéve, ha az adott beteg esetében a várható előny nagyobb, mint a további kezelés kockázata. Minden ilyen beteget kardiológiai szakvizsgálatra kell beutalni, és állapotukat rendszeresen ellenőrizni kell. Ha tüneti szívelégtelenség fejlődik ki a Herceptin terápia során, ezen betegségre szokásos gyógyszeres kezelést kell alkalmazni. Komolyan megfontolandó a Herceptin kezelés befejezése azokon a betegeken, akiken klinikailag szignifikáns szívelégtelenség fejlődik ki, kivéve, ha az illető betegen kivételesen nagyobb a kezelés előnye, mint a kezelés kockázata. A Herceptin kezelés folytatásának vagy újrakezdésének biztonságosságát azokon a betegeken, akiken kardiotoxicitást észleltek prospektíve nem vizsgálták. Azonban a legtöbb beteg akiken szívelégtelenség fejlődött ki a kulcsfontosságú (pivotál) vizsgálatok során állapota javult a szokásos gyógyszeres kezelés hatására. A betegek diuretikumokat, szívglikozidokat, béta-blokkolókat és/vagy angiotenzin-konvertáló-enzimgátlókat kaptak. A kardiális tüneteket mutató betegek túlnyomó többségén, akiken a Herceptin kezelés klinikailag előnyösnek bizonyult, folytatták a heti Herceptin adagolást anélkül, hogy további klinikai szívproblémák jelentkeztek volna. 4.5 Gyógyszerkölcsönhatások és egyéb interakciók Interakciós vizsgálatokat nem végeztek. Az együttadott gyógyszerekkel való kölcsönhatás veszélye nem zárható ki. 4.6 Terhesség és szoptatás Terhesség Jávai makákó (Cynomolgus) majmokon végzett reprodukciós vizsgálatokban a heti humán fenntartó adag (2 mg/ttkg Herceptin) 25-szörösét beadva, nem észleltek fertilitási zavart vagy magzatkárosodást. A trasztuzumab bejutott a placentába a korai (20-50-ik gesztációs nap) és a késői ( gesztációs nap) magzatfejlődési periódusban. Nem ismert, hogy a Herceptin okoz-e magzatkárosodást, ha terhes nőnek adják, ill. hogy befolyásolja-e a reproduktív kapacitást. Minthogy az állatokon végzett 6

7 reprodukciós vizsgálatok nem mindig vonatkoztathatók emberre, a Herceptin-t nem szabad terhességben adni, csak ha az anyára vonatkozó várható előny nagyobb, mint a magzatot érintő várható kockázat. A forgalomba hozatalt követő időszakban oligohydramnia eseteket jelentettek Herceptin kezelésben részesülő terhes nőkön. Szoptatás Egy jávai makákó majmokon végzett vizsgálatban a heti 2 mg/ttkg Herceptin fenntartó dózis 25- szörösét beadva, a trasztuzumab átjutott az anyatejbe. A csecsemő majmok vérében lévő trasztuzumab semmiféle nemkívánatos hatást nem gyakorolt növekedésükre és fejlődésükre születésüktől 1 hónapos korukig. Nem tudjuk, hogy a trasztuzumab átjut-e a humán anyatejbe. Minthogy az IgG1 kiválasztódik a humán tejbe, és ennek esetleges veszélye a csecsemőre nem ismert, a nők nem szoptathatnak Herceptin terápia során és még 6 hónapig az utolsó Herceptin adagot követően. 4.7 A készítmény hatásai a gépjárművezetéshez és gépek üzemeltetéséhez szükséges képességekre A készítménynek a gépjárművezetéshez és gépek üzemeltetéséhez szükséges képességeket befolyásoló hatásait nem vizsgálták. Azok a betegek, akik infúzió okozta tüneteket észlelnek, a tünetek mérséklődéséig ne vezessenek, és ne dolgozzanak gépen. 4.8 Nemkívánatos hatások, mellékhatások Metasztatikus emlőkarcinóma A mellékhatásokat a klinikai vizsgálatok során, és a Herceptin forgalomba hozatala utáni alkalmazás során észlelték, a Herceptin-t az ajánlott dózisban önnmagában vagy paklitaxellel kombináltan adva. Két pivotál vizsgálatban a betegek a Herceptin-t vagy önmagában vagy paklitaxellel kombinálva kapták. A leggyakoribb mellékhatások az olyan infúzió-okozta tünetek voltak, mint a láz és hidegrázás, melyek általában a gyógyszer első infúziója után jelentkeztek. A következő mellékhatások fordultak elő a betegek 10%-án a két pivotál vizsgálatban. Egész test: Emésztőrendszer: Vázizom- és csontrendszer: Bőr- és függelékei: hasi fájdalom, asthenia, mellkasfájdalom, hidegrázás, láz, fejfájás, fájdalom hasmenés, émelygés, hányás arthralgia, myalgia kiütés A Herceptin-re jellemző mellékhatások, melyek a betegek > 1%-ánál és < 10%-ánál fordultak elő a két pivotál vizsgálatban a következők voltak: Egész test: Kardiovaszkuláris rendszer: Emésztőrendszer: Vér és nyirokrendszer: Anyagcsere: Izom- és csontrendszer: influenza szerű tünetek, hátfájás, fertőzés, nyakfájás, fáradtság, túlérzékenységi reakció, mastitis, súlyvesztés értágulás, supraventriculáris tachyarrhythmia, hypotensio, szívelégtelenség, cardiomyopathia, palpitatio anorexia, székrekedés, dyspepsia, nyomásérzékeny máj, szájszárazság, végbél-rendellenesség (aranyeres csomók) leukopenia, ecchymosis perifériás ödéma, ödéma csontfájdalom, lábszárgörcsök, arthritis 7

