I. MELLÉKLET ALKALMAZÁSI ELŐÍRÁS

Átírás

1 I. MELLÉKLET ALKALMAZÁSI ELŐÍRÁS 1

2 1. A GYÓGYSZER NEVE Instanyl 50 mikrogramm/adag oldatos orrspray 2. MINŐSÉGI ÉS MENNYISÉGI ÖSSZETÉTEL 500 mikrogramm fentanilnak megfelelő fentanil-citrát milliliterenként. 50 mikrogramm fentanil adagonként (100 mikroliter). A segédanyagok teljes listáját lásd a 6.1 pontban. 3. GYÓGYSZERFORMA Oldatos orrspray (orrspray). Tiszta, színtelen oldat. 4. KLINIKAI JELLEMZŐK 4.1 Terápiás javallatok Az Instanyl az áttöréses fájdalom kezelésére javallott krónikus daganatos megbetegedésben szenvedő és már opioid kezelés alatt álló felnőtteknél. Az áttöréses fájdalom a fájdalom átmeneti súlyosbodása, amely az egyébként már kontrollált, folyamatos fájdalom mellett alakul ki. Azok a betegek részesülnek fenntartó opioid kezelésben, akik legalább naponta 60 mg morfint szednek szájon át, legalább óránként 25 mikrogramm fentanilt kapnak transzdermális tapasz formájában, legalább naponta 30 mg oxikodont, ill. 8 mg per os hidromorfont, vagy egy ezekkel megegyező fájdalomcsillapító dózisú egyéb opioidot kapnak egy hétig vagy annál hosszabb ideig. 4.2 Adagolás és alkalmazás A kezelést olyan szakorvosnak kell elkezdenie és felügyelnie, aki daganatos betegek opioid terápiás kezelésében jártas. Az orvosoknak gondolniuk kell a fentanillal esetlegesen előforduló visszaélés lehetőségére. Adagolás A betegek adagját egyénileg kell beállítani olyan szintre, amely tolerálható mellékhatások mellett megfelelő fájdalomcsillapító hatást fejt ki. A betegeket a titrálási folyamat alatt szoros megfigyelés alatt kell tartani. Nagyobb adagra történő átállításhoz fel kell keresni a megfelelő szakorvost. Az áttöréses fájdalom kezelésére alkalmazott Instanyl adagja klinikai vizsgálatokban független volt az opioid kezelés napi fenntartó adagjától (lásd 5.1 pont). Maximális napi adag: maximum négy áttöréses fájdalom-epizód kezelése; minden egyes epizód legfeljebb két adaggal kezelhető, melyek között minimum 10 percnek kell eltelnie. A betegnek legalább 4 órát kell várnia az újabb áttöréses fájdalom-epizód Instanyllal történő kezelése előtt, a titrálás és a fenntartó terápia alatt is. Adagtitrálás Mielőtt a betegeknél beállítanák az Instanyl-kezelést, a betegek tartós háttérfájdalmának krónikus opioid terápiával megfelelően kontrolláltnak kell lennie és naponta nem fordulhat elő négynél több áttöréses fájdalom-epizód. 2

3 A titrálás módja A kezdő hatáserősség egy 50 mikrogrammos adag az egyik orrlyukba, és ez szükség szerint fokozatosan emelhető a rendelkezésre álló hatáserősségek alkalmazásával (50, 100 és 200 mikrogramm). Ha nem alakul ki megfelelő fájdalomcsillapító hatás, akkor ugyanaz a hatáserősség legkorábban 10 perc múlva alkalmazható újra. Minden titrálási lépést (hatáserősséget) több epizód esetén is értékelni kell. Kezdés 50 mikrogrammal - Alkalmazzon egy adag Instanylt! - Várjon 10 percet! Megfelelő-e a fájdalomcsillapító hatás egy adag Instanyl után? Igen Nem Az adag megfelelő Alkalmazza újra ugyanazt az erősséget. A következő epizódnál mérlegelje az eggyel nagyobb hatáserősség alkalmazását! Fenntartó kezelés Miután a fent leírt lépések szerint sikerült beállítani az adagot, a betegnél az Instanylt folyamatosan ezen hatáserősségben kell alkalmazni. Ha a fájdalomcsillapító hatás nem elégséges, akkor ugyanaz a hatáserősség legkorábban 10 perc múlva alkalmazható újra. Az adag módosítása Az Instanyl fenntartó hatáserősségét általában növelni kell, ha a betegnek több egymást követő fájdalom-epizódon keresztül áttöréses fájdalom-epizódonként egynél több adagra van szüksége. A háttér opioid terápia dózisának újbóli beállítására lehet szükség, ha a betegnél rendszeresen több mint négy áttöréses fájdalom-epizód jelentkezik 24 órán belül. Tűrhetetlen vagy nem múló mellékhatások esetén, a hatáserősséget csökkenteni kell, vagy az Instanyl-kezelést más fájdalomcsillapítókkal kell helyettesíteni. A terápia leállítása Az Instanyl-kezelést azonnal le kell állítani, ha a betegnél már nem jelentkeznek áttöréses fájdalom-epizódok. A tartós háttérfájdalom kezelését az előírtaknak megfelelően kell folytatni. Ha minden opioid terápia leállítása válik szükségessé, a beteget szoros orvosi megfigyelés alatt kell tartani, mivel a hirtelen elvonás lehetséges hatásainak elkerülése érdekében az opioid adagjának fokozatos csökkentésére van szükség. 3

