Az oldás művelete, oldást elősegítő segédanyagok. Pécsi Tudományegyetem Gyógyszertechnológiai és Biofarmáciai Intézet

Átírás

1 Az oldás művelete, oldást elősegítő segédanyagok Pécsi Tudományegyetem Gyógyszertechnológiai és Biofarmáciai Intézet

2 Az előadás rövid vázlata - A hatóanyag (HA, API) abszorbcióval összefüggő, biofarmáciai szempontból fontos fizikai kémiai paraméterei közül az oldhatósággal (solubility) oldással (dissolution) oldódási sebességgel (dissolution rate) - Oldódási sebesség (Noyes-Whitney egyenlet) - Az OLDÁS gyógyszertechnológiai és biofarmáciai szempontból foglalkozunk. A felszívódásnak ill. a gyógyszerhatás kialakulásának előfeltétele bizonyos mértékű vízoldhatóság, ezért - a hatóanyag oldódását elősegítő módszerek áttekintése

3 OLDÁS OLDOTT ANYAG + OLDÓSZER OLDAT KRISTÁLYOSODÁS Oldás - FOLYAMAT - Termodinamikai egyensúly oldhatóság VÉGPONT MENNYISÉG - Kinetikai időtől függés, oldódási sebesség KINETIKUS FOLYAMAT 3

4 OLDAT (Solution) Oldott anyagot DISZPERGÁLJUK az oldószerben részecskeméretek <1nm molekuláris OLDAT (valós) nm KOLLOID OLDAT ÁTMENET >1000nm DURVA DISZPERZ (heterodiszperz) 4

5 OLDÁS (Dissolution) Az OLDÁS alap és formaadó művelet (gyógyszertechnológia) A gyógyszerforma kialakításával KÖZVETETT(alap) KÖZVETLEN (formaadó) a kapcsolata A MŰVELETEKET az ELJÁRÁSOKKAL végezzük (elméleti információ) (konkrét információ) (pl. keverés rázógéppel) az abszorpció fontos feltétele (biofarmácia) 5

6 Szétesés (disintegration) aggregáció megszűnés (deaggregation) és oldat keletkezés (dissolution) folyamata From Remington Education: Physical Pharmacy 6

7 YOUNG egyenlet sg sf fg cos() Θ nedvesedési peremszög γ felületi feszültség NEDVESEDÉS - SZÉTTERÜLÉSES~ - adhéziós ~ - Immerziós ~ Θ= 0 90 o Θ= o 7

8 APRÓBETŰS FOLYADÉKCSEPP SZILÁRD FELÜLETEN FOLYADÉKBA RÉSZBEN BEMERÍTETT SZILÁRD RÉSZECSKE (IMMERSION) 8

9 A hatóanyag oldódása az abszorpció feltétele A kristályos hatóanyag oldódása Hatóanyag molekula Szolvatált hatóanyag molekula C S telített oldat konc 9

10 Az oldódási folyamat a határfelületen 1. A molekula eltávolítása a kristályrácsból 2. Üreg képződése az oldószerben 3. A molekula behelyeződése az üregbe E RÁCS E SZOLV (HIDR.) Ha E RÁCS > E SZOLV >0 ENDOTERM (+H) (pl. glükóz, KNO 3 ) SZOLVÁT (HIDRÁT) OLDÁSHŐ H=E RÁCS +E SZOLV

11 Szolvatáció során INTERMOLEKULÁRIS KÖLCSÖNHATÁSOK Poláros, hidrofil oldószerekben: hidrogen híd kötés, ion-dipole, dipol-dipol Ionos oldószerekben: ion-ion Egyéb oldószerekben: van der Waals erők 11

12 Folyadékok KORLÁTLANUL elegyedő folyadékok esetében az oldást ELEGYÍTÉSnek nevezzük (pl. a víz-etanol) A KORLÁTOZOTTAN elegyedő folyadékok csak egy határig képesek egymással elegyedni (pl.: víz-fenol, víz-éter) 12

13 Az oldhatóság hőmérsékletfüggése ln S S t1 t2 H R T 2 1 T T T H<0 2 1 S t a teljes oldhatóság H az oldási entalpiaváltozás (oldáshő) logs t H>0, endoterm HŐMÉRSÉKLET 1/ T NÖVEKEDÉS 13 IRÁNYA!