8 Idegrendszer: Pszichés zavarok Légzőrendszer: Urogenitális: Bőr és függelékei: Érzékszerv: szédülés, paraesthesia, álmosság, hypertonia, perifériás neuropathia, tremor szorongás, depresszió, álmatlanság asthma, fokozott köhögés, dyspnoe, epistaxis, tüdőbetegségek, pharyngitis, rhinitis, sinusitis húgyúti fertőzések pruritus, izzadás, körömelváltozás, bőrszárazság, alopecia, acne, maculopapulás kiütés ízlelési zavar Egy további, metasztatikus emlőcarcinomában szenvedő betegeken végzett, randomizált klinikai vizsgálatban, (M77001) a betegek docetaxelt kaptak önmagában, vagy Herceptin-nel kombinálva. A következő táblázat azokat a mellékhatásokat mutatja, amelyeket a kezelés során a betegek 10%-ánál észleltek: 1. táblázat Gyakori, nem-hematológiai mellékhatások, melyek a betegek 10%-ában fordultak elő a vizsgált kezelés hatására Szervrendszer Általános tünetek, a beadást követő helyi reakciók A bőr és a bőr alatti szövetek betegségei Emésztőrendszeri betegségek Idegrendszeri betegségek Vérképzőszervi és nyirokrendszeri betegségek Vázizom-, kötőszöveti, és csontrendszeri betegségek Mellékhatás asthenia perifériás ödéma fáradtság nyálkahártya-gyulladás pyrexia fájdalom letargia mellkasi fájdalom influenzaszerű megbetegedés borzongás alopecia körömelváltozás kiütés erythema émelygés hasmenés hányás székrekedés stomatitis hasi fájdalom dyspepsia paraesthesia fejfájás dysgeusia hypoaesthesia lázas neutropenia 1 / neutropeniás sepsis izomfájdalom ízületi fájdalom végtagfájdalom hátfájás Herceptin és docetaxel docetaxel N = 92 (%) N = 94 (%)

9 Szervrendszer Légzőrendszeri, mellkasi és mediastinalis betegségek Fertőzőbetegségek és parazitafertőzések Szembetegségek Mellékhatás Herceptin és docetaxel N = 92 (%) docetaxel N = 94 (%) csontfájdalom 14 6 köhögés dyspnoe pharyngolaryngealis 16 9 fájdalom orrvérzés 18 5 orrfolyás 12 1 nasopharyngitis 15 6 fokozott könnyezés conjunctivitis 12 7 lymphoedema 11 6 Érrendszeri betegségek Anyagcsere, és anorexia táplálkozási betegségek Vizsgálatok testsúlynövekedés 15 6 Pszichés betegségek álmatlanság 11 4 Sérülés, mérgezés és orvosi eljárások komplikációi köröm toxicitás A számok tartalmazzák azokat a betegeket, akik a következő terminológiáknak feleltek meg: lázas neutropenia, neutropeniás sepsis vagy neutropenia, mely lázzal (és antibiotikus kezeléssel) jár együtt. Lásd a 4.8 pontot is. A súlyos nemkívánatos hatások és a 4-es fokozatú mellékhatások incidenciája magasabb volt (40% vs. 31% és 34% vs. 23%) a kombinációs terápia során, mint a docetaxel monoterápiában. Egy további, randomizált klinikai vizsgálatban (BO16216), HER2-pozitív és hormonreceptor-pozitív, metasztatikus emlőkarcinómában szenvedő betegeket anasztrozollal vagy anasztrozol és Herceptin kombinációjával kezeltek. Ebben a vizsgálatban nem volt változás a biztonságossági profilban, a metasztatikus betegségben szenvedők populációján végzett korábbi vizsgálatokhoz hasonlítva. Az alábbi táblázat a vizsgálati készítménnyel kezelt betegek 10%-ánál jelentett mellékhatásokat mutatja be. 2. táblázat A vizsgálati készítménnyel kezelt betegeknél legalább 10%-os incidenciával előforduló mellékhatások összefoglalása Mellékhatás Arimidex és Herceptin N=103 No. (%) Csak Arimidex N=104 No. (%) Fáradtság 22 (21) 10 (10) Diarrhoea 21 (20) 8 (8) Hányás 22 (21) 5 (5) Arthralgia 15 (15) 10 (10) Pyrexia 18 (17) 7 (7) Hátfájás 15 (15) 7 (7) Dyspnoe 13 (13) 9 (9) Hányinger 17 (17) 5 (5) Köhögés 14 (14) 6 (6) Fejfájás 14 (14) 6 (6) 9

10 Mellékhatás Arimidex és Herceptin N=103 No. (%) Csak Arimidex N=104 No. (%) Nasopharyngitis 17 (17) 2 (2) Csontfájdalom 11 (11) 6 (6) Obstipatio 12 (12) 5 (5) Hidegrázás 15 (15) - A százalékok az össz betegszám alapján (N) számított értékek. Az egy személynél többször előforduló azonos mellékhatás egyszer került beszámításra. Megjegyzés: A csak Arimidex-kezelésben részesülők csoportjából Herceptin-re átállított betegek esetében csak azok a mellékhatások szerepelnek, melyeket az első Herceptin adag alkalmazása előtt észleltek. A kombinációs kezelésben részesülő betegeknél a súlyos mellékhatások (23% szemben a 6%-kal) és a 3-as/4-es fokozatú mellékhatások (25% szemben a 15%-kal) nagyobb incidenciával fordultak elő, mint a csak anasztrozollal kezelt betegeknél. Korai emlőkarcinóma A HERA-vizsgálat egy HER2-pozitív, korai emlőkarcinómában szenvedő betegeken végzett, randomizált, nyílt vizsgálat (lásd 5.1. pont Farmakodinámiás tulajdonságok). A 2. táblázat azokat a mellékhatásokat mutatja, melyeket egy éves kezelés után észleltek a betegek 1%-án a vizsgált kezelés hatására. 