I.sz MELLÉKLET ALKALMAZÁSI ELŐÍRÁS

Átírás

1 I.sz MELLÉKLET ALKALMAZÁSI ELŐÍRÁS 1

2 1. A GYÓGYSZERKÉSZÍTMÉNY MEGNEVEZÉSE Herceptin 150 mg Por oldatos infúzióhoz való koncentrátumhoz 2. MINŐSÉGI ÉS MENNYISÉGI ÖSSZETÉTEL 1 injekciós üveg 150 mg trasztuzumabot (humanizált IgG1 monoclonalis antitestet) tartalmaz, amelyet egy emlős sejtvonalból (kínai hörcsög ovárium, CHO) folyamatos perfúzióval állítanak elő. Az elkészített Herceptin oldat 21 mg/ml trasztuzumabot tartalmaz. A segédanyagok felsorolását lásd a 6.1 pontban. 3. GYÓGYSZERFORMA Por oldatos infúzióhoz való koncentrátumhoz A Herceptin fehér vagy halványsárga liofilizált por. 4. KLINIKAI JELLEMZŐK 4.1 Terápiás javallatok A Herceptin olyan metasztatikus emlőcarcinomában szenvedő betegek kezelésére javasolt, akiknél a daganatok fokozott HER2-expressziót mutatnak: a) monoterápia formájában olyan betegek kezelésére, akik metasztatikus betegségük miatt már legalább 2 kemoterápiás kezelésben részesültek. A megelőző kemoterápiának tartalmaznia kellett legalább egy antraciklin és egy taxan készítményt, kivéve, ha a betegek ezekkel a szerekkel nem kezelhetők. Hormon-receptor pozitív betegek esetén a hormonkezelésnek is sikertelennek kellett lennie, kivéve, ha a betegek nem kezelhetők ezekkel a szerekkel. b) kombinálva paclitaxellel azon betegek kezelésére, akik nem kaptak kemoterápiát metasztatikus betegségük kezelésére és nem kezelhetők antraciklinnel. c) kombinálva docetaxellel azon betegek kezelésére, akik nem kaptak kemoterápiát metasztatikus betegségük kezelésére. A Herceptin csak olyan betegeknek adható, akiknél a tumor vagy HER2-expressziót mutat vagy akik daganatában a HER2 gén amplifikációja mutatható ki egy pontos és validált vizsgálati eljárással (lásd 4.4 pont ill. 5.1 pont). 4.2 Adagolás és az alkalmazás módja A HER2 tesztelése kötelező a Herceptin terápia megkezdése előtt (lásd 4.4 pont ill. 5.1 pont). A Herceptin kezelést csak olyan orvos kezdheti meg, aki jártas a citotoxikus kemoterápia alkalmazásában (lásd 4.4 pont). A következő telítő és fenntartó adagok ajánlottak monoterápiára, és paclitaxellel vagy docetaxellel kombinálva. Telítő adagok Az ajánlott kezdő, telítő adag 4 mg/ttkg Herceptin. 2

3 Fenntartó dózisok Az ajánlott heti adag 2 mg/ttkg Herceptin egy héttel a telítő adag után adva. A beadás módja A Herceptin-t 90 perces intravénás infúzióban kell adni. A betegeket az első infúzió elkezdése után legalább hat óra hosszat, a további infúziók elkezdése után legalább két óra hosszat meg kell figyelni, hogy kialakul-e láz, hidegrázás, vagy más, az infúzió által kiváltott tünet (lásd 4.4 pont ill. 4.8 pont). Az infúzió megszakítása segíthet a tünetek csökkentésében. A tünetek mérséklődése után az infúzió tovább folytatható. Ha a kezdő, telítő adagot a beteg jól tolerálta, a további adagokat már 30 perces infúzióban be lehet adni. A sürgősségi betegellátás eszközeinek kéznél kell lenniük. Nem adható gyors intravénás lökés vagy bolus formájában. A készítmény felhasználására és kezelésére vonatkozó útmutatásokat lásd 6.6 pontban. Alkalmazás paclitaxellel vagy docetaxellel kombinálva A pivotál vizsgálatokban a paclitaxelt vagy docetaxelt az első dózis Herceptin beadása utáni napon (a dózist lásd a paclitaxel vagy docetaxel alkalmazási előírásában) adták és közvetlenül a további Herceptin dózisok beadása után, ha az előző Herceptin dózist a beteg jól tolerálta. A kezelés időtartama A Herceptin a betegség progressziójáig adandó. Dóziscsökkentés A klinikai vizsgálatok során a gyógyszer adagját nem csökkentették. A betegek folytathatják a Herceptin terápiát a reverzibilis, kemoterápia-indukálta myelosuppressio periódusai alatt is, de gondosan figyelemmel kell kísérni, hogy ez idő alatt kialakulnak-e náluk a neutropenia szövődményei. A paclitaxel vagy docetaxel dóziscsökkentésével vagy beadásának késleltetésével kapcsolatos információkat lásd a készítmények alkalmazási előírásában. Különleges betegcsoportok A klinikai adatok szerint a trasztuzumab viselkedése nem változik a kortól vagy szérum kreatinintől függően (lásd 5.2 pont). A klinikai vizsgálatokban idős betegeken a gyógyszer adagját nem csökkentették. Célzott farmakokinetikai vizsgálatokat időseken és vese- vagy májkárosodásban szenvedő betegeken nem végeztek. Egy populáció-farmakokinetikai analízisben azonban, a kor és a vesekárosodás nem befolyásolták a trasztuzumab viselkedését. Alkalmazás gyermekeken A Herceptin biztonságosságát és hatásosságát 18 év alatti betegeken nem vizsgálták. 4.3 Ellenjavallatok A készítmény hatóanyagával vagy bármely segédanyagával és egér fehérjékkel szembeni ismert túlérzékenység. Súlyos nyugalmi dyspnoe, mely az előrehaladott rosszindulatú folyamat szövődményeként jelentkezik, vagy amely kiegészítő oxigén terápiát igényel. 4.4 Különleges figyelmeztetések és az alkalmazással kapcsolatos óvintézkedések A HER2 vizsgálatát olyan speciális laboratóriumban kell elvégezni, mely a vizsgálati módszer megfelelő validációját biztosítani tudja (lásd 5.1 pont). A Herceptin alkalmazásakor gyakran kardiotoxikus hatások lépnek fel. A kezelni szándékozott betegek szívműködését gondos megfigyelés alatt kell tartani (lásd az alábbi Kardiotoxicitás bekezdést). A kardiotoxicitás veszélye Herceptin és anthracyclinek kombinációja esetén a legnagyobb. Ezért a Herceptin és az anthracyclinek nem adhatók egyidejűleg kombinációban, kivéve, ha a 3