14 OLDHATÓSÁG HA S0 HA Kd H A SZILÁRD OLDAT S t HA A NEMIONOS IONOS 14

15 Gyenge sav Gyenge bázis HA HA S t szil old S 0 HA H S 0 old K old d 10 A old ph B B S old t szil S 0 B old BH S K old 0 d 10 OH ph old S 10 t S0 S0K d ph S t S0 S0 10 K d ph 2S 0 S t = S 0 S t = S 0 H-ion konc pk a pk a ph

16 A hatóanyag oldhatóságát többféleképpen jellemezhetjük Egyensúlyi (termodinamikai ) az oldott anyag koncentráció a telített oldatban Kinetikai az a koncentráció, melynél a hatóanyag koncentrált törzsoldatából (DMSO) vízhez adva először kiválik Tényleges (intrinsic) egyensúlyi oldhatóság azon a ph-n, melyen teljesen IONIZÁLATLAN formában van jelen Látszólagos különböző ph-jú oldatokban, pufferekben határozzák meg. Függ a közeg ph-jától és ionerősségétől.

17 Az oldhatóság jellemzése a Gyógyszerkönyvben (Ph Eur 4) Oldhatóság jellemzője 1g tömegű oldandó anyagra vonatkoztatott oldószer térfogat (ml) nagyon bőségesen <1 oldódik bőségesen oldódik 1-10 mérsékelten oldódik kevéssé oldódik alig oldódik gyakorlatilag oldhatatlan >

18 Általános oldhatósági egyenlet (General Solubility Equation, GSE) log S 0 = 0,5-0,01 (T op 25) - log P (Jain Yalkowsky, 2001) S 0 tényleges (intrinsic) egyensúlyi oldhatóság T op olvadáspont (T op ~ kristályrács) P oktanol-víz megoszlási hányados (P ~oldott a. és oldószer közötti kölcsönhatást jellemzi) 18

19 MEGOSZLÁS két nemelegyedő folyadék között (lipoidoldhatóság) Egy hatóanyag lipofilitását az ún. megoszlási koefficienssel (P) jellemezzük. P c c o P >>1 lipofil v C sz : szerves fázisban mért koncentráció (oktanol leggyakrabban) C v : vizes fázisban mért koncentráció Gyakorlatban gyakran foszfát puffert (ph4) alkalmaznak Az abszorpció lehetőségéről tájékoztat. 19

20 OLDÓDÁSI SEBESSÉG (rate of solubility or dissolution rate) diffúziós réteg (h) modell dc dt k ( C C) S dc dt AD Vh ( C C) S Noyes Whitney k oldódási sebességi kofficiens módosított Noyes-Whitney (Nernst-Brunner) D = diffúziós koefficiens h= diffúziós burok vastagsága A = a szilárd anyag felülete C s = oldhatóság C = koncentráció Ha c s >>c, akkor az oldódást befolyásoló elnyelési, hígítási 20 feltételek (sink conditions) teljesülnek

21 Einstein - Stokes összefüggés kt D D diffúziós koefficiens 6 r k Boltzmann-állandó T abszolút hőmérséklet η viszkozitás r a molekula sugara A diffúzió fontos: az oldódás, a mesterséges és biológia membránokon át és a szövetekben (bőr, tumor) 21

22 A hatóanyag oldhatósága és permeabilitása Biofarmáceutical Classification System (BCS) Osztály Oldhatóság Permeabilitás I. JÓ JÓ II. ROSSZ JÓ III. JÓ ROSSZ IV. ROSSZ ROSSZ 22