3. táblázat A betegek 1%-ánál észlelt mellékhatások a vizsgált gyógyszerrel történő egy éves kezelés után Szervrendszer Vázizom és kötőszöveti betegségek Fertőző betegségek és parazita fertőzések Mellékhatás Legalább egy mellékhatást mutató összes beteg száma Összes mellékhatás száma Csak obszerváció N = 1708 No. (%) 792 (46) Herceptin 1 éves kezelés N = 1678 No. (%) 1179 (70) arthralgia* 98 (6) 137 (8) hátfájás* 59 (3) 91 (5) végtagfájdalom 45 (3) 60 (4) myalgia* 17 (<1) 63 (4) csontfájdalom 26 (2) 49 (3) vállfájás 29 (2) 30 (2) mellkasfali fájdalom 24 (1) 26 (2) izomgörcsök* 3 (<1) 45 (3) vázizomfájdalom 11 (<1) 17 (1) nasopharyngitis* 43 (3) 135 (8) influenza* 9 (<1) 69 (4) felsőlégúti fertőzés* 20 (1) 46 (3) húgyúti fertőzés 13 (<1) 39 (2) rhinitis 6 (<1) 36 (2) sinusitis 5 (<1) 26 (2) cystitis 11 (<1) 19 (1) pharyngitis 9 (<1) 20 (1) bronchitis 9 (<1) 18 (1) herpes zoster 9 (<1) 17 (1) Általános tünetek, a fáradtság* 44 (3) 128 (8) beadást követő helyi perifériás ödéma 38 (2) 79 (5) 10

11 reakciók Szervrendszer Emésztőrendszeri betegségek Idegrendszeri betegségek Érrendszeri betegségek A bőr és a bőr alatti szövetek betegségei Légzőrendszeri, mellkasi és mediastinalis betegségek A reproduktív rendszer és az emlő betegségei Mellékhatás Legalább egy mellékhatást mutató összes beteg száma Összes mellékhatás száma Csak obszerváció N = 1708 No. (%) 792 (46) Herceptin 1 éves kezelés N = 1678 No. (%) 1179 (70) pyrexia* 6 (<1) 100 (6) asthenia* 30 (2) 75 (4) borzongás* - 85 (5) mellkasi fájdalom* 22 (1) 45 (3) influenzaszerű megbetegedés 3 (<1) 40 (2) ödéma 7 (<1) 18 (1) mellkasi diszkomfort 2 (<1) 20 (1) hasmenés* 16 (<1) 123 (7) hányinger* 19 (1) 108 (6) hányás* 10 (<1) 58 (3) hasi fájdalom 16 (<1) 40 (2) székrekedés 17 (<1) 33 (2) felhasi fájdalom 15 (<1) 29 (2) dyspepsia 9 (<1) 30 (2) gastritis 11 (<1) 20 (1) stomatitis 1 (<1) 26 (2) fejfájás* 49 (3) 161 (10) szédülés* 29 (2) 60 (4) paraesthesia 11 (<1) 29 (2) vertigo 7 (<1) 25 (1) hőhullám 84 (5) 98 (6) hypertensio* 35 (2) 64 (4) lymphoedema 40 (2) 42 (3) kiütés* 10 (<1) 70 (4) pruritus 10 (<1) 40 (2) köröm elváltozás* - 43 (3) onychorrhexis 1 (<1) 36 (2) erythema 7 (<1) 24 (1) köhögés* 34 (2) 81 (5) dyspnoe 26 (2) 56 (3) pharyngolaryngealis fájdalom 8 (<1) 32 (2) terhelési dyspnoe 15 (<1) 21 (1) rhinorrhoea 5 (<1) 24 (1) epistaxis 1 (<1) 24 (1) emlőfájdalom 19 (1) 24 (1) álmatlanság 31 (2) 58 (3) Pszichés zavarok depresszió 34 (2) 51 (3) szorongás 19 (1) 39 (2) palpitációk* 12 (<1) 48 (3) Szívbetegségek pangásos szívelégtelenség 5 (<1) 30 (2) tachycardia 5 (<1) 20 (1) Laboratóriumi csökkent ejekciós frakció* 11 (<1) 58 (3) vizsgálatok eredményei testtömeg növekedés 17 (<1) 29 (2) Vese-és húgyúti betegségek dysuria 2 (<1) 17 (1) * Mellékhatások, melyek nagyobb gyakorisággal (>2%-os különbséggel) fordultak elő a Herceptin csoportban, mint az obszervációs csoportban, ezért a Herceptin-nek tulajdoníthatók. 11

12 A következő adatok minden indikációra érvényesek: Súlyos mellékhatások A következő súlyos mellékhatások fordultak elő legalább egy esetben, legalább egy betegen a Herceptin-t önmagában vagy kemoterápiával kombináltan adva a klinikai vizsgálatok során vagy a forgalomba hozatal után: Szervrendszer Egész test: Kardiovaszkuláris: Emésztőrendszer: Vér és nyirokrendszer Fertőzések Anyagcsere: Izom- és csontrendszer: Idegrendszer: Vese: Légzés: Bőr és függelékei: Érzékszervi: Mellékhatás túlérzékenységi reakció, anaphylaxia és anaphylaxiás shock, angioödéma, ataxia, sepsis, hidegrázás és láz, asthenia, láz, rigor, fejfájás, paresis, mellkasi fájdalom, fáradtság, infúzió-okozta tünetek, perifériás ödéma, csontfájdalom, coma, meningitis, agyödéma, abnormális gondolkodás, a neoplasia progressziója cardiomyopathia, pangásos szívelégtelenség, pangásos szívelégtelenség fokozódása, csökkent ejekciós frakció, hypotensio, pericardialis effuzió, bradycardia, cerebrovascularis zavar, szívelégtelenség, cardiogen shock, pericarditis hepatocelluláris károsodás, nyomásérzékeny máj, hasmenés, nausea és hányás, pancreatitis, májelégtelenség, sárgaság leukaemia, lázas neutropenia, neutropenia, thrombocytopenia, anaemia, hipoprothrombinaemia