4 Speciális betegcsoportok Idősek Az Instanyl 65 év feletti betegeknél történő alkalmazására vonatkozóan korlátozott számú farmakokinetikai, hatásossági és biztonságossági adat áll rendelkezésre. Idős betegeknél csökkenhet a fentanil clearance-e, megnyúlhat a felezési ideje, és nagyobb lehet a fentanillal szembeni érzékenység, mint fiatalabb betegeknél. Ezért idős, cachexiás vagy legyengült betegek kezelésénél fokozott óvatossággal kell eljárni. A klinikai vizsgálatokban a 65 évesnél idősebb betegeknél rendszerint alacsonyabb hatásos hatáserősséget titrálnak, mint a fiatalabb betegeknél. Az Instanyl titrálását időskorúak esetében különös körültekintéssel kell végezni. Májkárosodás Az Instanylt körültekintően kell alkalmazni közepesen súlyos vagy súlyos májkárosodásban szenvedő betegeknél (lásd 4.4 pont). Vesekárosodás Az Instanylt körültekintően kell alkalmazni közepesen súlyos vagy súlyos vesekárosodásban szenvedő betegeknél (lásd 4.4 pont). Gyermekek Az Instanyl biztonságosságát és hatásosságát 18 évesnél fiatalabb gyermekek esetében nem igazolták. Nincsenek rendelkezésre álló adatok. Az alkalmazás módja Az Instanyl nasalis alkalmazásra szolgál. Az Instanyl alkalmazásakor ajánlott, hogy a beteg ülő vagy egyenesen álló helyzetben legyen. Az orrspray fúvókáját minden használat után meg kell tisztítani. 4.3 Ellenjavallatok A készítmény hatóanyagával vagy a 6.1 pontban felsorolt bármely segédanyagával szembeni túlérzékenység. Fenntartó opioid-terápiában nem részesülő betegeknél, mivel fokozott a légzésdepresszió kockázata. Az áttöréses fájdalomtól eltérő akut fájdalom kezelése. Súlyos légzésdepresszió vagy súlyos, obstruktív tüdőbetegségek. Korábbi, arcra adott sugárkezelés. Visszatérő, orrvérzéses epizódok (lásd 4.4 pont). 4.4 Különleges figyelmeztetések és az alkalmazással kapcsolatos óvintézkedések Légzésdepresszió A fentanil alkalmazásakor klinikailag jelentős légzésdepresszió alakulhat ki, és a betegeket megfigyelés alatt kell tartani e hatás miatt. Olyan betegeknél, akik fájdalomcsillapításra krónikus opioid terápiában részesülnek, hozzászokás alakul ki a légzésdepresszióhoz, így a légzésdepresszió kockázata ezeknél a betegeknél kisebb. Egyidejűleg alkalmazott központi idegrendszeri depresszánsok fokozhatják a légzésdepresszió kockázatát (lásd 4.5 pont). Krónikus tüdőbetegség Krónikus obstruktív tüdőbetegségben szenvedő betegek esetében a fentanilnak súlyosabb mellékhatásai lehetnek. Ezeknél a betegeknél az opioidok csökkenthetik a légzőközpont működését és megnövelhetik a légutak ellenállását. Károsodott vese- vagy májműködés A fentanilt körültekintően kell adni közepesen súlyos vagy súlyos máj- vagy vesekárosodásban szenvedő betegeknek. Bár a máj- vagy a vesekárosodásnak a gyógyszer farmakokinetikájára kifejtett 4

5 hatását nem értékelték, intravénás alkalmazás után, máj- vagy vesekárosodásban bizonyítottan változik a fentanil clearance-e a metabolikus cleareance és a plazmafehérjék változásai miatt. Megnövekedett koponyaűri nyomás A fentanilt körültekintően kell alkalmazni olyan betegeknél, akiknél fokozott koponyaűri nyomás, tudatzavar tünetei mutatkoznak vagy kómában vannak. Az Instanylt körültekintően kell alkalmazni agydaganatos vagy fejsérülést szenvedett betegek esetében. Szívbetegség A fentanil bradycardiát okozhat. A fentanilt körültekintően kell alkalmazni olyan betegeknél, akiknél korábban bradyarrhythmia állt fenn, vagy aktuálisan bradyarrhytmia áll fenn. Az opioidok hypotoniát okozhatnak, különösen hypovolaemiás betegeknél. Ezért az Instanylt óvatosan kell alkalmazni hypotoniás és/vagy hypovolaemiás betegeknél. Szerotonin-szindróma Elővigyázatosság javasolt, amennyiben az Instanylt olyan gyógyszerekkel együtt alkalmazzák, amelyek befolyásolják a szerotonerg neurotranszmitter rendszereket. Potenciálisan életveszélyes szerotonin-szindróma léphet fel szerotonerg gyógyszerek, például szelektív szerotonin-visszavétel gátlók (Selective Serotonin Re-uptake Inhibitor SSRI) és szerotonin-noradrenalin-visszavétel gátlók (Serotonin Norepinephrine Re-uptake Inhibitor SNRI), valamint a szerotonin metabolizmusát csökkentő gyógyszerek (köztük monoamin-oxidáz [MAO] gátlók) egyidejű alkalmazása esetén. Ez az ajánlott dózisok alkalmazása esetén is előfordulhat. A szerotonin-szindrómába tartozhat a mentális állapot megváltozása (például agitatio, hallucinációk, kóma), a vegetatív instabilitás (például tachycardia, ingadozó vérnyomás, hyperthermia), a neuromuscularis elváltozások (például hyperreflexia, koordinációs zavarok, izommerevség) és/vagy a gastrointestinalis tünetek (például hányinger, hányás, hasmenés). Amennyiben szerotonin-szindróma gyanítható, az Instanyllal végzett kezelést abba kell hagyni. Orrpanaszok Ha a beteg visszatérő orrvérzésre panaszkodik, vagy orrpanaszai vannak az Instanyl alkalmazása közben, akkor az áttöréses fájdalom kezelésére egyéb alternatív alkalmazási formát kell mérlegelni. Meghűlés A fentanil-expozíció általános mértéke korábban nasalis érszűkítő készítményt nem kapott meghűléses betegeknél az egészségesekéhez hasonló. A nasalis érszűkítők egyidejű alkalmazását lásd a 4.5 pontban. Kábítószerként való használat és függőség Tolerancia, továbbá szomatikus és/vagy pszichés függőség alakulhat ki opioidok (pl. fentanil) ismételt adása után. Mindazonáltal a daganatos eredetű fájdalom kezelése esetén az opioidok terápiás alkalmazás után ritka a iatrogén addikció. Elvonási tünetek Elvonási tünetek válthatnak ki opioid antagonista aktivitású anyagok pl. naloxon vagy kevert agonista/antagonista fájdalomcsillapítók alkalmazása (pl. pentazocin, butorfanol, buprenorfin, nalbufin). 4.5 Gyógyszerkölcsönhatások és egyéb interakciók A fentanil szerotonerg szerrel, például szelektív szerotonin-visszavétel gátlóval (SSRI) vagy szerotonin-noradrenalin-visszavétel gátlóval (SNRI) vagy monoamin-oxidáz (MAO) gátlóval együtt történő alkalmazása fokozhatja egy potenciálisan életveszélyes állapot, a szerotonin-szindróma kockázatát. 5