23 Oldhatóság és permeabilitás 23

24 Alapvető összefüggések (HA abszorpció a GI traktusban) EMÉSZTŐNEDV VÉR NEMIONOS pk NEMIONOS (Brodie) IONOS ionos MEMBRÁN Oldhatóság lipid oldhatóág Oldódási sebesség permeabilitás (Noyes-Whitney) (Lipinski) Diffúzió Ionos alak nemionos ionos alak (ph, pk Henderson-Hasselbach) 24

25 A HA IONOS és NEM-IONOS formája Az abszorpciót a NEM-IONOS állapotban levő HA molekulák mennyisége határozza meg Az IONOS és NEM-IONOS állapot függ: - GI traktus ph-tól - HA pk-tól (Henderson- Hasselbach) ph megoszlási elmélet (Brodie): A membránon a HA NEM-IONOS formája jut át. 25

26 IONIZÁCIÓ és pk a érték Henderson-Hasselbach összefüggés Gyenge savakra pk a ph log A HA Gyenge bázisokra pk a ph log B BH 26

27 Szétesés (disintegration) aggregáció megszűnés (deaggregation) és oldat keletkezés (dissolution) folyamata From Remington Education: Physical Pharmacy 27

28 Az oldhatóság, oldódási sebesség, a tranzit idő hatása a biológiai felhasználhatóságra és az alkalmazandó dózis nagyságára T TRANZIT EZEN A RÉSZEN VAN ABSZORPCIÓ NINCS ABSORPCIÓ 28

29 Az oldhatóság, oldódási sebesség, tranzit idő Oldatból GYORSABB az abszorpció, mert felszívódásra kész állapotban vannak a molekulák T tranzit idő a teljes abszorpcióra Ha csak részleges az oldódás BA kicsi (<1,or<<1) nagy dózis

30 Az oldatokat adagolhatjuk: orálisan (pl.: szájöblítők, ínykezelők) perorálisan (pl.:szoluciók, elixirek mixturák, szirupok, főzetek, forrázatok), dermálisan és transzdermálisan (pl.: oldatok, fözetek, forrázatok, kenőcsök, krémek) okulárisan (pl.: szemcseppek, szemöblítők) vaginálisan (pl.: hüvelyoldatok, hüvelyöblítők) rektálisan (pl.: klizmák) parenterálisan (pl.: injekciók, infúziók) 30

31 A hatóanyag oldhatósága és permeabilitása Biofarmáceutical Classification System (BCS) Osztály Oldhatóság Permeabilitás OLDÓDÁS növelése I. JÓ JÓ II. ROSSZ JÓ III. JÓ ROSSZ IV. ROSSZ ROSSZ 31

32 OLDÓDÁS ELŐSEGÍTÉSE OLDHATÓSÁG növelés kémiai átalakítás alkalmazásával sóképzés kristálymódosulat (polimorf v. amorf forma előállítása) OLDÓDÁSI SEBESSÉG növelés szilárd diszperzió nanonizálás oldószerelegy szolubilizáló szer alkalmazása komplexképzés 32

33 OLDÓDÁS ELŐSEGÍTÉSE A sóforma kiválasztása függ: - oldhatóság - higroszkópikus jellemző - stabilitás - toxikológiai tulajdonságok G OLDAT G KATION G ANION G RÁCS A só kiválasztása kísérleteken alapul (nincs elméleti előrejelzés) Pl: Na,K, Ca, hidroklorid, metánszulfonát (mezilát) 33

34 Bázis (HA típus) hidroklorid metaneszulfonat (mezilat) hidrobromid acetát fumarát szulfát szukcinát citrát foszfát maleát nitrát tartarát benzoát karbonát pamoát A sóképzés lehetőségei Na Ca K trometamin Sav (HA típus) 34