cellulitis, orbánc hyperkalaemia myalgia paraneoplasztikus cerebelláris degeneráció membranosus glomerulonephritis, glomerulonephropathia, veseelégtelenség bronchospasmus, respirációs distressz, akut tüdőödéma, légzési elégtelenség, dyspnoe, hypoxia, laringeális ödéma, akut respirációs distressz, akut respirációs distressz-szindróma, Cheyne-Stokes légzés, tüdőbeszűrődések, pneumonia, pneumonitis, pulmonaris fibrosis. kiütés, dermatitis, urticaria, Stevens-Johnson szindróma papilloödéma, abnormális könnyezés, retinabevérzés, süketség Infúzió okozta tünetek Az első Herceptin infúzió során a betegeken általában hidegrázás és/vagy láz jelentkezik. Egyéb tünetek és/vagy jelek: émelygés, hypertensio, hányás, fájdalom, rigor, fejfájás, köhögés, szédülés, kiütés és asthenia. Ezek a tünetek általában enyhék vagy közepes erősségűek, és ritkán fordulnak elő a további infúziók során. A tünetek fájdalom- és lázcsillapítókkal, pl. meperidinnel vagy paracetamollal vagy antihisztaminnal, pl. diphenhydraminnal (lásd 4.2 pont) kezelhetők. Egyes mellékhatások, pl. a dyspnoe, hypotensio, ziháló légzés, bronchospasmus, supraventriculáris tachyarrhythmia, csökkent oxigén szaturáció és respirációs distressz súlyosak, esetleg halálos kimenetelűek lehetnek (lásd 4.4 pont). Allergia-szerű és hiperszenzitivitási reakciók Allergiás reakciók, anaphylaxia és anaphylaxiás shock, urticaria és angioödéma ritkán jelentkezett az első Herceptin infúzió során. Ezen betegek több mint egyharmadánál a gyógyszer újra-alkalmazása 12

13 nem váltotta ki a fenti reakciókat, így tovább kaphatták az infúziót. Néhány reakció a fentiek közül súlyos és potenciálisan fatális kimenetelű lehet (lásd 4.4 pont). Súlyos pulmonalis események Egy-egy eset pulmonalis infiltráció, pneumonia, pulmonaris fibrosis, pleuralis effúzió, respirációs distressz, akut pulmonalis ödéma, akut respirációs distressz szindróma (ARDS) és légzési elégtelenség ritkán előfordult. Az ilyen események ritkán voltak halálos kimenetelűek (lásd 4.4 pont). Kardiális toxicitás Csökkent ejekciós frakció, szívelégtelenség jelei és tünetei, mint pl. dyspnoe, orthopnoe, fokozott köhögés, tüdőödéma és S 3 galopp fordult elő Herceptin-nel kezelt betegeken (lásd 4.4 pont). A kardiális mellékhatások incidenciáját mutatja a következő táblázat, melynek adatai a kombinációs terápiás vizsgálat (Herceptin + paklitaxel vs. paklitaxel önmagában) és a Herceptin monoterápia vizsgálat adatainak retrospektív analíziséből származnak. Szimptomás szívelégtelenség A szívelégtelenségen kívüli, egyéb szívműködési zavarok Kardiális mellékhatások incidenciája; N; % [95% konfidencia határ] Herceptin és paklitaxel N=91 paklitaxel N=95 Herceptin N=213 8; 8,8% 4; 4,2% 18; 8,5% [3,9-16,6] [1,2-10,4] [5,1-13,0] 4; 4,4% [1,2-10,9] 7; 7,4% [3,0-14,6] 7; 3,3% [1,3-6,7] A tünetekkel járó pangásos szívelégtelenség incidenciáját a Herceptin-t docetaxellel, illetve a docetaxelt önmagában alkalmazó vizsgálatban (M77001) a következő táblázat mutatja: Tünetekkel járó szívelégtelenség Herceptin és docetaxel N = 92 docetaxel N = 94 2 (2,2%) 0% Ebben a vizsgálatban a cardialis ejectiós frakció minden beteg esetében nagyobb volt 50%-nál a kezelés megkezdésekor. A Herceptin-t és docetaxelt kapó csoportban a betegek 64%-a, míg a csak docetaxel kezelésben részesülő betegek 55%-a kapott előzetesen antraciklint. A kiindulási értékhez képest legalább 15%-os abszolút LVEF-csökkenést és egyúttal 50%-nál alacsonyabb abszolút LVEF-értéket mutató betegek összefoglalása a biztonságossági populációban (Herceptinre való átállítás előtt) Tünetekkel járó pangásos szívelégtelenség Olyan igazolt LVEF-csökkenések, melyek mértéke a kiindulási értékhez képest 15% és ezáltal az abszolút LVEF-érték 50% alá kerül Legalább egy olyan LVEF-csökkenés, mely a kiindulási értékhez képest 15%-os és ezáltal az abszolút Anasztrozol és Herceptin n=103 Csak anasztrozol n=104 1 (<1%) 0 a 1 (<1%) 0 b 6 (5,8%) 0 c 13