4 kombinációt jól kontrollált, klinikai vizsgálati elrendezésben, kardiális monitorozással kísérve adják. Azokon a betegeken is nagy a kardiotoxicitás veszélye, akik a Herceptin kezelést megelőzően részesültek anthracyclin kezelésben, bár a veszély kisebb, mint a két szer együttadása esetén. Minthogy a Herceptin felezési ideje kb. 28,5 nap (95 % konfidencia intervallum, 25,5-32,8 nap) a Herceptin még 24 héttel a kezelés befejezése után is jelen lehet a keringésben. Azokon a betegeken, akik a Herceptin kezelés abbahagyása után kapnak anthracyclint, ugyancsak fokozott a kardiotoxicitás veszélye. Ezért, amennyiben lehetséges, az anthracyclin alapú terápia megkezdését a Herceptin kezelés abbahagyása után legalább 24 hétig kerülni kell. Ha anthracyclineket alkalmaznak, a beteg szívműködését gondos megfigyelés alatt kell tartani (lásd az alábbi Kardiotoxicitás bekezdést). Súlyos mellékhatásokat, úgy mint infúziós reakciókat, hiperszenzitivitást, allergiaszerű reakciókat és pulmonalis eseményeket figyeltek meg Herceptin terápia során. Azokon a betegeken, akiken az előrehaladott rosszindulatú folyamat és egyéb fennálló betegség komplikációjaként nyugalmi dyspnoét észlelnek, fokozott a fatális infúziós reakció veszélye. Ezek a súlyos reakciók általában az első infúzió során, vagy közvetlenül utána léptek fel. Néhány betegen a tünetek fokozatosan rosszabbodtak és további pulmonalis komplikációkhoz vezettek. Kezdeti javulás után klinikai rosszabbodást vagy késleltetett reakciókat gyors klinikai romlással szintén megfigyeltek. A halál órákon, vagy legfeljebb egy héten belül az infúzió után bekövetkezett. Nagyon ritkán a betegek az infúziós tünetek vagy a pulmonalis tünetek jelentkezését több mint 6 órával a Herceptin infúzió megkezdése után észlelték. A betegek figyelmét fel kell hívni a tünetek ilyen késői jelentkezésének lehetőségére, és figyelmeztetni kell őket, hogy forduljanak orvosukhoz, ha ezek a tünetek jelentkeznek. Infúziós reakciók, allergiaszerű reakciók és hiperszenzitivitás A Herceptin infúzió következtében fellépő súlyos mellékhatásokat ritkán közöltek, ezek közé a következők tartoztak: dyspnoe, hypotensio, kapkodó, ziháló légzés, hypertensio, bronchospasmus, supraventriculáris tachyarrhythmia, csökkent oxigén szaturáció, anaphylaxia, respirációs distressz, urticaria és angioödéma (lásd 4.8 pont). A legtöbb tünet 2,5 órán belül jelentkezik az infúzió megkezdése után. Ha infúziós reakció jelentkezik, a Herceptin infúziót abba kell hagyni, és a beteget monitorozni kell amíg a megfigyelt tünetek meg nem szűnnek (lásd 4.2 pont). A betegek többségének állapota rendeződött, és tovább kapták a Herceptin infúziókat. A súlyos reakciókat sikeresen kezelték támogató terápiával, pl. oxigénnel, béta-agonistákkal és kortikoszteroidokkal. Ritka esetben ezek a reakciók a klinikai állapot romlásával járnak együtt, és végül halál is bekövetkezhet. Azokon a betegeken, akiknek nyugalmi dyspnoéjuk van az előrehaladott rosszindulatú folyamat és egyéb betegségek következtében, fokozott a fatális infúziós reakció veszélye. Ezeket a betegeket ezért nem szabad Herceptin-nel kezelni (lásd 4.3 pont). Pulmonalis történések Súlyos pulmonális történéseket ritkán közöltek a Herceptin alkalmazásával kapcsolatosan a forgalomba hozatal után (lásd 4.8 pont). Ezek a ritka események azonban esetenként fatális kimenetelűek voltak. Ezen kívül ritkán közölték pulmonális infiltrációk, akut respirációs distresszszindróma, pneumonia, pneumonitis, pleura effúzió, respirációs distressz, akut pulmonális ödéma, és légzési elégtelenség fellépését. Ezek az események az infúzióval kapcsolatos reakció részeként is felléphetnek, de késleltetve is jelentkezhetnek. Azokon a betegeken, akiknek nyugalmi dyspnoéjuk van az előrehaladott rosszindulatú folyamat és egyéb betegségek következtében, a pulmonalis történések fokozott veszélye állhat fenn. Ezeket a betegeket tehát nem szabad Herceptin-nel kezelni (lásd 4.3 pont). Kardiotoxicitás Szívelégtelenség (NYHA [New York Heart Assotiation] osztály II-IV) fordult elő olyan betegeken, akik Herceptin-t kaptak önmagában vagy paclitaxellel ill. docetaxellel kombinálva, különösen anthracyclint (doxorubicin vagy epirubicin) tartalmazó kemoterápia után. A szívelégtelenség közepes vagy súlyos lehet, de halálhoz is vezethet (lásd 4.8 pont). Minden betegnél, akiknél Herceptin-terápiát terveznek, de különösen azoknál, akiket előzőleg anthracyclinnel és ciklofoszfamiddal (AC) kezeltek, az alapvető szívvizsgálatokat el kell végezni, így anamnézist kell felvenni, fizikális vizsgálatot, EKG-t, echokardiogrammot, és/vagy MUGA (multiple 4

5 gated acquisition) vizsgálatot kell végezni. Gondos előny-kockázat elemzést kell végezni mielőtt a Herceptin terápia megkezdése mellett döntenek. A szívműködést tovább kell ellenőrizni a kezelés során (pl. 3 havonta) A folyamatos ellenőrzéssel kiszűrhetők azok a betegek, akiken szívműködési zavar alakul ki. Azokon a betegeken, akiknél tünetmentes szívműködési zavar alakul ki, célszerű a gyakoribb ellenőrzés (pl. 6-8 hetente). Ha a betegen tovább csökken a bal kamrai funkció, de ugyanakkor továbbra is tünetmentes marad, megfontolandó a kezelés abbahagyása abban az esetben, ha nem következik be nyilvánvaló klinikai javulás a Herceptin terápiától. Óvatosan kell eljárni azon betegek kezelésekor, akiknek tüneti szívelégtelenségük van, anamnézisükben hypertonia vagy dokumentált szívkoszorúér betegség szerepel. Ha tüneti szívelégtelenség fejlődik ki a Herceptin terápia során, ezen betegségre szokásos gyógyszeres kezelést kell alkalmazni. Komolyan megfontolandó a Herceptin kezelés befejezése azokon a betegeken, akiken klinikailag szignifikáns szívelégtelenség fejlődik ki, kivéve, ha az illető betegen kivételesen nagyobb a kezelés előnye, mint a kezelés kockázata. A Herceptin kezelés folytatásának vagy újrakezdésének biztonságosságát azokon a betegeken, akiken kardiotoxicitást észleltek prospektíve nem vizsgálták. Azonban a legtöbb beteg - akiken szívelégtelenség fejlődött ki a kulcsfontosságú (pivotál) vizsgálatok során - állapota javult a szokásos gyógyszeres kezelés hatására. A betegek diuretikumokat, szívglikozidokat és/vagy angiotenzinkonvertáló-enzimgátlókat kaptak. A kardiális tüneteket mutató betegek túlnyomó többségén, akiken a Herceptin kezelés klinikailag előnyösnek bizonyult, folytatták a heti Herceptin adagolást anélkül, hogy további klinikai szívproblémák jelentkeztek volna. 4.5 Gyógyszerkölcsönhatások és egyéb interakciók Nem végeztek Herceptin-nel gyógyszerkölcsönhatás vizsgálatokat emberen. Az együttadott gyógyszerekkel való kölcsönhatás veszélye nem zárható ki. 4.6 Terhesség és szoptatás Terhesség Jávai makákó (Cynomolgus) majmokon végzett reprodukciós vizsgálatokban a heti humán fenntartó adag (2 mg/ttkg Herceptin) 25-szörösét beadva, nem észleltek fertilitási zavart vagy magzatkárosodást. A trasztuzumab bejutott a placentába a korai (20-50-ik gesztációs nap) és a késői ( ik gesztációs nap) magzatfejlődési periódusban. Nem ismert, hogy a Herceptin okoz-e magzatkárosodást, ha terhes nőnek adják, ill. hogy befolyásolja-e a reproduktív kapacitást. Minthogy az állatokon végzett reprodukciós vizsgálatok nem mindig vonatkoztathatók emberre, a Herceptin-t nem szabad terhességben adni, csak ha az anyára vonatkozó várható előny nagyobb, mint a magzatot érintő várható kockázat. A forgalomba hozatalt követő időszakban oligohydramnia eseteket jelentettek Herceptin kezelésben részesülő terhes nőkön. Szoptatás Egy jávai makákó majmokon végzett vizsgálatban a heti 2 mg/ttkg Herceptin fenntartó dózis 25- szörösét beadva, a trasztuzumab átjutott az anyatejbe. A csecsemő majmok vérében lévő trasztuzumab semmiféle nemkívánatos hatást nem gyakorolt növekedésükre és fejlődésükre születésüktől 1 hónapos korukig. Nem tudjuk, hogy a trasztuzumab átjut-e a humán anyatejbe. Minthogy az IgG1 kiválasztódik a humán tejbe, és ennek esetleges veszélye a csecsemőre nem ismert, a nők nem szoptathatnak Herceptin terápia során és még 6 hónapig az utolsó Herceptin adagot követően. 4.7 A készítmény hatásai a gépjárművezetéshez és gépek üzemeltetéséhez szükséges képességekre A készítménynek a gépjárművezetéshez és gépek üzemeltetéséhez szükséges képességeket befolyásoló hatásait nem vizsgálták. Azok a betegek, akik infúzió-okozta tüneteket észlelnek, a tünetek mérséklődéséig ne vezessenek, és ne dolgozzanak gépen. 5