6 Az Instanyl alkalmazása nem ajánlott olyan betegeknél, akik a megelőző 14 napban monoamin-oxidáz (MAO)-gátlókat kaptak, mert a MAO-gátlók hatásainak súlyos és kiszámíthatatlan potencírozásáról számoltak be opioid fájdalomcsillapítók adása után. A fentanilt főként a humán citokróm P450 enzimrendszer 3A4 izoenzimje (CYP3A4) metabolizálja, ezért potenciális kölcsönhatások léphetnek fel, ha az Instanylt együtt adják a CYP3A4 aktivitását befolyásoló gyógyszerekkel. Egyidejű alkalmazása a CYP3A4 aktivitását indukáló gyógyszerekkel csökkentheti az Instanyl hatásosságát. Az Instanyl és erős hatású CYP3A4-gátlók (pl. ritonavir, ketokonazol, itrakonazol, troleandomicin, klaritromicin vagy nelfinavir), illetve közepesen erős CYP3A4 gátlók (pl. amprenavir, aprepitant, diltiazem, eritromicin, flukonazol, foszamprenavir vagy verapamil) egyidejű alkalmazása magasabb fentanil plazmakoncentrációt eredményezhet, és ez súlyos mellékhatásokat okozhat, beleértve a fatális légzésdepressziót. Az Instanylt közepes vagy erős hatású CYP3A4 inhibitorokkal együtt kapó betegek állapotát hosszú időn keresztül gondosan monitorozni kell. A dózisnövelést körültekintően kell végezni. Egy farmakokinetikai interakciós vizsgálatban azt találták, hogy a nasalisan alkalmazott fentanil maximális plazmakoncentrációja mintegy 50%-kal csökkent az oximetazolin egyidejű alkalmazása esetén, míg a C max eléréséig eltelt idő (T max ) megkétszereződött. Ez csökkentheti az Instanyl hatásosságát. A decongestív nasalis készítmények egyidejű alkalmazását ajánlatos kerülni (lásd 5.2 pont). Más, a központi idegrendszer működését gátló szerek, többek között más opioidok, nyugtatók vagy altatók, általános anesztetikumok, fenotiazinok, trankvillánsok, izomrelaxánsok, szedatív hatású antihisztaminok és az alkohol additív depresszív hatást fejthetnek ki. A részleges opioid-agonisták/-antagonisták (pl. buprenorfin, nalbufin, pentazocin) egyidejű alkalmazása nem ajánlott. Ezeknek nagy az affinitása az opioid-receptorokhoz, és viszonylag alacsony az intrinsic aktivitásuk, ezért részben antagonizálják a fentanil fájdalomcsillapító hatását, és elvonási tüneteket válthatnak ki opioid-függő betegeknél. Más, orron keresztül alkalmazott gyógyszerek (oximetazolinon kívül) Instanyllal való egyidejű alkalmazását klinikai vizsgálatokban nem vizsgálták. Javasolt az alternatív alkalmazási formák mérlegelése az egyidejűleg fennálló azon betegségek párhuzamos kezelésénél, amelyek kezelhetőek orron keresztül alkalmazható készítményekkel. 4.6 Termékenység, terhesség és szoptatás Terhesség Terhes nőkön történő alkalmazásra nincs megfelelő adat a fentanil tekintetében. Az állatokon végzett kísérletek reprodukciós toxicitást mutattak (lásd 5.3 pont). Emberben a potenciális veszély nem ismert. Az Instanylt a terhesség ideje alatt nem szabad alkalmazni, csak akkor, ha erre egyértelműen szükség van. Hosszú távú kezelés után a fentanil elvonási tüneteket okozhat az újszülöttben. Nem ajánlott fentanilt alkalmazni vajúdás és szülés során (a császármetszést is beleértve), mert a fentanil átjut a méhlepényen és légzésdepressziót okozhat a magzatban. Ha mégis sor került Instanyl adására, akkor a gyermek számára antidotumot kell készenlétben tartani. Szoptatás A fentanil átjut az anyatejbe és a szoptatott csecsemőnél szedációt és légzésdepressziót okozhat. Szoptató nők a fentanilt nem használhatják és a szoptatást nem szabad újrakezdeni a fentanil utolsó alkalmazása utáni 5 napon belül. Termékenység Termékenységre vonatkozó humán adatok nem állnak rendelkezésre. Állatkísérletekben a hím és nőstény fertilitás szedatív dózisoknál károsodott (lásd 5.3 pont). 6

7 4.7 A készítmény hatásai a gépjárművezetéshez és a gépek kezeléséhez szükséges képességekre A készítménynek a gépjárművezetéshez és a gépek kezeléséhez szükséges képességeket befolyásoló hatásait nem vizsgálták. Ismert azonban, hogy az opioid fájdalomcsillapítók gyengíthetik a járművezetéshez vagy gépkezeléshez szükséges szellemi és/vagy fizikai képességeket. A betegeknek azt kell tanácsolni, hogy ne vezessenek, illetve ne kezeljenek gépeket, ha álmosságot, szédülést, látászavart vagy egyéb olyan mellékhatást észlelnek, amelyek gyengíthetik a gépjárművezetéshez és a gépek kezeléséhez szükséges képességeiket. 4.8 Nemkívánatos hatások, mellékhatások A biztonságossági profil összefoglalása Az opioidok jellegzetese mellékhatásaira kell számítani Instanyl alkalmazásakor. Gyakori, hogy ezek intenzitása a gyógyszer folyamatos alkalmazása során csökken, sőt akár teljesen meg is szűnhetnek. A legsúlyosabb mellékhatások a légzésdepresszió (ami esetleg apnoéhoz és légzésleálláshoz vezethet), a keringészavar, a hypotonia és a shock, és ezeket minden betegen gondosan figyelni kell. Az Instanyllal végzett klinikai vizsgálatokat az áttöréses fájdalom kezelése során mutatkozó hatásosság és biztonságosság értékelésére tervezték. Tartós fájdalmai miatt valamennyi beteg más opioidokat (pl. retard morfinkészítményt vagy transzdermális fentanilt) is kapott egyidejűleg. Emiatt lehetetlen egyértelműen különválasztani az Instanyl kizárólagos hatásait. Az Instanyllal kapcsolatos klinikai vizsgálatok során alkalmazott kezeléssel legalább is potenciálisan összefüggő mellékhatások az alábbi táblázatban találhatóak. A mellékhatások táblázatos felsorolása A nemkívánatos hatások besorolására az előfordulási gyakoriság alapján az alábbi kategóriákat alkalmazzák: nagyon gyakori ( 1/10); gyakori ( 1/100 <1/10); nem gyakori ( 1/1000 <1/100); ritka ( 1/ <1/1000); és nagyon ritka (<1/10 000), nem ismert (a rendelkezésre álló adatokból nem állapítható meg). Az egyes gyakorisági kategóriákon belül a mellékhatások csökkenő súlyosság szerint kerülnek megadásra. A következő mellékhatásokat jelentették Instanyllal és/vagy más fentanil tartalmú összetételekkel klinikai vizsgálatok során és a forgalomba hozatal utáni tapasztalatokban: 7