14 Anasztrozol és Herceptin n=103 Csak anasztrozol n=104 LVEF-érték 50% alá kerül a Egy betegnél alakult ki tünetekkel járó pangásos szívelégtelenség a betegség progresszióját követően Herceptint tartalmazó kezelésre történő átállítás után. b Két betegnél alakultak ki igazolt LVEF-csökkenések a betegség progresszióját követően Herceptint tartalmazó kezelésre történő átállítás után. c Négy betegnél alakultak ki igazolt LVEF-csökkenések a betegség progresszióját követően Herceptint tartalmazó kezelésre történő átállítás után. A HERA-vizsgálatban NYHA III-IV stádiumú szívelégtelenség a betegek 0,6%-ánál fordult elő az egy éves vizsgálati csoportban. Tünetmentes vagy mérsékelt tünetekkel járó NYHA I-II eseményeket figyeltek meg a betegek 3,0%-ánál a Herceptin-csoportban, illetve a betegek 0,5%-ánál az obszervációs-csoportban. A vizsgálat során legalább egy szignifikáns LVEF csökkenést (a csökkenés 10 ejekciós pontnál és értéke 50% alá kerül) mutató betegek százalékos aránya 7,4% volt a Herceptin-csoportban és 2,3% volt az obszervációs-csoportban. Hematológiai toxicitás A Herceptin-t metasztatikus megbetegedésben önmagában adva, ritkán fordult elő hematológiai toxicitás. WHO szerint 3-as fokozatú leukopenia, thrombocytopenia és anaemia a betegek < 1%-án fordult elő. WHO szerint 4-es fokozatú hematológiai toxicitást nem figyeltek meg. A WHO szerint 3-as vagy 4-es fokozatú hematológiai toxicitás növekedett a Herceptin és paklitaxel kombinációt adva, a paklitaxelt önmagában kapó betegekhez viszonyítva (34% versus 21%). A hematológiai toxicitás ugyancsak növekedett a Herceptin-t és docetaxelt kapó csoportban a docetaxelt önmagában kapó csoporthoz képest (32% 3-as vagy 4-es fokozatú neutropenia versus 22%, NCI-CTC kritériumokat alkalmazva). Megjegyezzük, hogy ez valószínűleg túl alacsony becslés, mivel ismert, hogy a docetaxel önmagában, 100 mg/m 2 adagban adva a betegek 97%-án okozott neutropeniát, melyből 76% 4-es fokozatú volt a legalacsonyabb vérsejtszám értékeket véve alapul. A lázas neutropenia/neutropeniás sepsis incidenciája szintén növekedett a Herceptin-t docetaxellel kapó csoportban (23% versus 17% a csak docetaxellel kezelt csoportban). Az NCI-CTC kritériumokat alkalmazva, a HERA-vizsgálatban a Herceptin-nel kezelt betegek 0,4%-ánál fordult elő a kiindulási érték 3-as vagy 4-es fokozatúra történő súlyosbodása, szemben az obszervációs-csoportban észlelt 0,6%-kal. Máj- és vesetoxicitás WHO 3-as vagy 4-es fokozatú májtoxicitást figyeltek meg a betegek 12%-án a Herceptin-t önmagában adva metasztatikus megbetegedésben. Ezen betegek 60%-án a májtoxicitás a máj betegségének progresszióját jelentette. WHO 3-as vagy 4-es fokozatú májtoxicitás ritkábban fordult elő a Herceptin plusz paklitaxellel kezelt csoportban, mint a csak paklitaxellel kezelt csoportban (7% ill. 15%). WHO 3-as és 4-es fokozatú vesetoxicitás Herceptin-nel kezelt betegeken nem fordult elő. Hasmenés A metasztatikus megbetegedésükre csak Herceptin-t kapó betegek 27%-a tapasztalt hasmenést. A hasmenés incidenciájának emelkedése volt megfigyelhető főleg az enyhe és közepesen súlyos formáké a Herceptin és paklitaxel vagy docetaxel kombinációjával kezelt csoportban a csak paklitaxelt vagy docetaxelt kapó csoporthoz hasonlítva. A HERA-vizsgálatban a Herceptin-nel kezelt betegek 7%-a észlelt hasmenést. Fertőzés A fertőzések incidenciája, elsősorban a csekély klinikai jelentőségű enyhe felső légúti fertőzéseké, vagy a katéter fertőzéseké emelkedett, elsősorban a Herceptin-t és paklitaxelt vagy docetaxelt kapó csoportban a csak paklitaxellel vagy docetaxellell kezelt csoporthoz képest. 14

15 4.9 Túladagolás A humán klinikai vizsgálatokban nem fordult elő túladagolás. 10 mg/ttkg-nál nagyobb Herceptin adagot önmagában nem adtak a klinikai vizsgálatokban. Eddig az adagig a betegek a gyógyszert jól tolerálták. 5. FARMAKOLÓGIAI TULAJDONSÁGOK 5.1 Farmakodinámiás tulajdonságok Farmakoterápiás csoport: Daganatellenes szerek, ATC kód: L01XC03 A trasztuzumab rekombináns, humanizált IgG1 monoclonalis antitest a kettes típusú humán epidermális növekedési faktor receptor (HER2) ellen. A HER2 fokozott expressziója figyelhető meg a primer emlőcarcinomák 20-30%-ában. A vizsgálatok azt mutatják, hogy azoknak a betegeknek a betegség-mentes túlélése rövidebb, akiknek a tumora fokozott HER2-expressziót mutat, azokhoz a betegekhez hasonlítva, akiken fokozott HER2-expressziót nem figyeltek meg. A receptor extracelluláris tartománya (extracellular domain ECD, p105) leválhat és bejut a véráramba, és mérhető a szérum mintákban. A trasztuzumab mind in vitro vizsgálatokban, mind állatokon, gátolta a HER2-t fokozottan expresszáló humán tumorsejtek proliferációját. Ezen kívül a trasztuzumab az antitest-függő, sejtközvetítette citotoxicitás (ADCC, antibody dependent cell-mediated cytotoxicity) hatékony mediátora. In vitro, a trasztuzumab által mediált ADCC elsősorban a HER2-t fokozottan expresszáló ráksejtekben hatott, azokhoz a ráksejtekhez