6 4.8 Nemkívánatos hatások, mellékhatások A mellékhatásokat a klinikai vizsgálatok során, és a Herceptin forgalomba hozatala utáni alkalmazás során észlelték, a Herceptin-t az ajánlott dózisban önnmagában vagy paclitaxellel kombináltan adva. Két pivotál vizsgálatban a betegek a Herceptin-t vagy önmagában vagy paclitaxellel kombinálva kapták. A leggyakoribb mellékhatások az olyan infúzió-okozta tünetek voltak, mint a láz és hidegrázás, melyek általában a gyógyszer első infúziója után jelentkeztek. A következő mellékhatások fordultak elő a betegek 10 %-án a két pivotál vizsgálatban. Egész test: Emésztőrendszer: Vázizom- és csontrendszer: Bőr- és függelékei: hasi fájdalom, asthenia, mellkasfájdalom, hidegrázás, láz, fejfájás, fájdalom hasmenés, émelygés, hányás arthralgia, myalgia kiütés A Herceptin-re jellemző mellékhatások, melyek a betegek > 1 %-ánál és < 10 %-ánál fordultak elő a két pivotál vizsgálatban a következők voltak. Egész test: Kardiovaszkuláris rendszer: Emésztőrendszer: Vér és nyirokrendszer: Anyagcsere: Izom- és csontrendszer: Idegrendszer: Pszichés zavarok Légzőrendszer: Urogenitális: Bőr és függelékei: Érzékszerv: influenza szerű tünetek, hátfájás, fertőzés, nyakfájás, fáradtság, túlérzékenységi reakció, mastitis, súlyvesztés értágulás, supraventriculáris tachyarrhythmia, hypotensio, szívelégtelenség, cardiomyopathia, palpitatio anorexia, székrekedés, dyspepsia, nyomásérzékeny máj, szájszárazság, végbél-rendellenesség (aranyeres csomók) leukopenia, ecchymosis perifériás ödéma, ödéma csontfájdalom, lábszár görcsök, arthritis szédülés, paraesthesia, álmosság, hypertonia, perifériás neuropathia, tremor szorongás, depresszió, álmatlanság asthma, fokozott köhögés, dyspnoe, epistaxis, tüdőbetegségek, pharyngitis, rhinitis, sinusitis húgyúti fertőzések pruritus, izzadás, körömelváltozás, bőrszárazság, alopecia, acne, maculopapulás kiütés ízlelési zavar Egy további, metasztatikus emlőcarcinomában szenvedő betegeken végzett, randomizált klinikai vizsgálatban, (M77001) a betegek docetaxelt kaptak önmagában, vagy Herceptin-nel kombinálva. A következő táblázat azokat a mellékhatásokat mutatja, amelyeket a kezelés során a betegek 10 %-ánál észleltek: Szervrendszer Mellékhatás Herceptin és docetaxel N = 92 (%) docetaxel N = 94 (%) Általános tünetek, a asthenia

7 Szervrendszer beadást követő helyi reakciók A bőr és a bőr alatti szövetek betegségei Emésztőrendszeri betegségek Idegrendszeri betegségek Vérképzőszervi és nyirokrendszeri betegségek Vázizom-, kötőszöveti, és csontrendszeri betegségek Légzőrendszeri, mellkasi és mediastinalis betegségek Fertőzőbetegségek és parazitafertőzések Szembetegségek Mellékhatás perifériás ödéma fáradtság nyálkahártya gyulladás pyrexia fájdalom letargia mellkasi fájdalom influenzaszerű megbetegedés borzongás alopecia körömelváltozás kiütés erythema émelygés hasmenés hányás székrekedés stomatitis hasi fájdalom dyspepsia paraesthesia fejfájás dysgeusia hypoaesthesia lázas neutropenia 1 / neutropeniás sepsis izomfájdalom ízületi fájdalom végtagfájdalom hátfájás csontfájdalom köhögés dyspnoe pharyngolaryngealis fájdalom orrvérzés orrfolyás Herceptin és docetaxel docetaxel N = 92 (%) N = 94 (%) nasopharyngitis fokozott könnyezés conjunctivitis 12 7 lymphoedema 11 6 Érrendszeri betegségek Anyagcsere, és anorexia táplálkozási betegségek Vizsgálatok testsúlynövekedés 15 6 Pszichés betegségek álmatlanság 11 4 Sérülés, mérgezés és orvosi eljárások köröm toxicitás

8 Szervrendszer Mellékhatás Herceptin és docetaxel N = 92 (%) docetaxel N = 94 (%) komplikációi 1 A számok tartalmazzák azokat a betegeket, akik a következő terminológiáknak feleltek meg: lázas neutropenia, neutropeniás sepsis vagy neutropenia, mely lázzal (és antibiotikus kezeléssel) jár együtt. Lásd a 4.8 pontot is. A súlyos nemkívánatos hatások és a 4-es fokozatú mellékhatások incidenciája magasabb volt (40% vs. 31% és 34% vs. 23%) a kombinációs terápia során, mint a docetaxel monoterápiában. Súlyos mellékhatások A következő súlyos mellékhatások fordultak elő legalább egy esetben, legalább egy betegen a Herceptin-t önmagában vagy kemoterápiával kombináltan adva a klinikai vizsgálatok során vagy a forgalomba hozatal után: Egész test: Kardiovaszkuláris: Emésztőrendszer: Vér és nyirokrendszer: Anyagcsere: Izom- és csontrendszer: Idegrendszer: Vese: Légzés: Bőr és függelékei: Érzékszervi: túlérzékenységi reakció, anaphylaxia és anaphylaxiás shock, angioödéma, ataxia, sepsis, hidegrázás és láz, asthenia, láz, rigor, fejfájás, paresis, mellkasi fájdalom, fáradtság, infúzió-okozta tünetek, perifériás ödéma, csontfájdalom, coma, meningitis, agyödéma, abnormális gondolkodás, a neoplasia progressziója cardiomyopathia, pangásos szívelégtelenség, pangásos szívelégtelenség fokozódása, csökkent ejekciós frakció, hypotensio, pericardialis effuzió, bradycardia, cerebrovascularis zavar, szívelégtelenség, cardiogen shock, pericarditis Hepatocelluláris károsodás, nyomásérzékeny máj, hasmenés, nausea és hányás, pancreatitis, májelégtelenség, sárgaság leukaemia, lázas neutropenia, neutropenia, thrombocytopenia, anaemia, hipoprothrombinaemia hyperkalaemia myalgia paraneoplasztikus cerebelláris degeneráció membranosus glomerulonephritis, glomerulonephropathia, veseelégtelenség bronchospasmus, respirációs distressz, akut tüdőödéma, légzési elégtelenség, dyspnoe, hypoxia, laringeális ödéma, akut respirációs distressz, akut respirációs distressz-szindróma, Cheyne-Stokes légzés, tüdőbeszűrődések, pneumonia, pneumonitis, pulmonaris fibrosis. kiütés, dermatitis, urticaria papilloödéma, abnormális könnyezés, retinabevérzés, süketség Infúzió-okozta tünetek Az első Herceptin infúzió során a betegeken általában hidegrázás és/vagy láz jelentkezik. Egyéb tünetek és/vagy jelek: émelygés, hypertensio, hányás, fájdalom, rigor, fejfájás, köhögés, szédülés, kiütés és asthenia. Ezek a tünetek általában enyhék vagy közepes erősségűek, és ritkán fordulnak elő a további infúziók során. A tünetek fájdalom- és lázcsillapítókkal, pl. meperidinnel vagy paracetamollal vagy antihisztaminnal, pl. diphenhydraminnal (lásd 4.2 pont) kezelhetők. Egyes mellékhatások, pl. a dyspnoe, hypotensio, ziháló légzés, bronchospasmus, supraventriculáris tachyarrhythmia, csökkent 8