8 Szervrendszer Gyakori Nem gyakori Nem ismert Pszichiátriai kórképek Függőség, álmatlanság Hallucináció Idegrendszeri betegségek és tünetek Álmosság, szédülés, fejfájás Szedáció, myoclonus, paraesthesia, dysaesthesia, Convulsio A fül és az egyensúlyérzékelő szerv betegségei és tünetei Szívbetegségek és a szívvel kapcsolatos tünetek Érbetegségek és tünetek Légzőrendszeri, mellkasi és mediastinalis betegségek és tünetek Emésztőrendszeri betegségek és tünetek A bőr és a bőr alatti szövet betegségei és tünetei Általános tünetek, az alkalmazás helyén fellépő reakciók Sérülés, mérgezés és a beavatkozással kapcsolatos szövődmények Vertigo Kipirulás, hőhullám Torokirritáció Hányinger, hányás Hyperhidrosis dysgeusia Kinetózis Hypotonia Légzésdepresszió, orrvérzés, az orrnyálkahártya kifekélyesesedése, rhinorrhea Székrekedés, stomatitis, szájszárazság Fájdalmas bőr, pruritus Láz Orrsövény átfúródás Hasmenés Fáradtság, gyengeség, perifériás ödéma, elvonási szindróma* Elesés *transmucosalis fentanil alkalmazásakor opioidelvonási tüneteket, például hányingert, hányást, hasmenést, szorongást, hidegrázást, remegést és verejtékezést figyeltek meg Feltételezett mellékhatások bejelentése A gyógyszer engedélyezését követően lényeges a feltételezett mellékhatások bejelentése, mert ez fontos eszköze annak, hogy a gyógyszer előny/kockázat profilját folyamatosan figyelemmel lehessen kísérni. Az egészségügyi szakembereket kérjük, hogy jelentsék be a feltételezett mellékhatásokat a hatóság részére az V. függelékben található elérhetőségek valamelyikén keresztül. 4.9 Túladagolás Tünetek A fentanil túladagolás tünetei várhatóan a farmakológiai hatás fokozódásának felel meg, így levertség, kóma és súlyos légzésdepresszió. Egyéb tünetek lehetnek: hypothermia, csökkent izomtónus, bradycardia, hypotonia. A mérgezés jelei a mély szedáció, ataxia, pupillaszűkület, görcsök és légzésdepresszió, amely a fő tünet. Kezelés A légzésdepresszió kezelésére az azonnali ellenintézkedéseket meg kell kezdeni, beleértve a beteg fizikai és verbális serkentését. Ezt követően speciális opioid antagonista, például naloxon adható. A túladagolást követő légzésdepresszió tovább tarthat, mint az opioid antagonista hatástartama. Az antagonisták felezési ideje rövid lehet, ezért ismételt adagolás vagy folyamatos infúzió válhat szükségessé. A narkotikus hatás visszafordítása a fájdalom heveny fellépését és katekolamin felszabadulást eredményezhet. Ha a klinikai helyzet úgy kívánja, a légutat szabaddá kell tenni és az átjárhatóságot fenn kell tartani, esetlegesen oropharyngealis légút biztosítással vagy endotrachealis tubussal, és oxigént kell adni, 8

9 valamint szükség szerint asszisztált vagy kontrollált lélegeztetést biztosítani. Biztosítani kell a megfelelő testhőmérsékletet és folyadékbevitelt. Ha súlyos vagy tartós hypotonia alakul ki, hypovolaemiára kell gyanakodni, és a megfelelő parenterális folyadékbevitellel kell kezelni az állapotot. 5. FARMAKOLÓGIAI TULAJDONSÁGOK 5.1 Farmakodinámiás tulajdonságok Farmakoterápiás csoport: analgetikumok, opioidok, ATC kód: N02AB03 Hatásmechanizmus A fentanil egy opioid fájdalomcsillapító, amely elsősorban az opioid μ-receptoron lép kölcsönhatásba tiszta agonistaként; a δ- és κ-opioid receptorok iránt kis affinitást mutat. Elsődleges terápiás hatása a fájdalomcsillapítás. Másodlagos farmakológiai hatásai a légzésdepresszió, bradycardia, hypothermia, székrekedés, pupillaszűkület, fizikai függőség és eufória. Klinikai hatásosság és biztonságosság Az Instanyl (50, 100 és 200 mikrogramm) hatásosságát és biztonságosságát két randomizált, kettős-vak, keresztezett elrendezésű, placebo-kontrollos pivotális vizsgálatban értékelték, amelyekben 279, opioidot toleráló, áttöréses fájdalomban szenvedő daganatos felnőtt beteg (32-86 éves) vett részt. A betegek naponta átlagosan 1-4 epizódot észleltek a fenntartó opioid-kezelés alatt. A második pivotális vizsgálatban résztvevő betegek korábban részt vettek az Instanyl farmakokinetikai vizsgálatában, vagy az első pivotális vizsgálatban. A klinikai vizsgálatok igazolták az Instanyl hatásosságát és biztonságosságát. Nem mutatkozott határozott összefüggés a fenntartó opioid adag és az Instanyl adagok között, jóllehet a második pivotális vizsgálatban résztvevő, alacsony fenntartó opioid dózist kapó betegeknél rendszerint hatékony fájdalomcsillapító hatást értek el megfelelően kisebb hatáserősségű Instanyllal, mint azoknál a betegeknél, akik magasabb fenntartó opioid dózisszintben részesültek. Ez legjobban azoknál a betegeknél volt megfigyelhető, akiket végül 50 mikrogramm Instanylra állítottak be. A daganatos betegekkel végzett klinikai vizsgálatokban a leggyakrabban alkalmazott hatáserősség a 100 és a 200 mikrogramm volt. Az Instanyl mindhárom hatáserőssége statisztikailag szignifikánsan (p<0,001) nagyobb különbséget mutatott a 10. percben a fájdalom intenzitásában (PID 10, pain intensity difference), mint a placebo. Ezen kívül az Instanyl a placebónál szignifikánsan jobban enyhítette az áttöréses fájdalmat, a beadást követő 10., 20., 40. és 60. percben. A 60. percig meghatározott PID összesített eredményei (SPID 0-60 ) azt mutatták, hogy az Instanyl valamennyi hatáserőssége szignifikánsan nagyobb átlagos SPID 0-60 értéket ért el a placebóhoz képest (p<0,001), ami az Instanyl placebóhoz viszonyított jobb fájdalomcsillapításó hatását bízonyítja 60 perc alatt. Az Instanyl biztonságosságát és hatásosságát olyan betegeken értékelték, akik a gyógyszert az áttöréses fájdalom-epizód kezdetekor alkalmazták. Az Instanyl nem alkalmazható megelőző jelleggel. A 500 mg/nap morfinnal vagy 500 mikrogramm/óra transzdermális fentanillal egyenértékű háttér opioid kezelésben részesülő betegek esetében az Instanyl alkalmazásával kapcsolatos klinikai tapasztalatok korlátozottak. A 400 mikrogramm feletti Instanyl adagokat klinikai vizsgálatokban nem értékelték. 9

