Gyógyszerhatóanyagok újfajta kristályosítása PAT technológia alkalmazásával

Átírás

1 BUDAPESTI MŰSZAKI ÉS GAZDASÁGTUDOMÁNYI EGYETEM VEGYÉSZMÉRNÖKI ÉS BIOMÉRNÖKI KAR OLÁH GYÖRGY DOKTORI ISKOLA Gyógyszerhatóanyagok újfajta kristályosítása PAT technológia alkalmazásával Tézisfüzet Szerző: Pataki Hajnalka Témavezető: Dr. Marosi György egyetemi tanár Konzulens: Dr. Nagy Zsombor Kristóf tudományos segédmunkatárs Szerves Kémia és Technológia Tanszék 2013

2 1. Bevezetés A kristályosítás a hatóanyaggyártás utolsó lépéseként és egyben tisztítási műveletként meghatározza a formulálásra szánt szilárd hatóanyag legfontosabb kémiai és fizikai tulajdonságait. A kereskedelmi forgalomban lévő gyógyszerek - tabletták, aeroszolok, kapszulák, szuszpenziók, kúpok- mintegy 90%-a tartalmaz kristályos hatóanyagot. Egy sarzs gyógyszerhatóanyag átlagos előállítási költsége USD, de bonyolult vegyületek esetén elérheti az 1-2 M USD-t is [1]. Az esetlegesen bekövetkező hibák tehát jelentős anyagi vonzattal növelhetik a gyártási költségeket. Ilyen módon a kristályosításnak jelentős hatása van a teljes gyógyszergyártás hatékonyságára és egyben jövedelmezőségére. A kristályos anyag hatásosságában (biohasznosulás, tabletta stabilitás, esetleg toxicitás) vagy a termék hatékony feldolgozási lépéseiben (szűrés, szárítás), kritikus szerepe van a kémiai (polimorfia, tisztaság) és fizikai (szemcseméret, szemcseméret eloszlás, kristályalak) jellemzőknek. Ezen tulajdonságok tervszerű módosítása lehetővé teszi a hatóanyag egyszerűbb formulálását, oldhatóság javulását, maximalizálva a terápiás hatást és párhuzamosan minimálisra szorítva a készítmény mellékhatásait. A technológia fejlesztése szintén kritikus tényezővé vált, hiszen a generikus készítmények originális megfelelőiknél jóval alacsonyabb ára költségkímélő gyártástechnológiát igényel. A kristályosítási folyamatok szabályozásának fejlesztése tehát lehetőséget nyújt a kiváló termékminőség és a hatékony gyártás realizálására, a piacra kerülési idő és az elrontott sarzsok számának csökkentése mellett jelentős életminőség emelkedést biztosíthat az új gyógyszerek gyorsabb és olcsóbb piacra juttatásával. 2. Szakirodalmi háttér, célkitűzések A gyógyszergyártás hagyományos lépései (szintézis kristályosítás szűrés szárítás granulálás szárítás homogenizálás tablettázás) idő- és energiaigényes folyamatok. Fontos cél ezért e folyamat leegyszerűsítésével a formulálási lépést megkönnyítő (pl. direkt préselhető) hatóanyagformát közvetlenül kristályosítani. Utóbbi esetben a granulálás és az azt követő szárítás folyamata elhagyható, csökkentve a gyártási időt és költségeket, valamint helyigényt. A hagyományosan alkalmazott kristályosítások a kívánt morfológiájú hatóanyag előállítására sok esetben nem alkalmasak, és emiatt utólagos feldolgozási lépések (pl. aprítás) beiktatása szükséges, ami viszont kémiai változásokat is előidézhet a kristályos hatóanyagban. [1] Ka, Ng.M.; Gani, R.; Dam-Johansen, K. Chemical Product Design: Towards a Perspective through Case Studies: Towards a Perspective through Case Studies. 2007, 23, p 23.