hasonlítva, melyek nem mutattak fokozott HER2-expressziót. A HER2 receptorok fokozott expressziójának vagy a HER2 génamplifikációnak a kimutatása A Herceptin csak olyan betegeknek adható, akik tumora egy pontos és validált vizsgálati módszerrel meghatározottan, fokozott HER2-expressziót vagy HER2 génamplifikációt mutat. A fokozott HER2- expressziót fixált tumor blokkok immunohisztokémiai (IHC) értékelésével kell kimutatni (lásd 4.4 pont). A HER2 génamplifikációt fluoreszcens in situ hibridizációval (FISH) vagy kromogén in situ hibridizációval (CISH) kell meghatározni fixált tumor blokkokban. Azok a betegek kezelhetők Herceptin-nel, akiknek a tumora háromkeresztes (3+) intenzitású fokozott HER2-expressziót mutat IHC módszerrel meghatározva vagy pozitív FISH vagy CISH eredményt mutat. Pontos és reprodukálható adatok nyerése céljából a vizsgálatot olyan speciális laboratóriumban kell elvégezni, mely igazolni tudja a vizsgálati eljárás érvényességét. Az IHC festődési minták értékelésére ajánlott pontozó skála a következő: A festődés intenzitásának foka nulla (0) egykeresztes (1+) kétkeresztes (2+) háromkeresztes (3+) A festődés jellege Nem látható festődés vagy membránfestődés a tumorsejtek < 10%-án látható. Halvány, alig észlelhető membránfestődés látható a tumorsejtek > 10%-án. A sejtek membránjának csak egy része festődik. Gyenge - közepes teljes membránfestődés látható a tumorsejtek > 10%-án. Közepes - erős teljes membránfestődés látható a tumorsejtek > 10%-án. HER2 expresszió intenzitásának értékelése Negatív Negatív Gyengén - közepesen fokozott expresszió Közepesen - erősen fokozott expresszió 15

16 Általánosságban a FISH-t akkor tekintik pozitívnak, ha a HER2 génkópia számának aránya a 17-es kromoszómán található kópiaszámhoz hasonlítva 2 tumorsejtenként, vagy > 4 kópia tumorsejtenként amennyiben nem használnak 17-es kromoszóma kontrollt. Általánosságban a CISH-t akkor tekintik pozitívnak, ha a tumorsejtek több mint 50%-ában a HER2 gén kópiaszám > 5 sejtmagonként. A vizsgálatok elvégzésére és értékelésére vonatkozó teljeskörű utasítást a validált FISH és CISH diagnosztikumok tájékoztatója tartalmazza. A HER2 tesztelésre vonatkozó hivatalos ajánlások is alkalmazhatók. Bármely más módszer esetében, mely a HER2 protein vagy gén expressziójának vizsgálatára alkalmazható, az analízis csak olyan laboratórium által végezhető el, ahol a tudományos ismereteknek megfelelő, validált módszereket alkalmaznak. Ezeknek a módszereknek megfelelően precíznek és pontosnak kell lenniük, hogy alkalmasak legyenek a HER2 fokozott expresszió kimutatására és képesek legyenek a közepesen (megfelel a 2+) és erősen (megfelel a 2+) fokozott HER2 expresszió megkülönböztetésére. Klinikai adatok A Herceptin-t monoterápiában a klinikai vizsgálatokban olyan metasztatikus emlőcarcinomában szenvedő betegeknek adták, akik tumora fokozottan expresszálta a HER2-t, és akiken egy vagy több kemoterápiás kezelés nem bizonyult eredményesnek (Herceptin önmagában). A Herceptin-t paklitaxellel vagy docetaxellel kombinálva alkalmazták olyan betegeken is, akik metasztatikus betegségük kezelésére előzőleg nem kaptak kemoterápiát. Olyan betegeket, akiket előzőleg antraciklin alapú, adjuváns kemoterápiával kezeltek, paklitaxellel (175 mg/m 2 3 óra alatt infundálva) és Herceptin-nel vagy Herceptin nélkül kezeltek. A docetaxel pivotál vizsgálatban (100 mg/m 2 1 óra alatt infundálva) a docetaxelt önmagában, vagy Herceptin-nel kombináltan adták, és a betegek 60%-a kapott előzőleg antraciklin alapú adjuváns kemoterápiát. A betegeket a betegség progressziójáig Herceptin-nel kezelték. A Herceptin-paklitaxel kombináció hatékonyságát olyan betegeken, akik nem kaptak előzetes adjuváns antraciklin kezelést, nem vizsgálták. A Herceptin-docetaxel kombináció azonban hatásos volt, akár kaptak a betegek előzetes adjuváns antraciklin kezelést, akár nem. A HER2 fokozott expressziójának megállapítására szolgáló tesztben, mellyel meghatározták a betegek bevonhatóságát a Herceptin monoterápiát és Herceptin-paklitaxel kombinációs terápiát értékelő pivotál klinikai vizsgálatokba, az emlőtumorokból származó fixált anyag immunhisztokémiai festését alkalmazták, egér eredetű monoklonális antitesteket, CB11-et és 4D5-öt használva. Ezeket a szöveteket formalinban vagy Bouin fixálóban fixálták. Ebben a központi laboratóriumban végzett klinikai vizsgálati elemzésben egy 0-tól 3+-ig terjedő skálát használtak. Azokat a betegeket vonták be, akik 