10 5.2 Farmakokinetikai tulajdonságok Felszívódás A fentanil erősen lipofil. A fentanil három kompartmentes megoszlási kinetikát mutat. Az állatkísérletek adatai azt mutatták, hogy a fentanil felszívódást követően gyorsan eloszlik az agyban, a szívben, a tüdőben, a vesékben és a lépben, amit egy lassabb redisztribúciója követ az izmokba és a zsírszövetbe. A fentanil plazmafehérje kötődése körülbelül 80%-os. Az Instanyl abszolút biohasznosulása kb. 89%. A klinikai adatok szerint a fentanil az orrnyálkahártyán keresztül nagyon gyorsan felszívódik. Az Instanyl egyszeri mikrogramm fentanil/dózis adagban történő alkalmazása esetén opioidot toleráló daganatos betegeknél gyorsan kialakul a 0,35 1,2 ng/ml C max -szint. Az ennek megfelelő T max középérték perc. Jóllehet egy egészséges önkéntesekkel végzett dózis-proporcionalitási vizsgálatban magasabb T max -értékeket figyeltek meg. Eloszlás A fentanil intravénás alkalmazását követően a kezdeti megoszlási felezési idő körülbelül 6 perc, és hasonló felezési időt figyeltek meg az Instanyl nasalis alkalmazása esetén is. Az Instanyl eliminációs felezési ideje daganatos betegeknél körülbelül 3-4 óra. Biotranszformáció A fentanil elsődlegesen a májban metabolizálódik, a CYP3A4 enzimen keresztül. Fő metabolitja, a norfentanil inaktív. Elimináció A fentanil 75%-a a vizelettel választódik ki nagyrészt inaktív metabolitok formájában, kevesebb mint 10%-a változatlan hatóanyag formájában. Az adagnak mintegy 9%-a nyerhető vissza a székletből, elsősorban metabolitok formájában. Linearitás Az Instanyl lineáris kinetikát mutat. Egészséges önkéntesekben mikrogramm Instanyl dózis-linearitást mutatott. Egy nasalis érszűkítővel (oximetazolin) gyógyszer-interakciós vizsgálatot végeztek. Az allergiás rhinitisben szenvedő betegek egy órával az Instanyl alkalmazása előtt oximetazolin orrspray-t kaptak. Az oximetazolinnal együtt és nélkül alkalmazott fentanil összevethető biohasznosulás (AUC)-értékeket mutatott, mivel oximetazolinnal egyidejűleg alkalmazva a fentanil C max -értéke csökkent T max -értéke nőtt a kétszeresére. A fentanil expozíció általános mértéke a korábban nasalis érszűkítő kezelést nem kapott, allergiás rhinitisben szenvedő betegeknél az egészségesekéhez hasonló. Nasalis érszűkítő egyidejű alkalmazását kerülni kell (lásd 4.5 pont). Bioekvivalencia Farmakokinetikai vizsgálat kimutatta, hogy az egyadagos és a többadagos Instanyl orrspray bioekvivalens. 5.3 A preklinikai biztonságossági vizsgálatok eredményei A hagyományos farmakológiai biztonságossági, ismételt dózistoxicitási, genotoxicitási és karcinogenitási vizsgálatokból származó nem klinikai jellegű adatok azt igazolták, hogy a készítmény alkalmazásakor humán vonatkozásban különleges veszély nem várható. Patkányon végzett fertilitási és korai embriófejlődési vizsgálatban hím nemmel kapcsolatos hatást figyeltek meg nagy dózisoknál (300 µg/kg/nap, sc.), mely összhangban van a fentanil állatkísérletekben megfigyelt szedatív hatásaival. Továbbá nőstény patkányon elvégzett vizsgálatok csökkent fertilitást és fokozott embrionális mortalitást mutattak ki. Újabb vizsgálatok megállapítása szerint az embriókban érvényesülő hatás az anyai toxicitásnak, és nem a hatóanyagnak a fejlődő embriókra közvetlenül kifejtett hatásának a következménye. Egy pre- és posztnatális fejlődésre kifejtett hatásokat értékelő vizsgálat során az utódok túlélési aránya jelentősen csökkent az anya 10

11 testsúlyát kismértékben csökkentő adagoknál. Ez egyaránt származhatott az anyai gondoskodás megváltozásából, vagy a fentanil utódokra kifejtett közvetlen hatásából. Az utódok testi fejlődését és viselkedését befolyásoló hatásokat nem figyeltek meg. Teratogén hatásokat nem mutattak ki. Az Instanyllal tengerimalacokon elvégzett lokális tolerálhatósági vizsgálatok alapján az Instanyl alkalmazása jól tolerálhatónak bizonyult. Fentanillal végzett karcinogenitási vizsgálatok (26 hetes dermalis alternatív bioassay Tg.AC transzgenikus egérben, 2 éves szubkután karcinogenitási vizsgálat patkányban) semmilyen rákkeltő potenciálra utaló eredményt nem mutattak. A karcinogenitási vizsgálat során kezelt patkányok agyából készült metszetek értékelése agyi elváltozásokat mutatott a nagy dózisú fentanil-citráttal kezelt állatoknál. Ezen eredmények jelentősége az emberre nézve nem ismert. 6. GYÓGYSZERÉSZETI JELLEMZŐK 6.1 Segédanyagok felsorolása Nátrium-dihidrogén-foszfát-dihidrát Dinátrium-foszfát-dihidrát Tisztított víz 6.2 Inkompatibilitások Nem értelmezhető. 6.3 Felhasználhatósági időtartam 3 év. 6.4 Különleges tárolási előírások Legfeljebb 30 C-on tárolandó. Nem fagyasztható! A palack álló helyzetben tartandó. 6.5 Csomagolás típusa és kiszerelése Adagolópumpás és porvédő kupakkal ellátott palack (barna I-es típusú üveg), gyermekbiztonsági záras dobozban. Az alábbi kiszerelésekben kapható: 1,8 ml-es, ami 0,90 mg fentanilt tartalmaz, és ami 10 db 50 mikrogrammos adagra elegendő. 2,9 ml-es, ami 1,45 mg fentanilt tartalmaz, és ami 20 db 50 mikrogrammos adagra elegendő. 5,0 ml-es, ami 2,50 mg fentanilt tartalmaz, és ami 40 db 50 mikrogrammos adagra elegendő. Nem feltétlenül kerül mindegyik kiszerelés kereskedelmi forgalomba. 6.6 A megsemmisítésre vonatkozó különleges óvintézkedések Az Instanyl első használata előtt az orrspray-t addig kell pumpálni, amíg az első finom permet meg nem jelenik, általában 3-4 pumpálás szükséges az orrspray-ből. Ha több mint 7 napig nem használják az Instanylt, akkor az orrspray-ből egyszer egyet a levegőbe kell fújni, mielőtt a következő adagot alkalmazzák. A fentanillal való lehetséges visszaélés és az esetlegesen megmaradó oldatmennyiség miatt az elhasznált, illetve a fel nem használt oldatos orrspray-t rendszeresen és a saját gyermekbiztonsági 11

12 záras dobozába megfelelően vissza kell tenni és megsemmisíteni a helyi előírásoknak megfelelően, vagy vissza kell vinni a gyógyszertárba. 7. A FORGALOMBA HOZATALI ENGEDÉLY JOGOSULTJA Takeda Pharma A/S Dybendal Alle 10 DK-2630 Taastrup Dánia 8. A FORGALOMBA HOZATALI ENGEDÉLY SZÁMA(I) EU/1/09/531/ A FORGALOMBA HOZATALI ENGEDÉLY ELSŐ KIADÁSÁNAK/ MEGÚJÍTÁSÁNAK DÁTUMA A forgalomba hozatali engedély első kiadásának dátuma: július 20. A forgalomba hozatali engedély legutóbbi megújításának dátuma: 10. A SZÖVEG ELLENŐRZÉSÉNEK DÁTUMA A gyógyszerről részletes információ az Európai Gyógyszerügynökség internetes honlapján ( található. 12