3 A szakirodalomban az utóbbi időben hatékony alternatívaként jelent meg a készítménytechnológiai segédanyagok tervszerű alkalmazása a kristályosítási lépésben. A formulálási segédanyagok hagyományos kristályosításokban betöltött pontos szerepére és hatásuk mechanizmusára vonatkozó magyarázatok ma még vitatottak. A területen elért ígéretes eredmények azonban további kutatómunka elvégzésére ösztönöznek, annak érdekében, hogy már a kristályosítás során kiváló folyási tulajdonságú és egyszerűen feldolgozható hatóanyagot lehessen kinyerni. A végtermék tulajdonságainak tervezéséhez a legújabb gyógyszeripari törekvésekkel összhangban elengedhetetlen a folyamatfelügyelő és analizáló technológiák (Process Analytical Technology, PAT) alkalmazása, mellyel a kristályosítás analízise, szabályozása és fejlesztése egyszerre valósítható meg. A valós idejű analitikai nyomon követés segíthet a folyamatok mélyebb megértésében, a segédanyagok hatásának tisztázásában és így a kristályosítás hatékony kontrollálásában. Az érzékeny analitikai szenzorok közül a Raman spektrometriát a kristályosításban eddig csupán ellenőrzésre alkalmazták, közvetlen polimorfia szabályozásra, s annak gyártásban történő használatára vonatkozó tudományos közlemény nem ismert. A valós idejű Raman spektrometria már különféle készítménytechnológiai folyamatok tanulmányozásában is hasznosnak mutatkozott, ahol a hatóanyag kémiai szerkezetében bekövetkező változások kvalifikálásában kiváló eszköznek bizonyult. A gyógyszergyártás területén a gyógyszerhatóságok által is szorgalmazott folytonos technológiák pl. az extrúzió, az elektrosztatikus szálképzés szabályozására pedig különösen indokolt lehet a hatékony valós idejű Raman spektrometriás detektálás megvalósítása. A szakirodalom gyógyszeripari kristályosításra vonatkozó célirányos tanulmányozása alapján a kísérleti munka főbb célkitűzései három pontban foglalhatóak össze. - Modern folyamatirányított labor reaktor rendszer kiépítése különféle gyógyszerhatóanyagok kristályosítási folyamatainak kivitelezéséhez. - Készítménytechnológiai segédanyagok tervszerű alkalmazása gyógyszerhatóanyagok kristályosításában, feltérképezve azok folyamat-, és termékmorfológia-módosító hatásait, általános tendenciák megállapítása. - A kristályosítási, és egyéb készítménytechnológiai folyamatok (extrúzió, elektrosztatikus szálképzés) in-line nem invazív Raman spektrometriás nyomon követése, valamint az analitikai információkon alapuló valós idejű szabályozása. A kristályosítási körülmények precíz szabályozása mellett, a Raman detektáláson alapuló folyamatfelügyelő, -analizáló (PAT) technológia kialakításához nélkülözhetetlen volt 3

4 a szabályozott labor reaktor rendszer felépítésének és fejlesztési lehetőségeinek pontos ismerete. Ennek megfelelően a folyamatirányított rendszer ezen felhasználói igényeket szem előtt tartva került kiépítésre, lehetőséget nyújtva további újításoknak és optimalizálásnak. A kísérleti munka kezdeti szakaszában egy rossz folyóképességű hatóanyag, carvedilol hűtéses kristályosításában a különböző készítménytechnológiai segédanyagok morfológiát módosító hatásait kívántuk feltárni, oly módon, hogy egy screening segítségével feltérképezzük az egyes segédanyagok hatásának jellegét és erősségét. A segédanyagszűréssel kiválasztott leghatékonyabb adalékkomponens esetében, carvedilol hatóanyag jelenlétében, eltérő kinetikai lefutású kristályosítási rendszerekkel (kicsapással kombinált hűtéses kristályosítás) kíséreltük meg feltárni a megfigyelhető hatások magyarázatát. A