9 oxigén szaturáció és respirációs distressz súlyosak, esetleg halálos kimenetelűek lehetnek (lásd 4.4 pont). Allergia-szerű és hiperszenzitivitási reakciók Allergiás reakciók, anaphylaxia és anaphylaxiás shock, urticaria és angioödéma ritkán jelentkezett az első Herceptin infúzió során. Ezen betegek több mint egyharmadánál a gyógyszer újra-alkalmazása nem váltotta ki a fenti reakciókat, így tovább kaphatták az infúziót. Néhány reakció a fentiek közül súlyos és potenciálisan fatális kimenetelű lehet (lásd 4.4 pont). Súlyos pulmonalis események Egy-egy eset pulmonalis infiltráció, pneumonia, pulmonaris fibrosis, pleuralis effúzió, respirációs distressz, akut pulmonalis ödéma, akut respirációs distressz szindróma (ARDS) és légzési elégtelenség ritkán előfordult. Az ilyen események ritkán voltak halálos kimenetelűek (lásd 4.4 pont). Kardiális toxicitás Csökkent ejekciós frakció, szívelégtelenség jelei és tünetei, mint pl. dyspnoe, orthopnoe, fokozott köhögés, tüdőödéma és S 3 galopp fordult elő Herceptin-nel kezelt betegeken (lásd 4.4 pont). A kardiális mellékhatások incidenciáját mutatja a következő táblázat, melynek adatai a kombinációs terápiás vizsgálat (Herceptin + paclitaxel vs. paclitaxel önmagában) és a Herceptin monoterápia vizsgálat adatainak retrospektív analíziséből származnak. Szimptomás szívelégtelenség A szívelégtelenségen kívüli, egyéb szívműködési zavarok Kardiális mellékhatások incidenciája; n; % [95 % konfidencia határ] Herceptin és paclitaxel N=91 paclitaxel N=95 Herceptin N=213 8; 8,8 % 4; 4,2 % 18; 8,5 % [3,9-16,6] [1,2-10,4] [5,1-13,0] 4; 4,4 % [1,2-10,9] 7; 7,4 % [3,0-14,6] 7; 3,3 % [1,3-6,7] A tünetekkel járó pangásos szívelégtelenség incidenciáját a Herceptin-t docetaxellel, illetve a docetaxelt önmagában alkalmazó vizsgálatban (M77001) a következő táblázat mutatja: Tünetekkel járó szívelégtelenség Herceptin és docetaxel N = 92 docetaxel N = 94 2 (2,2 %) 0% Ebben a vizsgálatban a cardialis ejectiós frakció minden beteg esetében nagyobb volt 50 %-nál a kezelés megkezdésekor. A Herceptin-t és docetaxelt kapó csoportban a betegek 64 %-a, míg a csak docetaxel kezelésben részesülő betegek 55 %-a kapott előzetesen antraciklint. Hematológiai toxicitás A Herceptin-t önmagában adva ritkán fordult elő hematológiai toxicitás. WHO szerint 3-as fokozatú leukopenia, thrombocytopenia és anaemia a betegek < 1 %-án fordult elő. WHO szerint 4-es fokozatú hematológiai toxicitást nem figyeltek meg. A WHO szerint 3-as vagy 4-es fokozatú hematológiai toxicitás növekedett a Herceptin és paclitaxel kombinációt adva, a paclitaxelt önmagában kapó betegekhez viszonyítva (34 % versus 21 %). A hematológiai toxicitás ugyancsak növekedett a Herceptin-t és docetaxelt kapó csoportban a docetaxelt önmagában kapó csoporthoz képest (32 % 3-as vagy 4-es fokozatú neutropenia versus 22 %, NCI- CTC kritériumokat alkalmazva). Megjegyezzük, hogy ez valószínűleg túl alacsony becslés, mivel ismert, hogy a docetaxel önmagában, 100 mg/m 2 adagban adva a betegek 97 %-án okozott neutropeniát, melyből 76 % 4-es fokozatú volt a legalacsonyabb vérsejtszám értékeket véve alapul. A lázas neutropenia/neutropeniás sepsis incidenciája szintén növekedett a Herceptin-t docetaxellel kapó csoportban (23 % versus 17 % a csak docetaxellel kezelt csoportban). 9

10 Máj- és vesetoxicitás WHO 3-as vagy 4-es fokozatú májtoxicitást figyeltek meg a betegek 12 %-án a Herceptin-t önmagában adva. Ezen betegek 60 %-án a májtoxicitás a máj betegségének progresszióját jelentette. WHO 3-as vagy 4-es fokozatú májtoxicitás ritkábban fordult elő a Herceptin plusz paclitaxellel kezelt csoportban, mint a csak paclitaxellel kezelt csoportban (7 % ill. 15 %). WHO 3-as és 4-es fokozatú vesetoxicitás Herceptin-nel kezelt betegeken nem fordult elő. Hasmenés A csak Herceptin-nel kezelt csoportban a betegek 27 %-a tapasztalt hasmenést. A hasmenés incidenciája is emelkedett, főleg az enyhe és közepesen súlyos formáké, a Herceptin és paclitaxel vagy docetaxel kombinációjával kezelt csoportban a csak paclitaxelt vagy docetaxelt kapó csoporthoz hasonlítva. Fertőzés A fertőzések incidenciája, elsősorban a csekély klinikai jelentőségű enyhe felső légúti fertőzéseké, vagy a katéter fertőzéseké emelkedett, elsősorban a Herceptin-t és paclitaxelt vagy docetaxelt kapó csoportban a csak paclitaxellel vagy docetaxellell kezelt csoporthoz képest. 4.9 Túladagolás A humán klinikai vizsgálatokban nem fordult elő túladagolás. 10 mg/ttkg-nál nagyobb Herceptin adagot önmagában nem adtak a klinikai vizsgálatokban. Eddig az adagig a betegek a gyógyszert jól tolerálták. 5. FARMAKOLÓGIAI TULAJDONSÁGOK 5.1 Farmakodinámiás tulajdonságok Farmakoterápiás csoport: Daganatellenes szerek, ATC kód: L01XC03 A trasztuzumab rekombináns, humanizált IgG1 monoclonalis antitest a kettes típusú humán epidermális növekedési faktor receptor (HER2) ellen. A HER2 fokozott expressziója figyelhető meg a primer emlőcarcinomák %-ában. A vizsgálatok azt mutatják, hogy azoknak a betegeknek a betegség-mentes túlélése rövidebb, akiknek a tumora fokozott HER2-expressziót mutat, azokhoz a betegekhez hasonlítva, akiken fokozott HER2-expressziót nem figyeltek meg. A receptor extracelluláris tartománya (extracellular domain - ECD, p105) leválhat és bejut a véráramba, és mérhető a szérum mintákban. A trasztuzumab mind in vitro vizsgálatokban, mind állatokon, gátolta a HER2-t fokozottan expresszáló humán tumorsejtek proliferációját. Ezen kívül a trasztuzumab az antitest-függő, sejtközvetítette citotoxicitás (ADCC, antibody dependent cell-mediated cytotoxicity) hatékony mediátora. In vitro, a trasztuzumab által mediált ADCC elsősorban a HER2-t fokozottan expresszáló ráksejtekben hatott, azokhoz a ráksejtekhez hasonlítva, melyek nem mutattak fokozott HER2-expressziót. A HER2 receptorok fokozott expressziójának vagy a HER2 génamplifikációnak a kimutatása A Herceptin csak olyan betegeknek adható, akik tumora fokozott HER2-expressziót vagy HER2 génamplifikációt mutat. A fokozott HER2-expressziót fixált tumor blokkok immunohisztokémiai (IHC) értékelésével kell kimutatni (lásd 4.4 pont). A HER2 génamplifikációt fluoreszcens in situ hibridizációval (FISH) vagy kromogén in situ hibridizációval (CISH) kell meghatározni fixált tumor blokkokban. Azok a betegek kezelhetők Herceptin-nel, akiknek a tumora háromkeresztes (3+) intenzitású fokozott HER2-expressziót mutat IHC módszerrel meghatározva vagy pozitív FISH vagy CISH eredményt mutat. Pontos és reprodukálható adatok nyerése céljából a vizsgálatot olyan speciális laboratóriumban kell elvégezni, mely igazolni tudja a vizsgálati eljárás érvényességét. 10