35 OLDHATÓSÁG OLDÓDÁS ELŐSEGÍTÉSE Kristálymódosulatok amorf állapot elősegítheti az oldódást 35 op

36 polimorf, hidrát, szolvát, amorf formák Oldódás növelése oldódási sebességre hatnak - Kristályos alak amorf - KRISTÁLY RÁCS HIÁNYA(amorf állapotban) OLDHATÓSÁG nő csökken a STABILITÁS - szilárd diszperzió 36

37 OLDÓDÁS ELŐSEGÍTÉSE Szilárd diszperziók DISZPERGÁLT RÉSZECSKÉK KRISTÁLYOS AMORF MOLEKULÁRISAN Rosszul oldódó anyagok oldódási sebességének növelésére szilárd hidrofil mátrixszal rendelkező 37 diszperziók alkalmasak.

38 OLDÓDÁS ELŐSEGÍTÉSE Szilárd diszperziók Szilárd OLDOTT anyagot molekulárisan diszpergálunk egy hidrofil szilárd OLDÓSZERBEN A különböző módszerekkel előállított szilárd diszperziók jellemzője a KIS RÉSZECSKEMÉRET, JOBB NEDVESÍTHETŐSÉG ezáltal nagyobb kioldódást kapnak és jobb biohasznosíthatóságot. Sekiguchi,K.: Chem. Pharm. Bull. 9, ,

39 Részecskék felülete a szemcseméret függvényében 39

40 Nanokristályok előállítása kontrolált kristályosítással, oldószeres lecsapással, nanoőrléssel (kerámia őrlő-golyócskákkal, általában vizes közegben, erős nyíró erők hatására), nagynyomású homogenizátorral. 40

41 Plazmaszint görbék mikronizált és nanonizált kristályok esetén 41

42 Oldószerek jelentősége ioncserélt víz, PEG, propilénglikol, glicerin, etanol, i-propilalkohol, olajok Koszolvensek: oldódás növelés Pl. Paracetamol - elixir (alkohol, propilén-glikol, szirup) Oldószerelegyek elméletek, modellek: - parabolikus - loglineáris OLDÓDÁS ELŐSEGÍTÉSE 42

43 Az oldószer relatív permittivitásának (ε) (dielektromos állandó) hatása az ionok (oldandó anyag) közötti vonzásra ε kicsi ε közepes ε nagy (pl.:vízre 80) Poláros folyadék: ε>15 (pl.:víz,dmso, EtOH stb.) Apoláros folyadék: ε<15 43

44 OLDÓDÁS ELŐSEGÍTÉSE Szolubilizálás felületaktív anyagokkal ASSZIMMETRIKUSAN POLÁROS (amfipatikus = amfifil = bifil) vegyületek micella koncentráció felületaktív anyag koncentráció Rendeződés energia minimum 44 (Hardy-Harkins elmélet)

45 OLDÓDÁS ELŐSEGÍTÉSE Szolubilizálás felületaktív anyagokkal A hatóanyag oldhatósága szolubilizáló szer jelenlétében S ps v K msz ( c CMC) sz K msz micellák szolubilizáló képessége c sz szolubilizáló szer koncentráció p felületaktív anyag oldhatóságra gyakorolt EGYÉB hatása S v oldhatóság vízben 45

46 HLB (Hydrophilic-Lipophilic-Balance Griffin (félempirikus,0-20) lipofil (<10), hidrofil ( >10) Felületaktív anyagok vízoldhatósága Davies (elméletileg alátámasztott) Számítási módszerek Griffin zsírsav-észterek etoxi szám OH csoportok HLB H M M t 20 HLB Davies HLB a nb S A HLB E HLB 7 0,36ln (EMULZIÓK!) 5 C C 46 P v o