vizsgált hatóanyagok körét kibővítve famotidin és donepezil HCl hűtéses kristályosításában a segédanyag koncentrációjának és molekulatömegének hatását is tisztázni kívántuk. Carvedilol hűtéses kristályosításának valamint oldószerközvetítéses polimorf átalakulásának valós idejű Raman spektrometriás detektálásával feltérképezve a különféle polimorfok termodinamikai kapcsolatát, megcéloztuk egy olyan modell rendszer kidolgozását, amely valós idejű Raman spektrometriás visszacsatolás útján teszi lehetővé carvedilol egy célzott polimorfjának előállítását. A kristályosítások tapasztalatait megkíséreltük kiterjeszteni új, folytonos gyógyszertechnológiai eljárások extrúzió, elektrosztatikus szálképzés valós idejű Raman spektrometriás ellenőrzésére az egyenletes termékminőség biztosítása érdekében. 3. Kísérleti és vizsgálati módszerek 3.1. Kísérleti módszerek Gyógyszerhatóanyagok kristályosítása 150 ml-es, 1000 ml-es duplafalú üvegreaktor Stardom folyamatirányító szoftver (PLC) Labram típusú, diszperziós Raman spektrométerhez optikai szállal csatolt Raman szonda Extrúzió HAAKE Minilab kétcsigás extrúder 4

5 Elektrosztatikus szálképzés NT-35 típusú nagyfeszültségű tápegység SEP-10S típusú infúziós pumpa 3.2. Vizsgálati módszerek Raman spektrometria Horiba Jobin Yvon Labram típusú Raman spektrométer Röntgen por-diffrakció (XRPD) X Pert Pro MDP típusú PANanlytical röntgen por-diffraktométer Polarizációs fénymikroszkópos vizsgálatok Carl Zeiss Jena AMPLIVAL típusú polarizációs mikroszkóp Pásztázó elektronmikroszkópos (SEM) vizsgálatok JEOL JSM-5500 LV típusú elektronmikroszkóp Lézerdiffrakciós szemcseméret eloszlás vizsgálat HELOS KR típusú Sympatec lézerdiffrakciós szemcseméreteloszlás vizsgáló berendezés 1 H-NMR vizsgálatok Bruker Avance-500 típusú spektrométer Kioldódás vizsgálat ERWEKA DT6 típusú kioldódás vizsgáló készülék Tömörödés vizsgálat Erweka SVM 12 tömörödés vizsgáló készülék Tablettázás Dott Bonapace CPR-6 típusú excentrikus tablettázó gép Schleuniger-4M típusú tabletta szilárdságmérő berendezés 5

6 4. Eredmények Carvedilol etanolos hűtéses kristályosítását különféle készítménytechnológiai segédanyagok (PVP, HPMC, HPC, LMH, SLS, mannit, szorbit) jelenlétében elvégezve a kristályosodás folyamatát és kinetikai lefutását in-line nem invazív detektálással követtük nyomon. A valós idejű Raman spektrometriás vizsgálat alapján kristályosodás gátló hatást a polivinil-pirrolidon (PVP-K12, PVP-K30, PVP-K90), hidroxipropil-metil-cellulóz és a mannit esetén, míg a kristályosodás folyamatának lassítását a hidroxipropil-metil-cellulóz és a nátrium-laurilszulfát alkalmazásakor tapasztaltunk. Az így kapott spektrális információk minden esetben előre jelezték a várható kristályhabitus- és szemcseméret-változásokat. A hatóanyag kristályszerkezetében változást csupán LMH esetén figyeltünk meg, amikor is a termékben megjelenő kis mennyiségű termodinamikailag stabil Form I módosulat megjelenését a Raman detektálás is jelezte. A termékek porreológiai jellemzőiben a legkedvezőbb változást a polivinil-pirrolidon idézte elő, amikor a segédanyag nélkül kristályosított carvedilol Form II rossz gördülékenységű tűs kristályaiból gömbszerű, jól gördülő aggregátumok alakultak ki (1. ábra). 