11 Az IHC festődési minták értékelésére ajánlott pontozó skála a következő: A festődés intenzitásának foka nulla (0) egykeresztes (1+) kétkeresztes (2+) háromkeresztes (3+) A festődés jellege Nem látható festődés vagy membránfestődés a tumorsejtek < 10 %-án látható. Halvány, alig észlelhető membránfestődés látható a tumorsejtek > 10 %-án. A sejtek membránjának csak egy része festődik. Gyenge - közepes teljes membránfestődés látható a tumorsejtek > 10 %-án. Közepes - erős teljes membránfestődés látható a tumorsejtek > 10 %-án. HER2 expresszió intenzitásának értékelése Negatív Negatív Gyengén - közepesen fokozott expresszió Közepesen - erősen fokozott expresszió Általánosságban a FISH-t akkor tekintik pozitívnak, ha a HER2 génkópia számának aránya a 17-es kromoszómán található kópiaszámhoz hasonlítva 2 tumorsejtenként, vagy > 4 kópia tumorsejtenként amennyiben nem használnak 17-es kromoszóma kontrollt. Általánosságban a CISH-t akkor tekintik pozitívnak, ha a tumorsejtek több mint 50 %-ában a HER2 gén kópiaszám > 5 sejtmagonként. A vizsgálatok elvégzésére és értékelésére vonatkozó teljeskörű utasítást a validált FISH és CISH diagnosztikumok tájékoztatója tartalmazza. Bármely más módszer esetében, mely a HER2 protein vagy gén expressziójának vizsgálatára alkalmazható, az analízis csak olyan laboratórium által végezhető el, ahol a tudományos ismereteknek megfelelő, validált módszereket alkalmaznak. Ezeknek a módszereknek megfelelően precíznek és pontosnak kell lenniük, hogy alkalmasak legyenek a HER2 fokozott expresszió kimutatására és képesek legyenek a közepesen (megfelel a 2+) és erősen (megfelel a 2+) fokozott HER2 expresszió megkülönböztetésére. Klinikai adatok A Herceptin-t monoterápiában a klinikai vizsgálatokban olyan metasztatikus emlőcarcinomában szenvedő betegeknek adták, akik tumora fokozottan expresszálta a HER2-t, és akiken egy vagy több kemoterápiás kezelés nem bizonyult eredményesnek (Herceptin önmagában). A Herceptin-t paclitaxellel vagy docetaxellel kombinálva alkalmazták olyan betegeken is, akik metasztatikus betegségük kezelésére előzőleg nem kaptak kemoterápiát. Olyan betegeket, akiket előzőleg antraciklin alapú, adjuváns kemoterápiával kezeltek, paclitaxellel (175 mg/m 2 3 óra alatt infundálva) és Herceptin-nel vagy Herceptin nélkül kezeltek. A docetaxel pivotál vizsgálatban (100 mg/m 2 1 óra alatt infundálva) a docetaxelt önmagában, vagy Herceptin-nel kombináltan adták, és a betegek 60 %-a kapott előzőleg antraciklin alapú adjuváns kemoterápiát. A betegeket a betegség progressziójáig Herceptin-nel kezelték. A Herceptin-paclitaxel kombináció hatékonyságát olyan betegeken, akik nem kaptak előzetes adjuváns antraciklin kezelést, nem vizsgálták. A Herceptin-docetaxel kombináció azonban hatásos volt, akár kaptak a betegek előzetes adjuváns antraciklin kezelést, akár nem. A HER2 fokozott expressziójának megállapítására szolgáló tesztben, mellyel meghatározták a betegek bevonhatóságát a Herceptin monoterápiát és Herceptin-paclitaxel kombinációs terápiát értékelő pivotál klinikai vizsgálatokba, az emlőtumorokból származó fixált anyag immunhisztokémiai festését alkalmazták, egér eredetű monoklonális antitesteket, CB11-et és 4D5-öt használva. Ezeket a szöveteket formalinban vagy Bouin fixálóban fixálták. Ebben a központi laboratóriumban végzett klinikai vizsgálati elemzésben egy 0-tól 3+-ig terjedő skálát használtak. Azokat a betegeket vonták be, 11

12 akik 2+-nek vagy 3+-nek bizonyultak; a 0 és 1+-nek bizonyult betegek nem kerültek be a vizsgálatba. A bevont betegek több mint 70 %-a mutatott háromkeresztes, fokozott expressziót. Az adatok szerint a hatás erősebb volt a nagyobb HER2-expressziót (3+) mutató betegeken. A docetaxel pivotál vizsgálatában, ahol önmagában vagy Herceptin-nel kombinálva adagolták a docetaxelt, a HER2 pozitivitás meghatározására alkalmazott fő kimutatási módszer az immunhisztokémia volt. Csak a betegek kis részén alkalmazták erre a célra a fluoreszcencia in-situ hibridizációt (FISH). Ebben a vizsgálatban a bevont betegek 87 %-ának volt a betegsége IHC3+ és a bevont betegek 95 %-ának volt a betegsége IHC3+ és/vagy FISH-pozitív. Hatékonyság A monoterápia és kombinációs terápia hatékonysági eredményeit mutatja a következő táblázat: Paraméter Monoterápia Kombinációs terápia Válaszarány (95 %CI) A válasz időtartamának medián értéke (hónapok) (95 %CI) Medián TTP (hónapok) (95 %CI) Medián túlélés (hónapok) (95 %CI) Herceptin 1 N= % (13-25) 9,1 (5,6-10,3) 3,2 (2,6-3,5) 16,4 (12,3-ne) Herceptin és paclitaxel 2 N=68 49 % (36-61) 8,3 (7,3-8,8) 7,1 (6,2-12,0) 24,8 (18,6-33,7) paclitaxel 2 N=77 17 % (9-27) 4,6 (3,7-7,4) 3,0 (2,0-4,4) 17,9 (11,2-23,8) Herceptin és docetaxel 3 N=92 61 % (50-71) 11,7 (9,3 15,0) 11,7 (9,2-13,5) 31,2 (27,3-40,8) docetaxel 3 N=94 34 % (25-45) 5,7 (4,6-7,6) 6,1 (5,4-7,2) 22,74 (19,1-30,8) TTP = time to progression ( a progresszióig eltelt idő), ne jelzi, hogy nem lehetett értékelni, vagy még nem érték el. 1. H0649g vizsgálat: IHC3+ beteg alcsoport 2. H0648g vizsgálat: IHC3+ beteg alcsoport 3. M77001 vizsgálat: Teljes analízis csoport ( intent-to-treat ) Immunogenitás Kilencszázhárom, csak Herceptin-nel vagy Herceptin és kemoterápia kombinációjával kezelt beteget értékeltek antitest termelés szempontjából. Humán anti-trasztuzumab antitesteket találtak egy betegen, akinek nem voltak allergiás tünetei. A progresszió helyei A Herceptin és paclitaxel terápiával kezelt metasztatikus emlőcarcinomában szenvedő betegeken a pivotál vizsgálatban a következő helyeken észlelték a betegség progresszióját: 12