47 HLB alkalmazás 1-3,5 habzásgátlók HLB diszpergálhatóság 3,5-8 v/o emulgensek 7-9 nedvesítőszerek 8-16 o/v emulgensek mosószerek szolubilizálók 1-4 nem diszpergálható 3-6 kissé diszpergálható 6-10 tejszerű diszperzió opálos oldat tiszta oldat 47

48 Gyógyszertechnológiai feladatok és választandó felületaktív-anyag HLB értéke feladat HLB olajok kevertetése 1-3 v/o emulzió készítése 4-6 (például: SPAN) porok nedvesítése olajokkal 7-9 önemulgeáló olajok készítése 7-10 o/v emulzió készítése 8-16 (például: TWEEN) detergens oldat készítése szolubilizáció, o/v mikroemulzió készítése

49 Felületaktív anyagok A felületaktív anyagok természetes és szintetikus eredetűek. TERMÉSZETES felületaktív anyagok szénhidrátok (pl. akácia, tragakanta, agar-agar, pektin) Fehérje típusúak (pl. zselatin, kazein), Nagy molekulatömegű alkoholok (pl. sztearil-alkohol, cetil alkohol, koleszterin), egyebek (pl.: lecitin). Az IONOS felületaktív anyagok kation vagy anion típusúak. Anion típusú szolubilizáló, nedvesítő (pl. SDS) Kation típusú felületaktív anyagok a kvaterner ammonium vegyületek, elsődlegesen konzerválószerként AMFOTER típusú emulgálószerek pozitív ÉS negativ ionokat képeznek vízben való oldás során NON-IONIC felületaktív anyagok nem képeznek ionokat vízben. (pl. Brij, Span, Tween) 49

50 Nem-ionos felületaktív anyagok fő típusai Polietilén-glikol éter TÍPUS (pl. Brij) Polietilén-glikol észter TÍPUS (pl.macrogolsztearát) Szorbitán zsírsav észterei TÍPUS (pl. Span) Szorbitán zsírsav észterei és poli-oxi-etilén éter TÍPUS (pl. Tween) 50

51 Példák ANIONOS (itt SDS) KATIONOS (itt kvaterner ammónium vegyületek) R= oxietilén NEMIONOS (SPAN) NEMIONOS (TWEEN) 51

52 OLDÓDÁS ELŐSEGÍTÉSE Komplexképzés A komplexek főbb típusai -Szervetlen -Kelát (Pb, Hg, As mérgezés) -Molekuláris (polimer, PVP-J) -Zárvány (ciklodextrin) -Laza komplex (hidrotróp, OH csoportok) 52

53 OLDÓDÁS ELŐSEGÍTÉSE Hidrotróp anyagok A hidrotróp anyagok (egy- és többértékű alkoholok, ezek éterei és észterei,stb) oldódást elősegítő hatásúk: LAZA KOMPLEXKÉPZŐDÉSSEL, HATÁRFELÜLETI FESZÜLTSÉG CSÖKKENTÉSÉVEL, HIDROGÉNHIDAK kialakításával, illetve a PERMITTIVITÁS változásával magyarázható Gyógyszertechnológiai példák: teobromin nátrium-acetáttal, oxitetraciklin szaliciláttal, benzoáttal teofillin nátrium-szaliciláttal, koffein nátrium-benzoáttal. 53

54 APOLÁROS OLDÓDÁS ELŐSEGÍTÉSE Ciklodextrinek POLÁROS Benzolgyűrű méretű molekulák befogadása (v. makromolekulák oldalláncai) 54

55 HA : ciklodextrin komplexek 1:1 1:2 55

56 A legtöbb ciklodextrin a hatóanyagokkal 1:1 komplexet képez, egyensúlyi folyamatban: K 1:1 ahol K 1:1 komplex stabilitási állandó HA HA CD szabad komplex [HA komplex ] a hatóanyag koncentrációja a komplexben, [HA szabad ] a szabad hatóanyag koncentrációja, 56 [CD szabad ] a szabad ciklodextrin koncentrációja. szabad