1. ábra Carvedilol hűtéses kristályosítással előállt termékei polivinil-pirrolidon jelenlétében a) 10:1 hatóanyag:pvp-k12; b) 10:1 hatóanyag:pvp-k30; c) 10:1 hatóanyag:pvp-k90 A többféle segédanyag közül legelőnyösebbként kiválasztott polivinil-pirrolidon hatásait a carvedilol hűtéses kristályosítástól eltérő kinetikai lefutású kicsapással kombinált hűtéses kristályosításában vizsgálatuk. A 6,7 l/h-s vízadagolással és 10:1 hatóanyag:segédanyag aránnyal végzett kísérlet során a polimer kristályosodást gátló és kedvező kristálynövekedést orientáló hatást fejtett ki, melynek kinetikai lefutása a polimer molekulatömegének függvényében változott. Az etanol-víz 1:2 elegyben a polimer nélkül előállt Form II polimorf és a segédanyaggal kristályosított Form III hemihidrát termodinamikai viszonyát oldószer közvetítéses polimorf átalakulásban vizsgáltuk. A kísérletek során kis mennyiségű polimerrel a hatóanyag adott 6

7 körülmények között termodinamikailag stabil Form III hemihidrát módosulatából kiváló gördülékenységű, generikus terméket sikerült kristályosítani. Az így előállt carvedilolból direkt préseléssel 12,5 mg hatóanyagtartalmú tablettákat préseltünk (2. ábra). 2. ábra Carvedilol polivinil-pirrolidon jelenlétében végzett kicsapással kombinált hűtéses kristályosításának folyamata A segédanyagok közül a polivinil-pirrolidon általános hatásainak vizsgálatához további két hatóanyag (famotidin, donepezil HCl) hűtéses kristályosítását végeztük el változó polimer koncentráció mellett. A folyamatok valós idejű Raman spektrometriás detektálásával számszerűsítettük a PVP minden esetben fellépő kristályosodás gátló hatását, mely a polimer molekulatömegének növelésével egyre jelentősebbé vált. Megállapítottuk, hogy a kristályosodás kinetikai lefutása a növekvő polimerizációs fokkal kis mértékben módosult, sebessége lassult. A kristályhabitus változása alapján a polimer minden esetben kristálynövekedést orientáló hatást fejtett ki, melyet a polimer molekulatömegével, az oldatban kialakuló polimerláncok közötti statisztikus hálópontok számával és a hatóanyagsegédanyag kölcsönhatások erősségével magyaráztuk. Amennyiben a polimer kristályosodást gátló és növekedést orientáló hatása erőteljes volt, a segédanyag elősegítette a vizsgált hatóanyag termodinamikailag stabil kristályszerkezetének kialakulását. A kísérletek során donepezil HCl esetén a polimer főként szemcseméret csökkenést váltott ki, míg famotidinnél a habitusváltozás nyomán minden esetben kiváló gördülékenységű, direkt préselésre alkalmas terméket eredményezett. A Raman spektrometriás detektáláson alapuló PAT eljárás kidolgozásához megfelelő szabályzó algoritmus kidolgozására volt szükségünk. A szabályzás kialakításához elengedhetetlen volt a kiválasztott modellhatóanyag-polimorfok oldószerben fennálló termodinamikai kapcsolatainak és a kristályosítási körülményektől függő előállíthatóságuk ismerete. Mindezt carvedilol oldószer közvetítéses polimorf átalakulásainak és hűtéses 7

8 kristályosításának nyomon követésében vizsgáltuk. A valós idejű spektrumok kiértékelésében a hatóanyag és az oldószer kölcsönhatásait kvantumkémiai számításokkal igazoltuk. Megállapítottuk, hogy a hatóanyag Form II Form I polimorf átalakulása magas hőmérsékleten (60-25 C) gyorsan lejátszódik, míg alacsonyabb hőmérsékleteken (0-25 C) különféle instabil szolvátok megjelenését azonosítottuk (3. ábra). 3. ábra Carvedilol oldószerközvetítéses polimorf átalakulása különböző hőmérsékleten A hatóanyag etil-acetátos hűtéses kristályosításában nagyobb koncentrációban (9-6%), a kinetikailag kedvezményezett Form II módosulat kristályosodása jól nyomon követhető volt, míg a carvedilol kisebb mennyisége (2,9%) mellett egy új Form V* szolvátot sikerült előállítani. Az általunk kipreparált etil-acetátos Form V* szolvát szerkezete a szabadalmi irodalomban leírt Form V etil-metil-ketonos szolváttal mutatott hasonlóságot. A Form V* módosulat termikus stabilitását off-line Raman és XRPD, oldószertartalmának változását 1 H-NMR vizsgálatokkal határoztuk meg. A carvedilol polimofok és szolvátok átalakulásainak részletes vizsgálatát követően sikeres modellrendszert dolgoztunk ki a hatóanyag kívánt polimorfjának előállítására visszacsatolásos Raman spektrometriás jelintenzitás szabályozással. 8