13 Hely Herceptin és paclitaxel paclitaxel (N=92) % p-érték (N=87) % Bármely hely 70,1 95,7 Hasüreg Csont 17,2 16,3 0,986 Mellkas 5,7 13,0 0,250 Máj 21,8 45,7 0,004 Tüdő 16,1 18,5 0,915 Dist. nodus 3,4 6,5 0,643 Mediastinum 4,6 2,2 0,667 KIR (Központi 12,6 6,5 0,377 idegrendszer) Egyéb 4,6 9,8 0,410 A betegeken több helyen is előfordulhat a betegség progressziója. A májban történő progresszió gyakorisága szignifikánsan csökkent a Herceptin és paclitaxel kombinációval kezelt betegeken. A központi idegrendszerben történő progresszió gyakoribb volt a Herceptin-paclitaxel kombinációs csoportban, mint a csak paclitaxellel kezelt csoportban. 5.2 Farmakokinetikai tulajdonságok A trasztuzumab farmakokinetikáját metasztatikus emlőcarcinomában szenvedő betegeken vizsgálták. Rövid időtartamú, 10, 50, 100, 250 és 500 mg intravénás trasztuzumab infúziókat adva hetente egyszer, a farmakokinetika dózisfüggő volt. Gyógyszerkölcsönhatás vizsgálatokat Herceptin-nel nem végeztek. Felezési idő Az ajánlott adagot adva a felezési idő kb. 28,5 nap (95 % konfidencia intervallum 25,5-32,8 nap). A kimosási periódus 24 hét (95 % konfidencia intervallum, hét). Egyensúlyi állapot és csúcskoncentráció Egyensúlyi állapot kb. 20 hét alatt alakul ki (95 % konfidencia intervallum hét). A számított átlagos AUC 578 mg nap/l volt, a számított átlagos csúcs és legalacsonyabb koncentráció 110 mg/l ill. 66 mg/l volt. Clearance A clearance a növekvő adagokkal csökkent. A klinikai vizsgálatokban, ahol 4 mg/ttkg telítő trasztuzumab adag után heti 2 mg/ttkg-ot adtak, az átlagos clearance 0,225 l/nap volt. Értékelték a beteg jellemzőinek hatását (pl. kor vagy szérum kreatinin) a trasztuzumab viselkedésére. Az adatok szerint a gyógyszer viselkedése nem változott meg egyik betegcsoporton sem (lásd 4.2 pont), bár a vizsgálatokat nem specifikusan a vesekárosodás farmakokinetikára gyakorolt hatásának vizsgálatára tervezték. Megoszlási térfogat A megoszlási térfogat minden klinikai vizsgálatban megközelítette a 2,95 litert. Cirkuláló shed antigén A HER2 receptor cirkuláló extracelluláris doménje (shed antigén) kimutatható koncentrációban található néhány olyan beteg plazmájában, akik fokozott HER2-expressziót mutató emlőcarcinomában szenvedtek. A shed antigén meghatározása az alap szérummintákban azt mutatta, hogy a betegek 64 %-ának (286 / 447) volt kimutatható shed antigénje, mely 1880 ng/ml-t is elért (median = 11 ng/ml). Azokon a betegeken, akiknek magasabb volt az alap shed antigén szintjük, nagyobb valószínűséggel volt 13

14 alacsonyabb a trasztuzumab minimális szérumkoncentrációja. A heti adagolással azonban, a legtöbb beteg, akinek magasabb shed antigén szintje volt, a 6. hétre elérte a célul kitűzött trasztuzumab szérumkoncentrációt. Nem figyeltek meg szignifikáns összefüggést az alap shed antigen szint és a klinikai válasz között. 5.3 A preklinikai biztonsági vizsgálatok eredményei Nem észleltek akut vagy krónikus toxicitást a 6 hónapos vizsgálatokban, vagy reproduktív toxicitást a teratológiai, nőstény fertilitási vagy késői gesztációs toxicitási / placentaris transzfer vizsgálatokban. A Herceptin nem genotoxikus. A trehalózzal végzett vizsgálatokban (mely az egyik fő formulálási segédanyag), sem észleltek semmiféle toxicitást. Nem végeztek krónikus állatkísérleteket a Herceptin karcinogenitásának vizsgálatára, és nem vizsgálták hatását a hím fertilitásra. 6. GYÓGYSZERÉSZETI JELLEMZŐK 6.1 Segédanyagok felsorolása L-hisztidin-hidroklorid L-hisztidin α,α-trehalóz-dihidrát poliszorbát Inkompatibilitások Glükóz oldattal nem hígítható, mert a fehérje kiválik. A Herceptin nem hígítható, vagy keverhető más gyógyszerkészítményekkel, kivéve a 6.6 pontban említetteket. 6.3 Felhasználhatósági időtartam 3 év Az oldat steril injekcióhoz való vízzel történő elkészítése után 2 C és 8ºC közötti hőmérsékleten tárolva fizikailag és kémiailag 48 óráig stabil. Az elkészített oldat fel nem használt részét meg kell semmisíteni. Az infúzió céljára szolgáló Herceptin oldat 30ºC alatti hőmérsékleten tárolva fizikailag és kémiailag 24 óráig stabil marad 0,9 % nátrium-klorid oldatot tartalmazó polivinil-klorid, vagy polietilén tartályban is. Mikrobiológiai szempontból a hígított oldatot és a Herceptin infúziós oldatot azonnal fel kell használni. Az oldat elkészítés és hígítás után nem tárolható, kivéve, ha kontrollált és validált aszeptikus körülmények között történt az oldat elkészítése. Ha nem használják fel azonnal, a felhasználás előtti tárolásért és az alkalmazott tárolási körülményekért a felhasználót terheli a felelősség. 6.4 Különleges tárolási előírások Hűtőszekrényben tárolandó (2 C - 8ºC). Az elkészített oldatos infúzió nem fagyasztható. 6.5 Csomagolás típusa és kiszerelése 14

15 Herceptin-t tartalmazó injekciós üveg: 15 ml-es átlátszó I. típusú üvegből készült injekciós üveg, fluor-gyanta filmmel bevont butil gumidugóval. Kartondobozonként egy injekciós üveg. 6.6 A készítmény felhasználására és kezelésére vonatkozó útmutatások A beadás előkészítése Megfelelő aszeptikus körülményeket kell biztosítani. A Herceptin-t tartalmazó injekciós üvegben 7,2 ml steril, injekcióhoz való vízzel (nincs mellékelve) kell a koncentrátumot elkészíteni. Más oldószer nem használható a koncentrátum elkészítéséhez. Így 7,4 ml, egyszeri alkalmazásra való oldat keletkezik, mely kb. 21 mg/ml trasztuzumabot tartalmaz, a ph értéke kb. 6,0. A 4 %-nyi oldattöbblet biztosítja, hogy a jelzett 150 mg-os adag felszívható legyen minden injekciós üvegből. A Herceptin koncentrátum elkészítésekor gondosan kell eljárni. A koncentrátum túlzott habzása vagy rázása problémákat okozhat az oldat megfelelő mennyiségének felszívásánál. A koncentrátum elkészítése: 1) Steril fecskendővel 7,2 ml steril, injekcióhoz való vizet kell lassan a liofilizált Herceptin-t tartalamzó injekciós üvegbe juttatni, úgy, hogy a vízsugár a liofilizátumra irányuljon. 2) Az üveget enyhén forgatni kell az oldódás elősegítésére. NEM SZABAD RÁZNI! Enyhe habzás gyakran előfordul. Az injekciós üveget kb. 5 percig állni kell hagyni. Az elkészült koncentrátum színtelen vagy halványsárga, tiszta oldat, mely látható részecskéktől mentes. A 4 mg/ttkg telítő dózis vagy a 2 mg/ttkg fenntartó dózis beadásához szükséges oldatmennyiséget a következő módon számítjuk ki: Térfogat (ml) = testsúly (kg) x dózis (4 mg/ttkg telítő vagy 2 mg/ttkg fenntartó) 21 (mg/ml, a koncentrátum koncentrációja) A megfelelő mennyiségű oldatot fel kell szívni az injekciós üvegből és hozzá kell adni az infúziós tartályban lévő 250 ml 0,9 %-os nátrium-klorid oldathoz. Glükóz tartalmú oldat nem használható (ld. 6.2 pont). A tartályt óvatosan kell mozgatni, hogy az oldat elkeveredjen, de a habzást elkerüljük. A parenterális oldatokat beadás előtt ellenőrizni kell, hogy vannak-e benne látható részecskék, vagy elszíneződött-e. Ha az oldat elkészült, azonnal be kell adni. Ha aszeptikusan hígították, 24 órán át tárolható (legfeljebb 30 C-on ). Nem tapasztaltak inkompatibilitást a Herceptin és a polivinil-klorid vagy polietilén tartályok között. 7. A FORGALOMBA HOZATALI ENGEDÉLY JOGOSULTJA Roche Registration Limited 40 Broadwater Road Welwyn Garden City Hertfordshire, AL7 3AY Nagy-Britannia 8. A FORGALOMBA HOZATALI ENGEDÉLY SZÁMA EU/1/00/145/001 15

16 9. A FORGALOMBA HOZATALI ENGEDÉLY ELSŐ KIADÁSÁNAK/ MEGÚJÍTÁSÁNAK DÁTUMA augusztus A SZÖVEG ELLENŐRZÉSÉNEK DÁTUMA 16

17 II. SZ. MELLÉKLET A. A HATÓANYAG ELŐÁLLÍTÓJA ÉS A GYÁRTÁSI TÉTELEK VÉGFELSZABADÍTÁSÁÉRT FELELŐS GYÁRTÁSI ENGEDÉLY JOGOSULTJA B. A FORGALOMBA HOZATALI ENGEDÉLYBEN FOGLALT FELTÉTELEK 17