57 OLDÓDÁS ELŐSEGÍTÉSE A hatóanyag megnövekedett teljes oldhatósága S S K 1:1 0 t 0 CD teljes 1 K1:1 S0 A hatóanyag oldhatósága ciklodextrin JELENLÉTÉBEN: S t ciklodextrin NÉLKÜL: S 0 [CD teljes ] ciklodextrin teljes koncentrációja az oldatban S 57

58 S S Stabilitási állandó (K 1:1 ) meghatározása Higuchi- Connors t t K 1:1 stabilitási állandó, HA:CD =1:1 komplexben R S 0 S S 0 0 K1:1 S0 1 K S K 1:1 R CD S 0 1:1 R 1 meredekség 0 total R CD total 58 tengelymetszet az oldhatósági diagramon, [CD]=0 S t S 0 S CD total

59 A hatóanyag oldódása az abszorpció feltétele A kristályos hatóanyag oldódása Hatóanyag molekula Szolvatált hatóanyag molekula C S telített oldat konc 59

60 OLDÓDÁSI SEBESSÉG (rate of solubility or dissolution rate) diffúziós réteg (h) modell dc dt k ( C C) S dc dt AD Vh ( C C) S Noyes Whitney k oldódási sebességi kofficiens módosított Noyes-Whitney (Nernst-Brunner) D = diffúziós koefficiens h= diffúziós burok vastagsága A = a szilárd anyag felülete C s = oldhatóság C = koncentráció Ha c s >>c, akkor az oldódást befolyásoló elnyelési, hígítási 60 feltételek (sink conditions) teljesülnek

61 Einstein - Stokes összefüggés kt D D diffúziós koefficiens 6 r k Boltzmann-állandó T abszolút hőmérséklet η viszkozitás r a molekula sugara 61

62 OLDÓDÁSI SEBESSÉG (rate of solubility or dissolution rate) Hixson Crowell egyenlet (köbgyök törvény) 1/3 1/3 m0 mt ' k t m 0 a hatóanyag kezdeti tömege a gyógyszerformában m t a t időben oldatlanul maradt tömeg k a sebességi koefficiens 62

63 Higuchi-Hiestand összefüggés gömbalakú részecskék esetén az oldódó szemcse sugara: r 2 r 2 o 2Dc s t r o D c s ρ diffúziós réteg sugara diffúziós koefficiens koncentráció a részecskét körülvevő diffúziós rétegben sűrűség 63

64 Oldódási sebesség meghatározása álló és forgó korongos módszerrel 64

65 Az oldás műveletét alkalmazzuk gyógyszerkészítmények hatóanyag-leadás vizsgálatánál standardizált körülmények között: a vizsgálatot a gyógyszerkönyvben előírt alakú, méretű kioldóedényben végezzük, meghatározott és megfelelően elhelyezett keverőkkel (lapátos, forgó kosaras), kontrolált fordulatszámmal (n), a BIOLÓGIAI KÖZEGNEK megfelelő térfogatú (V),hőmérsékletű (T), összetételű, ph-jú kioldó közegben. 65

66 Oldatok Oldott anyagot DISZPERGÁLJUK az oldószerben részecskeméretek <1nm molekuláris oldat (valós) nm kolloid oldat ÁTMENET >1000nm durva diszperz (heterodiszperz) 66

67 Kolloid rendszerek AZ ÉLETFOLYAMATOK A SEJTEK BELSEJÉBEN JELENTŐS RÉSZBEN KOLLOID RENDSZEREKBEN ZAJLANAK LE. A kolloid oldatok ÁTMENETI ÁLLAPOTOT képviselnek a valódi oldatok és a durva diszperz rendszerek között. A kolloidális diszperz rendszerek az eloszlatott részecskék típusa szerint lehetnek: DISZPERZIÓS kolloidok - folytonos közegben FELÜLETTEL HATÁROLT RÉSZECSKÉK találhatók MAKROMOLEKULÁRIS kolloidok - a folyadékban oldott részecskék mérete a kolloid mérettartományban (pl.: polimerek, fehérjék oldatai) ASSZOCIÁCIÓS kolloidok - az oldott AMFIPATIKUS MOLEKULÁK MICELLÁKKÁ CSOPORTOSULNAK