9 4. ábra Visszacsatolásos Raman jelintenzitás szabályozás sematikus ábrája A Raman spektrométer és a logikai szabályzó (PLC) kapcsolatának kialakítása után a szabályzás eredményességét zavaró hatások polimorf szennyező mellett is bizonyítottuk (4. ábra). A folyamatos készítménytechnológia eljárások közül extrúziós eljárásban és a szakirodalomban elsőként elektrosztatikus szálképzés folyamatában a hatóanyagmorfológia azonosítását in-line nem invazív Raman spektrometriás detektálással valósítottunk meg. Az elektrosztatikus szálképzés esetén a nanoszálas rétegvastagság kalibrációját elvégezve korrelációt állítottunk fel a Raman jelintenzitás és a nanoszövedék vastagsága között, így a valós idejű spektrumok jelintenzitásából a folyamat minősítése is lehetővé válik. A bemutatott eredmények alapján elmondható, hogy gyógyszerhatóanyagok kristályosítása során már kis mennyiségű segédanyag bevitelével kiválóan javíthatóak a hatóanyag formulálási tulajdonságai. A legtöbb esetben a már forgalomban lévő hatóanyag-polimorfokat sikerült egy új kristályosítási eljárással kedvező gördülékenységben előállítani. Az újonnan előállított termékek körülményes technológiai lépések kihagyásával akár direkt préseléssel tablettázhatóak voltak. A segédanyagok hatásának feltérképezésében, illetve a folyamatok mélyebb megértésében hatékony eszköznek bizonyult a valós idejű Raman spektrometriás nyomon követés. A kifejlesztett visszacsatolásos Raman jelintenzitás szabályozáson alapuló PAT technológia a legújabb hatósági előirányzásoknak megfelelően iparilag is nagy jelentőségű. 5. Tézisek 1. A polivinil-pirrolidon formulálási segédanyag molekulatömeg növelésével jelentősebbé váló kristályosodás gátló hatását carvedilol, famotidin és donepezil HCl hatóanyagok hűtéses kristályosításában in-line nem invazív Raman spektrometriás nyomon követéssel tanulmányoztam. Megállapítottam, hogy a polimer kristálynövekedést orientáló hatása az oldatban kialakuló polimerláncok nagyságának és a statisztikus hálópontok számának függvényében változik, továbbá erősebb hatóanyag-segédanyag kölcsönhatások esetén kiválóan formulálható gömbszerű kristályaggregátumok kialakulásához vezet. [XII, XIII] 9

10 2. Carvedilol kicsapással kombinált hűtéses kristályosításában a hatóanyag kioldódási profiljának megtartása mellett sikerült kis mennyiségű és különböző molekulatömegű polivinil-pirrolidon jelenlétében direkt préselhető generikus tablettát előállítani. A kristályhabitus módosító hatásban leghatékonyabb polimernek a PVP-K12 és PVP-K90-et találtam. A valós idejű Raman spektrometriás vizsgálatokkal összhangban a kvantumkémiai számítások eredményeivel megállapítottam, hogy a Form III módosulat az adott körülmények között termodinamikailag stabil, s módszert dolgoztam ki a kinetikailag kedvező Form II módosulat Form III-á történő átalakulásának vizsgálatára. [III, 13] 3. Famotidin hűtéses kristályosításában kis mennyiségű, eltérő molekulatömegű polivinilpirrolidonnal sikerült a hatóanyag termodinamikailag stabil Form A módosulatát kiváló gördülékenységű aggregátumként előállítani. A polimer molekulatömegének