2+-nek vagy 3+-nek bizonyultak; a 0 és 1+-nek bizonyult betegek nem kerültek be a vizsgálatba. A bevont betegek több mint 70%-a mutatott háromkeresztes, fokozott expressziót. Az adatok szerint a hatás erősebb volt a nagyobb HER2-expressziót (3+) mutató betegeken. A docetaxel pivotál vizsgálatában, ahol önmagában vagy Herceptin-nel kombinálva adagolták a docetaxelt, a HER2 pozitivitás meghatározására alkalmazott fő kimutatási módszer az immunhisztokémia volt. Csak a betegek kis részén alkalmazták erre a célra a fluoreszcencia in-situ hibridizációt (FISH). Ebben a vizsgálatban a bevont betegek 87%-ának volt a betegsége IHC3+ és a bevont betegek 95%-ának volt a betegsége IHC3+ és/vagy FISH-pozitív. Hatékonyság Metasztatikus emlőkarcinóma A monoterápia és kombinációs terápia hatásossági eredményeit mutatja a következő táblázat: 16

17 Paraméter Monoterápia Kombinációs terápia Válaszarány (95%CI) A válasz időtartamának medián értéke (hónapok) (95%CI) Medián TTP (hónapok) (95%CI) Medián túlélés (hónapok) (95%CI) Herceptin 1 N=172 18% (13-25) 9,1 (5,6-10,3) 3,2 (2,6-3,5) 16,4 (12,3-ne) Herceptin és paklitaxel 2 N=68 49% (36-61) 8,3 (7,3-8,8) 7,1 (6,2-12,0) 24,8 (18,6-33,7) paklitaxel 2 N=77 17% (9-27) 4,6 (3,7-7,4) 3,0 (2,0-4,4) 17,9 (11,2-23,8) Herceptin és docetaxel 3 N=92 61% (50-71) 11,7 (9,3-15,0) 11,7 (9,2-13,5) 31,2 (27,3-40,8) docetaxel 3 N=94 34% (25-45) 5,7 (4,6-7,6) 6,1 (5,4-7,2) 22,74 (19,1-30,8) TTP = time to progression ( a progresszióig eltelt idő), ne jelzi, hogy nem lehetett értékelni, vagy még nem érték el. 1. H0649g vizsgálat: IHC3+ beteg alcsoport 2. H0648g vizsgálat: IHC3+ beteg alcsoport 3. M77001 vizsgálat: Teljes analízis csoport ( intent-to-treat ) Herceptin és anasztrozol kombinációs kezelés A Herceptin és anasztrozol kombinációt metasztatikus emlőkarcinóma elsővonalbeli kezelésére HER2 t fokozottan expresszáló, hormonreceptor (azaz ösztrogénreceptor [ER] és/vagy progeszteronreceptor [PR]) pozitív, posztmenopauzás betegeknél vizsgálták. A progressziómentes túlélés időtartama kétszeresére nőtt a Herceptin és anasztrozol kombinációval kezelt csoportban a csak anasztrozollal kezelt csoporthoz hasonlítva (4,8 hónap szemben a 2,4 hónappal). A többi paramétert tekintve a kombináció alkalmazásakor a következőkben történt javulás: teljes válasz (16,5% szemben a 6,7%-kal), klinikai haszon aránya (42,7% szemben a 27,9%-kal), progresszióig eltelt idő (4,8 hónap szemben a 2,4 hónappal). A válaszadásig eltelt idő és a válasz időtartama tekintetében nem volt különbség a vizsgálati csoportok között. A medián teljes túlélés 4,6 hónappal nőtt a kombinációs csoportban. A különbség nem volt statisztikailag szignifikáns, mégis a betegek több mint felét a csak anasztrozollal kezelt csoportból Herceptin tartalmú kezelésre állították át a betegség progressziója után. Korai emlőkarcinóma A korai emlőkarcinóma meghatározása: nem-metasztatikus, primer, invazív emlőkarcinóma. A korai emlőkarcinóma kritériumai a HERA-vizsgálatban: operábilis, primer, invazív, pozitív vagy negatív hónalji nyirokcsomó státusszal bíró emlő-adenokarcinóma, melynek átmérője legalább 1 cm. Az adjuváns elrendezésben a Herceptin-t HER2-pozitív, korai emlőcarcinomában szenvedő betegeknél, műtétet, meghatározott kemoterápiát és radioterápiát követően (amennyiben ez szükséges), egy multicentrikus, randomizált vizsgálatban (HERA) tanulmányozták, melynek során a Herceptin-nel egy éven keresztül háromhetenként kezelt betegeket hasonlították össze az obszervált betegekkel. A Herceptin-kezelésben részesülő betegek 8 mg/ttkg-os telítő adagot, majd ezt követően háromhetente 6 mg/ttkg fenntartó adagot kaptak egy éven át. A HERA-vizsgálat hatásossági eredményeit a következő táblázatban foglaljuk össze: 17

18 Paraméter Betegségmentes túlélés - Eseményt észlelő betegek száma - Eseményt nem észlelő betegek száma Visszaesés-mentes túlélés - Eseményt észlelő betegek száma - Eseményt nem észlelő betegek száma Távoli betegségmentes túlélés - Eseményt észlelő betegek száma - Eseményt nem észlelő betegek száma Obszerváció N=1693 Herceptin 1 éves kezelés N = 1693 p-érték vs obszerváció 219 (12,9%) 127 (7,5%) < 0,0001 0, (87,1%) 1566 (92,5%) 208 (12,3%) 113 (6,7%) < 0,0001 0, (87,7%) 1580 (93,3%) 184 (10,9%) 99 (5,8%) < 0,0001 0, (89,1%) 1594 (94,6%) Kockázati arány vs obszerváció A Herceptin-csoportban az elsődleges végpontra, a betegségmentes túlélésre vonatkozó kedvező kockázati arány abszolút előnyként mutatkozik