13 1. A GYÓGYSZER NEVE Instanyl 100 mikrogramm/adag oldatos orrspray 2. MINŐSÉGI ÉS MENNYISÉGI ÖSSZETÉTEL 1000 mikrogramm fentanilnak megfelelő fentanil-citrát milliliterenként. 100 mikrogramm fentanil adagonként (100 mikroliter). A segédanyagok teljes listáját lásd a 6.1 pontban. 3. GYÓGYSZERFORMA Oldatos orrspray (orrspray). Tiszta, színtelen oldat. 4. KLINIKAI JELLEMZŐK 4.1 Terápiás javallatok Az Instanyl az áttöréses fájdalom kezelésére javallott krónikus daganatos megbetegedésben szenvedő és már opioid kezelés alatt álló felnőtteknél. Az áttöréses fájdalom a fájdalom átmeneti súlyosbodása, amely az egyébként már kontrollált, folyamatos fájdalom mellett alakul ki. Azok a betegek részesülnek fenntartó opioid kezelésben, akik legalább naponta 60 mg morfint szednek szájon át, legalább óránként 25 mikrogramm fentanilt kapnak transzdermális tapasz formájában, legalább naponta 30 mg oxikodont, ill. 8 mg per os hidromorfont, vagy egy ezekkel megegyező fájdalomcsillapító dózisú egyéb opioidot kapnak egy hétig vagy annál hosszabb ideig. 4.2 Adagolás és alkalmazás A kezelést olyan szakorvosnak kell elkezdenie és felügyelnie, aki daganatos betegek opioid terápiás kezelésében jártas. Az orvosoknak gondolniuk kell a fentanillal esetlegesen előforduló visszaélés lehetőségére. Adagolás A betegek adagját egyénileg kell beállítani olyan szintre, amely tolerálható mellékhatások mellett megfelelő fájdalomcsillapító hatást fejt ki. A betegeket a titrálási folyamat alatt szoros megfigyelés alatt kell tartani. Nagyobb adagra történő átállításhoz fel kell keresni a megfelelő szakorvost. Az áttöréses fájdalom kezelésére alkalmazott Instanyl adagja klinikai vizsgálatokban független volt az opioid kezelés napi fenntartó adagjától (lásd 5.1 pont). Maximális napi adag: Maximum négy áttöréses fájdalom-epizód kezelése; minden egyes epizód legfeljebb két adaggal kezelhető, melyek között minimum 10 percnek kell eltelnie. A betegnek legalább 4 órát kell várnia az újabb áttöréses fájdalom-epizód Instanyllal történő kezelése előtt, a titrálás és a fenntartó terápia alatt is. Adagtitrálás Mielőtt a betegeknél beállítanák az Instanyl-kezelést, a betegek tartós háttérfájdalmának krónikus opioid terápiával megfelelően kontrolláltnak kell lennie és naponta nem fordulhat elő négynél több áttöréses fájdalom-epizód. 13

14 A titrálás módja A kezdő hatáserősség egy 50 mikrogrammos adag az egyik orrlyukba, és ez szükség szerint fokozatosan emelhető a rendelkezésre álló hatáserősségek alkalmazásával (50, 100 és 200 mikrogramm). Ha nem alakul ki megfelelő fájdalomcsillapító hatás, akkor ugyanaz a hatáserősség legkorábban 10 perc múlva alkalmazható újra. Minden titrálási lépést (hatáserősséget) több epizód esetén is értékelni kell. Kezdés 50 mikrogrammal - Alkalmazzon egy adag Instanylt! - Várjon 10 percet! Megfelelő-e a fájdalomcsillapító hatás egy adag Instanyl után? Igen Nem Az adag megfelelő Alkalmazza újra ugyanazt az erősséget. A következő epizódnál mérlegelje az eggyel nagyobb hatáserősség alkalmazását! Fenntartó kezelés Miután a fent leírt lépések szerint sikerült beállítani az adagot, a betegnél az Instanylt folyamatosan ezen hatáserősségben kell alkalmazni. Ha a fájdalomcsillapító hatás nem elégséges, akkor ugyanaz a hatáserősség legkorábban 10 perc múlva alkalmazható újra. Az adag módosítása Az Instanyl fenntartó hatáserősségét általában növelni kell, ha a betegnek több egymást követő fájdalom-epizódon keresztül áttöréses fájdalom-epizódonként egynél több adagra van szüksége. A háttér opioid terápia dózisának újbóli beállítására lehet szükség, ha a betegnél rendszeresen több mint négy áttöréses fájdalom-epizód jelentkezik 24 órán belül. Tűrhetetlen vagy nem múló mellékhatások esetén, a hatáserősséget csökkenteni kell, vagy az Instanyl-kezelést más fájdalomcsillapítókkal kell helyettesíteni. A terápia leállítása Az Instanyl-kezelést azonnal le kell állítani, ha a betegnél már nem jelentkeznek áttöréses fájdalom-epizódok. A tartós háttérfájdalom kezelését az előírtaknak megfelelően kell folytatni. Ha minden opioid terápia leállítása válik szükségessé, a beteget szoros orvosi megfigyelés alatt kell tartani, mivel a hirtelen elvonás lehetséges hatásainak elkerülése érdekében az opioid adagjának fokozatos csökkentésére van szükség. 14

15 Speciális betegcsoportok Idősek Az Instanyl 65 év feletti betegeknél történő alkalmazására vonatkozóan korlátozott számú farmakokinetikai, hatásossági és biztonságossági adat. áll rendelkezésre. Idős betegeknél csökkenhet a fentanil clearance-e, megnyúlhat a felezési ideje, és nagyobb lehet a fentanillal szembeni érzékenység, mint fiatalabb betegeknél. Ezért idős, cachexiás vagy legyengült betegek kezelésénél fokozott óvatossággal kell eljárni. A klinikai vizsgálatokban a 65 évesnél idősebb betegeknél rendszerint alacsonyabb hatásos hatáserősséget titrálnak, mint a fiatalabb betegeknél. Az Instanyl titrálását időskorúak esetében különös körültekintéssel kell végezni. Májkárosodás Az Instanylt körültekintően kell alkalmazni közepesen súlyos vagy súlyos májkárosodásban szenvedő betegeknél (lásd 4.4 pont). Vesekárosodás Az Instanylt körültekintően kell alkalmazni közepesen súlyos vagy súlyos vesekárosodásban szenvedő betegeknél (lásd 4.4 pont). Gyermekek Az Instanyl biztonságosságát és hatásosságát 18 évesnél fiatalabb gyermekek esetében nem igazolták. Nincsenek rendelkezésre álló adatok. Az alkalmazás módja Az Instanyl nasalis alkalmazásra szolgál. Az Instanyl alkalmazásakor ajánlott, hogy a beteg ülő vagy egyenesen álló helyzetben legyen. Az orrspray fúvókáját minden használat után meg kell tisztítani. 4.3 Ellenjavallatok A készítmény hatóanyagával vagy a 6.1 pontban felsorolt bármely segédanyagával szembeni túlérzékenység. Fenntartó opioid-terápiában nem részesülő betegeknél, mivel fokozott a légzésdepresszió kockázata. Az áttöréses fájdalomtól eltérő akut fájdalom kezelése. Súlyos légzésdepresszió vagy súlyos, obstruktív tüdőbetegségek. Korábbi, arcra adott sugárkezelés. Visszatérő, orrvérzéses epizódok (lásd 4.4 pont). 4.4 Különleges figyelmeztetések és az alkalmazással kapcsolatos óvintézkedések Légzésdepresszió A fentanil alkalmazásakor klinikailag jelentős légzésdepresszió alakulhat ki, és a betegeket megfigyelés alatt kell tartani e hatás miatt. Olyan betegeknél, akik fájdalomcsillapításra krónikus opioid terápiában részesülnek, hozzászokás alakul ki a légzésdepresszióhoz, így a légzésdepresszió kockázata ezeknél a betegeknél kisebb. Egyidejűleg alkalmazott központi idegrendszeri depresszánsok fokozhatják a légzésdepresszió kockázatát (lásd 4.5 pont). Krónikus tüdőbetegség Krónikus obstruktív tüdőbetegségben szenvedő betegek esetében a fentanilnak súlyosabb mellékhatásai lehetnek. Ezeknél a betegeknél az opioidok csökkenthetik a légzőközpont működését és megnövelhetik a légutak ellenállását. Károsodott vese- vagy májműködés A fentanilt körültekintően kell adni közepesen súlyos vagy súlyos máj- vagy vesekárosodásban szenvedő betegeknek. Bár a máj- vagy a vesekárosodásnak a gyógyszer farmakokinetikájára kifejtett 15