és mennyiségének növelése a másodlagos gócképződés elősegítése révén egy kisebb és nagyobb mérettel jellemezhető szemcsefrakció kialakulásához vezetett, ahol a polimer koncentrációjának növelésével a két frakció aránya a kisebb méretű szemcsehalmaz irányába tolódott. [14] 4. Carvedilol oldószer közvetítéses polimorf átalakulásait és hűtéses kristályosítását elsőként követtem nyomon valós idejű Raman spektrometriás detektálással, mely során kemometriai módszereket is felhasználva, feltártam a különböző hőmérsékletek és koncentrációk mellett kialakuló polimorfok és szolvátok termodinamikai viszonyát. A vizsgálatok során számos új instabil szolvát kialakulását detektáltam oldatban, továbbá kipreparáltam egy új, csatornaszolvátként definiált Form V* etil-acetátos szolvátot, melynek stabilitását különböző szárítási körülmények mellett Raman, XRPD és 1 H-NMR módszerrel vizsgáltam. [I, IV, VII] 5. Elsőként valósítottam meg visszacsatolásos Raman spektrometriás jelintenzitás szabályozást kristályosítás kontrollálására, amely a legújabb gyógyszeripari előirányzásoknak megfelelően ígéretes PAT technológiaként jellemezhető. A szabályozás hatékonyságát zavaró hatások jelenlétében teszteltem, melynek eredményeként polimorf szennyezés hozzáadása ellenére is biztosítható volt a kívánt termék morfológia. A létrehozott visszacsatolásos szabályozás a közvetlen intenzitás arányok figyelembevételével eredményesen alkalmazható szemcseméret változással járó folyamatokban is. [II, 15] 10

11 6. A valós idejű Raman spektrometriás detektálást a szakirodalomban először alkalmaztam hatóanyag morfológia meghatározására folyamatos elektrosztatikus szálképzés folyamatában. A nanoszálas réteg vastagságának kalibrációját elvégezve az in-line nem invazív módon felvett Raman spektrumok intenzitás értékéből a hatóanyag morfológia mellett, a nanoszövet vastagságának ellenőrzésével a folyamat minősítése is lehetővé vált. [V, VIII, IX, X, 17] 6. Az eredmények gyakorlati alkalmazhatósága A gyógyszerhatóanyagok kristályosítása során már kis mennyiségű segédanyag bevitelével kiválóan javíthatóak voltak a hatóanyag formulálási tulajdonságai. A legtöbb esetben a forgalomban lévő hatóanyag-polimorfokat új kristályosítási eljárással kedvező gördülékenységben és azonos kioldódási jellemzőkkel sikerült előállítani, melynek jelentősége igen nagy a generikus gyógyszergyártás területén. Az újonnan előállított kristályos termékek gazdaságos és egyszerűbb gyártástechnológiát tesznek lehetővé a hagyományosan alkalmazott formulálási lépések (aprítás, granulálás, szárítás) kihagyásával. A segédanyagok hatásának feltérképezésében, illetve a folyamatok mélyebb megértésében hatékony eszköznek bizonyult a valós idejű Raman spektrometriás nyomon követés. A kifejlesztett visszacsatolásos Raman jelintenzitás szabályozáson alapuló PAT technológia ipari szempontból azért nagy jelentőségű, mert megfelel a legújabb hatósági előirányzatoknak. A famotidin porreológiai jellemzőinek javítása jelentős technológiai fejlesztési lehetőséget nyújt a Richter Gedeon Gyógyszergyárnak, míg a valós idejű Raman spektrometriás nyomon követésben elért eredményeket az EGIS Gyógyszergyár hasznosítja, mivel hasonló Raman szondát szereztek be. 7. Közlemények Hatásfaktorral rendelkező folyóiratokban: I. H. Pataki, I. Markovits, B. Vajna, G. Marosi In-line monitoring of Carvedilol crystallization using Raman spectroscopy. Crystal Growth and Design 2012, 12 (11) IF: 4,720 I:0 II. H. Pataki, I. Csontos, Z. K. Nagy, B. Vajna, M. Molnar, L. Katona, G. Marosi