meg a 2 éves betegségmentes túlélési arány 7,6 százalékpontos növekedésében (85,8% vs 78,2%). Immunogenitás Kilencszázhárom, csak Herceptin-nel vagy Herceptin és kemoterápia kombinációjával kezelt beteget értékeltek antitest termelés szempontjából. Humán anti-trasztuzumab antitesteket találtak egy betegen, akinek nem voltak allergiás tünetei. A progresszió helyei A Herceptin és paklitaxel terápiával kezelt metasztatikus emlőcarcinomában szenvedő betegeken a pivotál vizsgálatban a következő helyeken észlelték a betegség progresszióját: Hely Herceptin és paklitaxel paklitaxel 18 (N=92) % p-érték (N=87) % Bármely hely 70,1 95,7 Hasüreg Csont 17,2 16,3 0,986 Mellkas 5,7 13,0 0,250 Máj 21,8 45,7 0,004 Tüdő 16,1 18,5 0,915 Dist. nodus 3,4 6,5 0,643 Mediastinum 4,6 2,2 0,667 KIR (Központi 12,6 6,5 0,377 idegrendszer) Egyéb 4,6 9,8 0,410 A betegeken több helyen is előfordulhat a betegség progressziója. A májban történő progresszió gyakorisága szignifikánsan csökkent a Herceptin és paklitaxel kombinációval kezelt betegeken. A központi idegrendszerben történő progresszió gyakoribb volt a Herceptin-paklitaxel kombinációs csoportban, mint a csak paklitaxellel kezelt csoportban. 5.2 Farmakokinetikai tulajdonságok

19 A trasztuzumab farmakokinetikáját metasztatikus emlőcarcinomában és korai emlőcarcinomában szenvedő betegeken vizsgálták. Rövid időtartamú, 10, 50, 100, 250 és 500 mg intravénás trasztuzumab infúziókat adva hetente egyszer, a farmakokinetika dózisfüggő volt. Gyógyszerkölcsönhatás vizsgálatokat Herceptin-nel nem végeztek. Felezési idő A felezési idő kb. 28,5 nap (95% konfidencia intervallum 25,5-32,8 nap). A kimosási periódus legfeljebb 24 hét (95% konfidencia intervallum hét). Koncentráció az egyensúlyi állapotban Egyensúlyi állapot kb. 20 hét alatt alakul ki (95% konfidencia intervallum hét). Metasztatikus emlőcarcinomában szenvedő betegeken végzett I, II és III-fázisú klinikai vizsgálatok populáció-farmakokinetikai értékelésében, a számított átlagos AUC 578 mg nap/l, a számított átlagos csúcs és legalacsonyabb koncentráció pedig 110 mg/l ill. 66 mg/l volt. Korai emlőcarcinomában szenvedő betegeket 8 mg/ttkg telítő adagú, majd három hetente adott 6 mg/ttkg fenntartó adagú Herceptin-nel kezelve, a legalacsonyabb egyensúlyi koncentrációt (63 ng/ml) a 13. ciklusban (37. hét) érték el. A koncentrációk hasonlóak voltak a metasztatikus emlőcarcinomában szenvedő betegeknél tapasztalt értékekhez. Clearance A clearance a növekvő adagokkal csökkent. A klinikai vizsgálatokban, ahol 4 mg/ttkg telítő trasztuzumab adag után heti 2 mg/ttkg-ot adtak, az átlagos clearance 0,225 l/nap volt. Értékelték a beteg jellemzőinek hatását (pl. kor vagy szérum kreatinin) a trasztuzumab viselkedésére. Az adatok szerint a gyógyszer viselkedése nem változott meg egyik betegcsoporton sem (lásd 4.2 pont), bár a vizsgálatokat nem specifikusan a vesekárosodás farmakokinetikára gyakorolt hatásának vizsgálatára tervezték. Megoszlási térfogat A megoszlási térfogat minden klinikai vizsgálatban megközelítette a 2,95 litert. Cirkuláló shed antigén A HER2 receptor cirkuláló extracelluláris doménje (shed antigén) kimutatható koncentrációban található néhány olyan beteg plazmájában, akik fokozott HER2-expressziót mutató emlőcarcinomában szenvedtek. A shed antigén meghatározása az alap szérummintákban azt mutatta, hogy a betegek 64%-ának (286 / 447) volt kimutatható shed antigénje, mely 1880 ng/ml-t is elért (median = 11 ng/ml). Azokon a betegeken, akiknek magasabb volt az alap shed antigén szintjük, nagyobb valószínűséggel volt alacsonyabb a trasztuzumab minimális szérumkoncentrációja. A heti adagolással azonban, a legtöbb beteg, akinek magasabb shed antigén szintje volt, a 6. hétre elérte a célul kitűzött trasztuzumab szérumkoncentrációt. Nem figyeltek meg szignifikáns összefüggést az alap shed antigen szint és a klinikai válasz között. 5.3 A preklinikai biztonságossági vizsgálatok eredményei Nem észleltek akut vagy krónikus toxicitást a 6 hónapos vizsgálatokban, vagy reproduktív toxicitást a teratológiai, nőstény fertilitási vagy késői gesztációs toxicitási / placentaris transzfer vizsgálatokban. A Herceptin nem genotoxikus. A trehalózzal végzett vizsgálatokban (mely az egyik fő formulálási segédanyag), sem észleltek semmiféle toxicitást. Nem végeztek krónikus állatkísérleteket a Herceptin karcinogenitásának vizsgálatára, és nem vizsgálták hatását a hím fertilitásra. 6. GYÓGYSZERÉSZETI JELLEMZŐK 19