18 A. A HATÓANYAG ELŐÁLLÍTÓJA ÉS A GYÁRTÁSI TÉTELEK VÉGFELSZABADÍTÁSÁÉRT FELELŐS GYÁRTÁSI ENGEDÉLY JOGOSULTJA A hatóanyag előállítójának neve és címe Roche Diagnostics GmbH, Pharma Biotechnology Production Nonnenwald Penzberg Németország A gyártási tételek végfelszabadításáért felelős gyártó neve és címe Hoffmann-La Roche AG Emil-Barell-Str. 1 D Grenzach-Wyhlen Németország B. A FORGALOMBA HOZATALI ENGEDÉLYBEN FOGLALT FELTÉTELEK A FORGALOMBA HOZATALI ENGEDÉLY JOGOSULTJÁRA KÖTELEZŐ FORGALMAZÁSI ÉS KIADHATÓSÁGI FELTÉTELEK ILLETVE KORLÁTOZÁSOK Korlátozott orvosi rendelvényre kiadható gyógyszerkészítmény (Lásd I.sz. Melléklet: Alkalmazási előírás, 4.2) EGYÉB FELTÉTELEK A nevezett forgalomba hozatali engedély jogosultja köteles tájékoztatni az Európai Bizottságot az ezen határozat által engedélyezett gyógyszerkészítményt érintő forgalmazási terveiről. 18

19 III. sz MELLÉKLET CÍMKESZÖVEG ÉS BETEGTÁJÉKOZTATÓ 19

20 A. CÍMKESZÖVEG 20

21 A KÜLSŐ CSOMAGOLÁSON, VAGY ANNAK HIÁNYÁBAN A KÖZVETLEN CSOMAGOLÁSON FELTÜNTETENDŐ ADATOK Faltkarton 1. GYÓGYSZERKÉSZÍTMÉNY NEVE Herceptin 150 mg Por oldatos infúzióhoz való koncentrátumhoz Trasztuzumab 2. HATÓANYAG(OK) MEGNEVEZÉSE 150 mg trasztuzumab injekciós üvegenként. Az elkészített koncentrátum 1 ml-e 21 mg trasztuzumabot tartalmaz 3. SEGÉDANYAGOK FELSOROLÁSA L-hisztidin-hidroklorid, L-hisztidin, α,α-trehalóz-dihidrát, poliszorbát GYÓGYSZERFORMA ÉS TARTALOM 1 injekciós üveg 5. ALKALMAZÁS MÓDJA A koncentrátum elkészítése és hígítása után intravénás alkalmazásra Lásd a mellékelt betegtájékoztatót a készítmény felhasználására és kezelésére vonatkozóan 6. KÜLÖN FIGYELMEZTETÉS, MELY SZERINT A GYÓGYSZERKÉSZÍTMÉNYT GYERMEKEKTŐL ELZÁRVA KELL TARTANI A gyógyszer gyermekektől elzárva tartandó 7. TOVÁBBI FIGYELMEZTETÉS(EK), AMENNYIBEN SZÜKSÉGES 8. LEJÁRATI IDŐ Felhasználható: 9. KÜLÖNLEGES TÁROLÁSI ELŐÍRÁSOK Hűtőszekrényben tárolandó 21

22 10. KÜLÖNLEGES ÓVINTÉZKEDÉSEK A FEL NEM HASZNÁLT GYÓGYSZERKÉSZÍTMÉNYEK VAGY AZ ILYEN TERMÉKEKBŐL KELETKEZETT HULLADÉKANYAGOK ÁRTALMATLANNÁ TÉTELÉRE, HA ILYENEKRE SZÜKSÉG VAN 11. FORGALOMBA HOZATALI ENGEDÉLY JOGOSULTJÁNAK NEVE ÉS CÍME Roche Registration Limited 40 Broadwater Road Welwyn Garden City Hertfordshire, AL7 3AY Nagy-Britannia 12. FORGALOMBA HOZATALI ENGEDÉLY SZÁMA(I) EU/1/00/145/ GYÁRTÁSI TÉTEL SZÁMA Gy.sz.: 14. KIADHATÓSÁG Orvosi rendelvényre kiadható gyógyszer 15. ALKALMAZÁSÁRA VONATKOZÓ UTASÍTÁSOK 22

23 A KIS KÖZVETLEN CSOMAGOLÁSI EGYSÉGEKEN MINIMÁLISAN FELTÜNTETENDŐ ADATOK Injekciós üveg címke 1. GYÓGYSZERKÉSZÍTMÉNY NEVE ÉS AZ ALKALMAZÁS MÓDJA Herceptin 150 mg Por oldatos infúzióhoz való koncentrátumhoz Trasztuzumab Intravénás alkalmazásra 2. ALKALMAZÁSSAL KAPCSOLATOS TUDNIVALÓK 3. LEJÁRATI IDŐ Felhasználható: 4. A GYÁRTÁSI TÉTEL SZÁMA Gy.sz.: 5. A TARTALOM SÚLYRA, TÉRFOGATRA, VAGY EGYSÉGBEN MEGADVA 23

24 B. BETEGTÁJÉKOZTATÓ 24

25 BETEGTÁJÉKOZTATÓ Mielőtt elkezdené gyógyszerét alkalmazni, olvassa el figyelmesen az alábbi betegtájékoztatót. - Tartsa meg a betegtájékoztatót, mert a benne szereplő információkra a későbbiekben is szüksége lehet. - További kérdéseivel forduljon orvosához vagy gyógyszerészéhez. - Ezt a gyógyszert az orvos személyesen Önnek írta fel. A készítményt másoknak átadni nem szabad, mert számukra ártalmas lehet még abban az esetben is, ha tüneteik az Önéihez hasonlóak. A betegtájékoztató tartalma: 1. Milyen típusú gyógyszer Herceptin és milyen betegségek esetén alkalmazható? 2. Tudnivalók a Herceptin alkalmazása előtt 3. Hogyan kell alkalmazni a Herceptin-t 4. Lehetséges mellékhatások 5 A készítmény tárolása 6. További információk Herceptin 150 mg Por oldatos infúzióhoz való koncentrátumhoz Trasztuzumab - A készítmény hatóanyaga a trasztuzumab. Egy injekciós üveg 150 mg trasztuzumabot tartalmaz. - Egyéb összetevők: L-hisztidin-hidroklorid, L-hisztidin, α,α-trehalóz-dihidrát, poliszorbát 20. A forgalomba hozatali engedély jogosultja: Roche Registration Limited 40 Broadwater Road Welwyn Garden City Hertfordshire, AL7 3AY Nagy-Britannia Gyártó: Hoffmann-La Roche AG Emil-Barell-Str Grenzach-Wyhlen Németország 1. MILYEN TÍPUSÚ GYÓGYSZER HERCEPTIN ÉS MILYEN BETEGSÉGEK ESETÉN ALKALMAZHATÓ? A Herceptin-t rosszindulatú, áttétes emlődaganatban szenvedő betegeken alkalmazzák, akiknek a daganata fokozott mértékben termel HER2-nek nevezett, kettes típusú humán epidermális növekedési faktor receptor fehérjét. Ez olyan fehérje, mely nagy mennyiségben található bizonyos daganatsejtek felszínén, és amely serkenti a daganatsejtek növekedését. A Herceptin hatóanyaga a trasztuzumab, mely humanizált monoklonális antitest. A monoklonális antitestek olyan fehérjék, melyek specifikusan felismernek bizonyos fehérjéket, melyeket antigénnek nevezünk, és kötődnek hozzájuk. A trasztuzumab szelektíven kötődik a HER2-antigénhez a HER2-t fokozottan termelő, áttétes emlőráksejtek felületén. Ez a kötődés megállítja az ilyen sejtek növekedését. Egy csomagolásban egy Herceptin tartalmú injekciós üveg van. Az üvegben fehér-halványsárga, liofilizált por van infúziós oldathoz való koncentrátumhoz. A liofilizált port fel kell oldani, majd az oldatot hígítani kell, mielőtt felhasználják. 25