Implementation of Raman Signal Feedback to Perform Controlled Crystallization of Carvedilol. Organic Process Research and Development 2013, 17 (3) IF: 2,391 I:2 III. F. Billes, H. Pataki, O. Unsalan, H. Mikosch, B. Vajna, G. Marosi Solvent effect on the vibrational spectra of Carvedilol. Spectrochimica Acta Part A: Molecular and Biomolecular Spectroscopy 2012, IF: 2,098 I:1 IV. H. Pataki, B. Vajna, Z.K. Nagy, G. Marosi Investigation of crystallization processes using in-line Raman spectroscopy. European Journal of Pharmaceutical Sciences 2011, 44 Suppl IF: 3,212 I:0 11

12 V. B. Vajna, H. Pataki, Z.K. Nagy, I. Farkas, G. Marosi Characterization of melt extruded and conventional Isoptin formulations using Raman chemical imaging and chemometrics. International Journal of Pharmaceutics 2011, 419 (1-2), IF: 3,350 I:5 VI. B. Vajna, I. Farkas, A. Farkas, H. Pataki, Z.K. Nagy, J. Madarasz, G. Marosi Characterization of drugcyclodextrin formulations using Raman mapping and multivariate curve resolution. Journal of Pharmaceutical and Biomedical Analysis 2011, 56 (1), IF: 2,967 I:6 VII. B. Vajna, A. Farkas, H. Pataki, Zs. Zsigmond, T. Igricz, G. Marosi Testing the performance of pure spectrum resolution from Raman hyperspectral images of differently manufactured pharmaceutical tablets. Analytica Chimica Acta 2012, 712, IF: 4,555 I:4 VIII. Z.K. Nagy, A. Balogh, I. Wagner, P. Soti, H. Pataki, K. Molnar, G. Marosi Nanofibrous drug delivery systems for enhanced dissolution prepared by electrospinning European Journal of Pharmaceutical Sciences, 2011, 44, Suppl IF: 3,212 I:0 IX. I. Wagner I, H. Pataki, A. Balogh, Z.K. Nagy, A.H. Harasztos, A. Suhajda, G. Marosi Electrospun nanofibers for topical drug delivery. European Journal of Pharmaceutical Sciences 2011, 44, Suppl IF: 3,212 I:0 X. Z.K. Nagy, A. Balogh, G. Drávavölgyi, J. Ferguson, H. Pataki, B. Vajna, G. Marosi Solvent-free melt electrospinning for preparation of fast dissolving drug delivery system and comparison with solvent-based electrospun and melt extruded systems. Journal of Pharmaceutical Sciences 2013, 102 (2), IF: 3,055 I:1 XI. H. Pataki, K. Palasti, Z.K. Nagy, B. Vajna, I. Csontos, G. Marosi Formation of free-flowing carvedilol through controlling its morphology in the presence of polyvinyl pyrrolidone, Chemical Engineering and Technology, 2013, (beküldve) Egyéb folyóiratokban, kiadványokban: XII. H. Pataki, K. Palásti, B. Vajna, I. Csontos, G. Marosi Gyógyszerhatóanyag-kristályosodás valós idejű vizsgálata és módosítása segédanyaggal. Acta Pharmaceutica Hungarica 2011, 81, IF: - XIII. H. Pataki, G. Patyi, K. Bocz, B. Bodzay, G. Marosi Polimer-alapú gyógyszer-technológiai és környezetbarát fejlesztések. Műanyag és Gumi 2011, 48, IF: - Fontosabb szóbeli előadások: 1. Pataki H.: Raman módszer alkalmazása gyógyszer kristályosítás monitorozására, Pannon Tudományok Közhasznú Egyesület Tudományos Ülése, 2009, Balatonalmádi 2. Pataki H., Markovits I., Marosi G.: Kristályosítások nyomon követése in-line Raman spektrometriás vizsgálati módszerrel, XV. Nemzetközi Vegyészkonferencia, 2009, Marosvásárhely 3. Nagy Z.K., Pataki H., Marosi G.: Gyógyszertechnológia kihívásai és az anyagtudomány válaszai a termikus analízis és a spektrometria segítségével, Francelab konferencia, 2009, Budapest 4. Marosi G., Nagy Z.K., Pataki H., Vajna B., Új készítménytechnológiai módszerek a gyógyszerfejlesztésben, XVI. Nemzetközi Vegyészkonferencia, 2010, Kolozsvár 5. Pataki H., Palásti K., Markovits I., Marosi G.,: In-line Raman spektrometria