68 Kolloid rendszerek Szól-gél átalakulás A kolloid oldatok előállítása: 1.) durva diszperz rendszerből aprítással (pl.: kolloid malomban, ultrahang segítségével), 2.) valódi oldatokból precipitációval (pl.: hőmérséklet, koncentráció, oldószer változtatásával) A gyógyszerészeti gyakorlatban a kolloidálisan oldódó anyagokat először vízben duzzasztjuk (hidratáljuk), majd lassú keverés közben melegítjük. 68

69 Az oldás műveletének gyógyszertechnológiai alkalmazása Közti termékek»törzsoldatok,»oldatok kenőcskészítéshez,»oldatok granuláló folyadékok készítéséhez,»szirupok,»nyákok szuszpenziók stabilizálásához. 69

70 Végtermékek oldatok bevételre, oldatok bőr kezelésére, ecsetelő oldatok, injekciós oldatok, infúziós oldatok, haemodializáló oldatok peritoneális oldatok, dializáló oldatok, szervátültetésnél használt oldatok, alkalmazott perfúziós oldatok, klizmák, szemöblítők folyadékok, főzetek, forrázatok, bevételre szánt cseppek, orrcseppek, fülcseppek, szemcseppek, inhalaszolok, orális aeroszól, orrspray-k, torokspray-k, ép bőrre és nyálkahártyára alkalmazott aeroszólok. 70

71 Gyógyszertárban Az oldás a gyakorlatban (lásd a Keverés fejezetet a könyvben) - főzőpohárban üvegkeverővel vagy mágneses keverővel - patendula (kis mennyiségekre, pisztillussal aprítás is oldódási sebesség növelés) Iparban motoros keverővel ellátott üvegedényben vagy acél tartályban 71

72 O Khadka,P. et. All : Pharmaceutical particle technologies: An approach to improve drug solubility,dissolution and bioavailability Asian J Pharm Sci 9, ,

73 Oldás ipari méretben rozsdamentes acél tartályokban 73

74 Összefoglalás - - A hatóanyag biofarmáciai szempontból legfontosabb fizikai kémiai paramétereivel foglalkoztunk (oldás, oldhatóság, oldódási sebesség,ionizáció, diffúzió, permeabilitás, lipid oldhatóság, sztereokémia) - Oldódási sebesség (Noyes-Whitney egyenlet) - Az OLDÓDÁS biofarmáciai és gyógyszertechnológiai szempontból (Az abszorpció jelentős előfeltétele. A gyógyszertechnológia egyik legfontosabb alap-, közti és egyben formaadó művelete.) A felszívódásnak ill. a gyógyszerhatás kialakulásának előfeltétele bizonyos mértékű vízoldhatóság, ezért - a hatóanyag oldódását elősegítő módszerek áttekintés

75 Köszönöm a megtisztelő figyelmet! 75

76 oldatok A molekula állapota a közegben nano részecskék nano-suszpenzió 76

77 77 Példa gyengén savas hatóanyag membránon való átjutására 3 a 10 HA A 3 4,4 1,4 HA A log pk ph HA A log 3 a 10 HA A 3 4,4 7,4 HA A log pk ph HA A log ni i A A HA A

78 IONIZÁCIÓ és pk a érték pk és ph összefüggés pk - ph sav U=[A - ]/ [HA] X= - 1 bázis U=[BH + ]/ [B] X= ph<pk ph=pk ph>pk

79 79

80 Az oldatkészítés főbb lépései 80

81 Orális HA abszorpció folyamata szétesés, kioldódás, permeabilitás és tranzit 81