26 A Herceptin olyan gyógyszer, melyet az orvos olyan betegek kezelésére ír fel, akiknek HER2-t fokozottan termelő, rosszindulatú, áttétes emlődaganatuk van. Monoterápiaként azokban az esetekben alkalmazzák, amikor más kezelések sikertelennek bizonyultak. Rosszindulatú áttétes emlődaganatban kombinációban is alkalmazzák mint első kezelést, kemoterápiás szerekkel, paclitaxellel vagy docetaxellel kombinálva. Ha a Herceptin-t paclitaxellel, vagy docetaxellel kombinálva kapja, olvassa el a betegtájékoztatóját ezeknek a készítményeknek is. 2. TUDNIVALÓK A HERCEPTIN ALKALMAZÁSA ELŐTT Ne alkalmazza a Herceptin-t: - Ha allergiás a trasztuzumabra, az egér-fehérjére, vagy bármelyik más összetevőre. - Ha nyugalmi állapotban is légzési problémái vannak daganatos betegsége miatt, vagy ha oxigén kezelésre szorul. A Herceptin fokozott elővigyázatossággal alkalmazható: Herceptin kezelés során, nem gyakran, veszélyes, allergiaszerű reakciók léphetnek fel, pl. láz, borzongás, influenzaszerű tünetek, az arc és az ajkak duzzanata, kiütés, légzési nehézség, ziháló légzés, szívritmus zavarok és vérnyomáscsökkenés. Ezek a hatások főleg az első infúzió során lépnek fel, az első néhány órán belül az infúzió megkezdése után. Ezért az egészségügyi szakszemélyzet megfigyelés alatt tartja Önt az infúziók során, az első infúzió megkezdése után legalább 6 óra hosszat, a további infúziók megkezdése után két óra hosszat. Ha valamilyen reakció lép fel, az orvos Önt megfelelően kezelni fogja, de meg is szakíthatja, vagy meg is szüntetheti az infúziót. Nagyon ritkán előfordul, hogy azok a betegek, akik már az infúzió adása előtt is súlyos légzési problémákkal küzdöttek, meghalnak a Herceptin infúzió alatt. Nagyon ritkán, ezek a mellékhatások hat órán túl is felléphetnek az infúzió megkezdése után. Egyes esetekben a kezdeti javulás után egyes tünetek később rosszabbodhatnak. Ha ez bekövetkezik Önnél, azonnal forduljon orvosához. Orvosa szigorú ellenőrzés alatt fogja tartani Önt a Herceptin terápia során. A Herceptin kezelés problémát okozhat szívműködésében is. Ezért szívműködését ellenőrizni fogják a Herceptin kezelés megkezdése előtt és a kezelés alatt. Ha szívelégtelenség fejlődik ki, orvosa úgy dönthet, hogy abbahagyja a Herceptin kezelést. Hat hónapba is beletelhet, mire szervezetéből a Herceptin kiürül. Ezért orvosát, vagy gyógyszerészét figyelmeztetnie kell, ha bármilyen gyógyszeres kezelést kezd hat hónapon belül a Herceptin kezelés abbahagyása után. Alkalmazás gyermekeken és serdülőkön Jelenleg nincs elég információ, hogy javasolt-e a Herceptin alkalmazása gyermekek és 18 év alatti serdülők esetén. Terhesség A kezelés megkezdése előtt közölnie kell orvosával, ha terhes, ha gyanítja, hogy terhes, vagy ha gyermeket tervez. Orvosa meg fogja beszélni Önnel a terhesség alatt alkalmazott Herceptin kezelés előnyeit és hátrányait. Szoptatás Herceptin terápia alatt a szoptatást abba kell hagyni, és nem szoptathat a kezelés befejezése után még hat hónapig. A készítmény hatásai a gépjárművezetéshez és gépek üzemeltetéséhez szükséges képességekre: Nem ismert, hogy a Herceptin befolyásolja-e ezeket a képességeket, de ha a Herceptin kezelés miatt hidegrázás és láz lép fel (lásd 4.), nem vezethet gépjárművet és nem dolgozhat gépen, amíg ezek a tünetek meg nem szünnek. Egyéb gyógyszerek alkalmazása: 26

27 Feltétlenül tájékoztassa kezelőorvosát vagy gyógyszerészét a jelenleg vagy nemrégiben szedett egyéb gyógyszereiről, beleértve a vény nélkül kapható készítményeket is. 3. HOGYAN KELL ALKALMAZNI A HERCEPTIN-T Adagolás és a beadás gyakorisága Az orvos az Ön számára írja elő, hogy milyen adagot és milyen gyakran kell alkalmaznia. A Herceptin adagja az Ön testsúlyától függ. Attól függően, hogy hogyan reagál a kezelésre, az orvos megbeszéli Önnel, hogy hány infúziót fog kapni. A Herceptin kezelést hetente egyszer kapja. A beadás módja és helye A Herceptin-t egészségügyi szakembernek kell beadnia intravénás infúzióban. Az első adagot több mint 90 perc alatt adják be. A következő adagokat már 30 percet meghaladóan is be lehet adni. Ha Herceptin kezelést kap, az első infúzió megkezdésétől számítva legalább hat óra hosszat megfigyelés alatt kell tartani Önt, a további infúziók megkezdése után a megfigyelés időtartama két óra. 4. LEHETSÉGES MELLÉKHATÁSOK Mint minden gyógyszernek, a Herceptin-nek is lehetnek mellékhatásai. Néhány mellékhatás veszélyes lehet, és kórházi kezelést igényelhet. Herceptin kezelés során hidegrázás, láz és más, influenzaszerű tünetek léphetnek fel. Ezek a hatások főleg az első infúzió alkalmával jelentkeznek és átmenetiek. Más, infúzióval kapcsolatos mellékhatások a következők: émelygés, hányás, fájdalom, fokozott izomtónus (rigor), fejfájás, szédülés, súlyos légzési nehézség (respirációs distressz), légszomj (diszpnoe), ziháló légzés, magas vérnyomás, vérnyomáscsökkenés (hipotenzió), kiütés és fáradtságérzés (aszténia). Ezek a tünetek veszélyesek, néha halálosak is lehetnek (lásd 2. A Herceptin fokozott elővigyázatossággal alkalmazható bekezdést). Ezért az egészségügyi szakszemélyzet megfigyelés alatt tartja Önt az infúziók során, az első infúzió megkezdése után legalább 6 óra hosszat, a további infúziók megkezdése után két óra hosszat. Ha a fenti reakciók kifejlődnek Önnél, orvosa időlegesen felfüggeszti a Herceptin kezelést és a tüneteknek megfelelő kezelést ad Önnek. A tünetek javulása után az orvos eldönti, hogy folytatják-e az infúziót. Egyes esetekben a kezdeti javulás után a tünetek később rosszabbodhatnak. Ha ez előfordul, azonnal értesítse orvosát. Egyéb mellékhatások, melyek Herceptin kezelés alatt felléphetnek, a következők lehetnek: szívbetegség jelei és tünetei, mint pl. légzési nehézségek (éjszaka is), fokozott köhögés, folyadékvisszatartás a lábszárakon és karokon (perifériás ödéma), szívburokgyulladás (perikarditisz), szívritmuszavarok és a szívizomműködés gyengülése. Egyéb, nagyon gyakori Herceptin mellékhatások, melyek 100 beteg közül több mint 10 betegen jelentkeznek: hasmenés, gyengeség, bőrkiütés, mellkasi fájdalom, hasi fájdalom, ízületi fájdalom és izomfájdalom. Egyéb, gyakori Herceptin mellékhatások, melyek 100 beteg közül kevesebb, mint 10 betegen jelentkeznek: allergiás reakciók, vérsejtszám eltérések (vérszegénység, csökkent vérlemezkeszám és csökkent fehérvérsejtszám), székrekedés, gyomorégés (diszpepszia), fertőzések, folyadékvisszatartás (ödéma), emlőgyulladás, hasnyálmirigy-gyulladás, máj és/vagy veseműködési zavar, fokozott izomtónus/feszülés, tremor, a kéz és lábujjak érzéketlensége, zsibbadása (paresztézia, neuropátia), köröm zavarok, hajhullás, álmatlanság (inszomnia), álmosság (szomnolencia), orrvérzés, pattanás (akne), viszketés (pruritusz), szájszárazság, bőrszárazság, könnytermelés zavara, izzadás, gyengeségérzés, rossz közérzet, szorongás, depresszió, abnormális gondolatok, étvágytalanság (anorexia), súlycsökkenés, ízlelési zavar, asztma, tüdőzavarok, folyadék a tüdőben vagy mellkasban 27