alkalmazása kristályosítási folyamatok követésére, Analitikai napok és Török Tibor Emlékülés, 2010, Budapest 6. Pataki H., Markovits I., Marosi G.: Gyógyszerhatóanyagok kristályosításának real-time vizsgálata Raman spektrometriával, Francelab Tudományos Napok, 2010, Budapest 7. Pataki, H., Marosi G.: Methods for real-time particle size and shape measurements, Pannon Tudományok Közhasznú Egyesület, 2010, Erdőtarcsa 8. Pataki H., Palásti K., Marosi G.: Valós idejű Raman spektrometria alkalmazása kristályosítási folyamatokban, MKE Kristályosítási és Gyógyszerformulálási Szakosztály Kerekasztal Konferencia, 2010, Balatonalmádi 9. Pataki H., Palásti K., Marosi G., Anna P.: Segédanyagok hatása hatóanyagok kristályosodására, Gyógyszerkémiai és Gyógyszertechnológiai Szimpózium, 2010, Velence 10. Pataki H., Marosi G.: The effect of additives on crystallization of drugs, Chinoin PhD day, 2010, Budapest 11. Pataki H., Palásti K.: Carvedilol gyógyszerhatóanyag kristályosítása segédanyagok jelenlétében, Clauder Ottó Emlékverseny, 2011, Budapest 12. Palásti K., Pataki, H., Marosi G.: Additives effect on the crystallization of Carvedilol and Donepezil, The International Conference Students for Students, 2011, Kolozsvár 13. Palásti K., Pataki H., Marosi G.: The effect of different polyvinyl-pyrrolidone in antisolvent crystallization of Carvedilol, The International Conference Students for Students, 2012, Kolozsvár 12

13 14. Pataki H., Raman spektrometria alkalmazása gyógyszerhatóanyagok és segédanyagok kapcsolatának tanulmányozásában, Francelab Tudományos Napok, 2012, Budapest 15. Pataki H., Palásti K., Csontos I., Marosi G.: Szabályozott kristályosítás megvalósítása visszacsatolt Raman jelintenzitás alapján, Gyógyszerkémiai és Gyógyszertechnológiai Szimpózium, 2012, Debrecen 16. Pataki H., Szigeti Sz., Csontos I., Marosi G,: Hatóanyag-morfológia szabályozása PAT technológia alkalmazásával, MKE Kristályosítási és Gyógyszerformulálási Szakosztály Kerekasztal Konferencia, 2012, Balatonszemes Fontosabb poszterek: 17. H. Pataki, K. Palásti, I. Markovits, Gy. Marosi: Investigation of crystallization processes using in-line Raman spectroscopy, Oláh György Doktori Iskola - VI. Doktoráns Konferencia, 2009, Budapest, Hungary 18. H. Pataki, B. Vajna, G. Marosi: Investigation of crystallization processes using in-line Raman spectrometry, 7th World Meeting on Pharmaceutics, Biopharmaceutics and Pharmaceutical Technology, 2010, Valletta, Malta 19. B. Vajna, H. Pataki, G. Marosi: Characterization of unknown tablets with micro-raman mapping and chemometrics, 7th World Meeting on Pharmaceutics, Biopharmaceutics and Pharmaceutical Technology, 2010, Valletta, Malta 20. H. Pataki, K. Palásti, G. Marosi: The effect of additives on the crystallization of Carvedilol, ISSP 2011, International Summer School on polymers, 2011, Smolenice, Slovakia 21. H. Pataki, K. Palásti, B. Vajna, Z. K. Nagy, G. Marosi: Investigation of crystallization processes using in-line Raman spectrometry, 4th BBBB-Bled International Conference on Pharmaceutical Sciences, 2011, Bled, Slovenia 22. Z.K. Nagy, A. Balogh, I. Wagner, P. Sóti, H. Pataki, K. Molnár, G. Marosi: Nanofibrous drug delivery system for enhanced dissolution prepared by electrospinning, 4th BBBB-Bled International Conference on Pharmaceutical Sciences, 2011, Bled, Slovenia 23. H. Pataki, K. Palásti, G. Marosi: Real-time Raman spectroscopy for crystallization processes, Fifth pan- European QbD and PAT Science Conference, 2012, Gent, Belgium (oral poster presentation) 13