16 hatását nem értékelték, intravénás alkalmazás után, máj- vagy vesekárosodásban bizonyítottan változik a fentanil clearance-e a metabolikus cleareance és a plazmafehérjék változásai miatt. Megnövekedett koponyaűri nyomás A fentanilt körültekintően kell alkalmazni olyan betegeknél, akiknél fokozott koponyaűri nyomás, tudatzavar tünetei mutatkoznak vagy kómában vannak. Az Instanylt körültekintően kell alkalmazni agydaganatos vagy fejsérülést szenvedett betegek esetében. Szívbetegség A fentanil bradycardiát okozhat. A fentanilt körültekintően kell alkalmazni olyan betegeknél, akiknél korábban bradyarrhythmia állt fenn, vagy aktuálisan bradyarrhytmia áll fenn. Az opioidok hypotoniát okozhatnak, különösen hypovolaemiás betegeknél. Ezért az Instanylt óvatosan kell alkalmazni hypotoniás és/vagy hypovolaemiás betegeknél. Szerotonin-szindróma Elővigyázatosság javasolt, amennyiben az Instanylt olyan gyógyszerekkel együtt alkalmazzák, amelyek befolyásolják a szerotonerg neurotranszmitter rendszereket. Potenciálisan életveszélyes szerotonin-szindróma léphet fel szerotonerg gyógyszerek, például szelektív szerotonin-visszavétel gátlók (Selective Serotonin Re-uptake Inhibitor SSRI) és szerotonin-noradrenalin-visszavétel gátlók (Serotonin Norepinephrine Re-uptake Inhibitor SNRI), valamint a szerotonin metabolizmusát csökkentő gyógyszerek (köztük monoamin-oxidáz [MAO] gátlók) egyidejű alkalmazása esetén. Ez az ajánlott dózisok alkalmazása esetén is előfordulhat. A szerotonin-szindrómába tartozhat a mentális állapot megváltozása (például agitatio, hallucinációk, kóma), a vegetatív instabilitás (például tachycardia, ingadozó vérnyomás, hyperthermia), a neuromuscularis elváltozások (például hyperreflexia, koordinációs zavarok, izommerevség) és/vagy a gastrointestinalis tünetek (például hányinger, hányás, hasmenés). Amennyiben szerotonin-szindróma gyanítható, az Instanyllal végzett kezelést abba kell hagyni. Orrpanaszok Ha a beteg visszatérő orrvérzésre panaszkodik, vagy orrpanaszai vannak az Instanyl alkalmazása közben, akkor az áttöréses fájdalom kezelésére egyéb alternatív alkalmazási formát kell mérlegelni. Meghűlés A fentanil-expozíció általános mértéke korábban nasalis érszűkítő készítményt nem kapott meghűléses betegeknél az egészségesekéhez hasonló. A nasalis érszűkítők egyidejű alkalmazását lásd a 4.5 pontban. Kábítószerként való használat és függőség Tolerancia, továbbá szomatikus és/vagy pszichés függőség alakulhat ki opioidok (pl. fentanil) ismételt adása után. Mindazonáltal a daganatos eredetű fájdalom kezelése esetén az opioidok terápiás alkalmazás után ritka a iatrogén addikció. Elvonási tünetek Elvonási tünetek válthatnak ki opioid antagonista aktivitású anyagok pl. naloxon vagy kevert agonista/antagonista fájdalomcsillapítók alkalmazása (pl. pentazocin, butorfanol, buprenorfin, nalbufin). 4.5 Gyógyszerkölcsönhatások és egyéb interakciók A fentanil szerotonerg szerrel, például szelektív szerotonin-visszavétel gátlóval (SSRI) vagy szerotonin-noradrenalin-visszavétel gátlóval (SNRI) vagy monoamin-oxidáz (MAO) gátlóval együtt történő alkalmazása fokozhatja egy potenciálisan életveszélyes állapot, a szerotonin-szindróma kockázatát. 16

17 Az Instanyl alkalmazása nem ajánlott olyan betegeknél, akik a megelőző 14 napban monoamin-oxidáz (MAO)-gátlókat kaptak, mert a MAO-gátlók hatásainak súlyos és kiszámíthatatlan potencírozásáról számoltak be opioid fájdalomcsillapítók adása után. A fentanilt főként a humán citokróm P450 enzimrendszer 3A4 izoenzimje (CYP3A4) metabolizálja, ezért potenciális kölcsönhatások léphetnek fel, ha az Instanylt együtt adják a CYP3A4 aktivitását befolyásoló gyógyszerekkel. Egyidejű alkalmazása a CYP3A4 aktivitását indukáló gyógyszerekkel csökkentheti az Instanyl hatássságát. Az Instanyl és erős hatású CYP3A4-gátlók (pl. ritonavir, ketokonazol, itrakonazol, troleandomicin, klaritromicin vagy nelfinavir), illetve közepesen erős CYP3A4 gátlók (pl. amprenavir, aprepitant, diltiazem, eritromicin, flukonazol, foszamprenavir vagy verapamil) egyidejű alkalmazása magasabb fentanil plazmakoncentrációt eredményezhet, és ez súlyos mellékhatásokat okozhat, beleértve a fatális légzésdepressziót. Az Instanylt közepes vagy erős hatású CYP3A4 inhibitorokkal együtt kapó betegek állapotát hosszú időn keresztül gondosan monitorozni kell. A dózisnövelést körültekintően kell végezni. Egy farmakokinetikai interakciós vizsgálatban azt találták, hogy a nasalisan alkalmazott fentanil maximális plazmakoncentrációja mintegy 50%-kal csökkent az oximetazolin egyidejű alkalmazása esetén, míg a C max eléréséig eltelt idő (T max ) megkétszereződött. Ez csökkentheti az Instanyl hatékonyságát. A decongestív nasalis készítmények egyidejű alkalmazását ajánlatos kerülni (lásd 5.2 pont). Más, a központi idegrendszer működését gátló szerek, többek között más opioidok, nyugtatók vagy altatók, általános anesztetikumok, fenotiazinok, trankvillánsok, izomrelaxánsok, szedatív hatású antihisztaminok és az alkohol additív depresszív hatást fejthetnek ki. A részleges opioid-agonisták/-antagonisták (pl. buprenorfin, nalbufin, pentazocin) egyidejű alkalmazása nem ajánlott. Ezeknek nagy az affinitása az opioid-receptorokhoz, és viszonylag alacsony az intrinsic aktivitásuk, ezért részben antagonizálják a fentanil fájdalomcsillapító hatását, és elvonási tüneteket válthatnak ki opioid-függő betegeknél. Más, orron keresztül alkalmazott gyógyszerek (oximetazolinon kívül) Instanyllal való egyidejű alkalmazását klinikai vizsgálatokban nem vizsgálták. Javasolt az alternatív alkalmazási formák mérlegelése az egyidejűleg fennálló azon betegségek párhuzamos kezelésénél, amelyek kezelhetőek orron keresztül alkalmazható készítményekkel. 4.6 Termékenység, terhesség és szoptatás Terhesség Terhes nőkön történő alkalmazásra nincs megfelelő adat a fentanil tekintetében. Az állatokon végzett kísérletek reprodukciós toxicitást mutattak (lásd 5.3 pont). Emberben a potenciális veszély nem ismert. Az Instanylt a terhesség ideje alatt nem szabad alkalmazni, csak akkor, ha erre egyértelműen szükség van. Hosszú távú kezelés után a fentanil elvonási tüneteket okozhat az újszülöttben. Nem ajánlott fentanilt alkalmazni vajúdás és szülés során (a császármetszést is beleértve), mert a fentanil átjut a méhlepényen és légzésdepressziót okozhat a magzatban. Ha mégis sor került Instanyl adására, akkor a gyermek számára antidotumot kell készenlétben tartani. Szoptatás A fentanil átjut az anyatejbe és a szoptatott csecsemőnél szedációt és légzésdepressziót okozhat. Szoptató nők a fentanilt nem használhatják és a szoptatást nem szabad újrakezdeni a fentanil utolsó alkalmazása utáni 5 napon belül. Termékenység Termékenységre vonatkozó humán adatok nem állnak rendelkezésre. Állatkísérletekben a hím és nőstény fertilitás szedatív dózisoknál károsodott (lásd 5.3 pont). 17

18 4.7 A készítmény hatásai a gépjárművezetéshez és a gépek kezeléséhez szükséges képességekre A készítménynek a gépjárművezetéshez és a gépek kezeléséhez szükséges képességeket befolyásoló hatásait nem vizsgálták. Ismert azonban, hogy az opioid fájdalomcsillapítók gyengíthetik a járművezetéshez vagy gépkezeléshez szükséges szellemi és/vagy fizikai képességeket. A betegeknek azt kell tanácsolni, hogy ne vezessenek, illetve ne kezeljenek gépeket, ha álmosságot, szédülést, látászavart vagy egyéb olyan mellékhatást észlelnek, amelyek gyengíthetik a gépjárművezetéshez és a gépek kezeléséhez szükséges képességeiket. 4.8 Nemkívánatos hatások, mellékhatások A biztonságossági profil összefoglalása Az opioidok jellegzetese mellékhatásaira kell számítani Instanyl alkalmazásakor. Gyakori, hogy ezek intenzitása a gyógyszer folyamatos alkalmazása során csökken, sőt akár teljesen meg is szűnhetnek. A legsúlyosabb mellékhatások a légzésdepresszió (ami esetleg apnoéhoz és légzésleálláshoz vezethet), a keringészavar, a hypotonia és a shock, és ezeket minden betegen gondosan figyelni kell. Az Instanyllal végzett klinikai vizsgálatokat az áttöréses fájdalom kezelése során mutatkozó hatásosság és biztonságosság értékelésére tervezték. Tartós fájdalmai miatt valamennyi beteg más opioidokat (pl. retard morfinkészítményt vagy transzdermális fentanilt) is kapott egyidejűleg. Emiatt lehetetlen egyértelműen különválasztani az Instanyl kizárólagos hatásait. A Instanyllal kapcsolatos klinikai vizsgálatok során alkalmazott kezeléssel legalább is potenciálisan összefüggő mellékhatások az alábbi táblázatban találhatóak. A mellékhatások táblázatos felsorolása A nemkívánatos hatások besorolására az előfordulási gyakoriság alapján az alábbi kategóriákat alkalmazzák: nagyon gyakori ( 1/10); gyakori ( 1/100 <1/10); nem gyakori ( 1/1000 <1/100); ritka ( 1/ <1/1000); és nagyon ritka (<1/10 000), nem ismert (a rendelkezésre álló adatokból nem állapítható meg). Az egyes gyakorisági kategóriákon belül a mellékhatások csökkenő súlyosság szerint kerülnek megadásra A következő mellékhatásokat jelentették Instanyllal és/vagy más fentanil tartalmú összetételekkel klinikai vizsgálatok során és a forgalomba hozatal utáni tapasztalatokban: 18

19 Szervrendszer Gyakori Nem gyakori Nem ismert Pszichiátriai kórképek Függőség, álmatlanság Hallucináció Idegrendszeri betegségek és tünetek Álmosság, szédülés, fejfájás Szedáció, myoclonus, paraesthesia, dysaesthesia, Convulsio A fül és az egyensúlyérzékelő szerv betegségei és tünetei Szívbetegségek és a szívvel kapcsolatos tünetek Érbetegségek és tünetek Légzőrendszeri, mellkasi és mediastinalis betegségek és tünetek Emésztőrendszeri betegségek és tünetek A bőr és a bőr alatti szövet betegségei és tünetei Általános tünetek, az alkalmazás helyén fellépő reakciók Sérülés, mérgezés és a beavatkozással kapcsolatos szövődmények Vertigo Kipirulás, hőhullám Torokirritáció Hányinger, hányás Hyperhidrosis dysgeusia Kinetózis Hypotonia Légzésdepresszió, orrvérzés, az orrnyálkahártya kifekélyesesedése, rhinorrhea Székrekedés, stomatitis, szájszárazság Fájdalmas bőr, pruritus Láz Orrsövény átfúródás Hasmenés Fáradtság, gyengeség, perifériás ödéma, elvonási szindróma* Elesés *transmucosalis fentanil alkalmazásakor opioidelvonási tüneteket, például hányingert, hányást, hasmenést, szorongást, hidegrázást, remegést és verejtékezést figyeltek meg Feltételezett mellékhatások bejelentése A gyógyszer engedélyezését követően lényeges a feltételezett mellékhatások bejelentése, mert ez fontos eszköze annak, hogy a gyógyszer előny/kockázat profilját folyamatosan figyelemmel lehessen kísérni. Az egészségügyi szakembereket kérjük, hogy jelentsék be a feltételezett mellékhatásokat a hatóság részére az V. függelékben található elérhetőségek valamelyikén keresztül. 4.9 Túladagolás Tünetek A fentanil túladagolás tünetei várhatóan a farmakológiai hatás fokozódásának felel meg, így levertség, kóma és súlyos légzésdepresszió. Egyéb tünetek lehetnek: hypothermia, csökkent izomtónus, bradycardia, hypotonia. A mérgezés jelei a mély szedáció, ataxia, pupillaszűkület, görcsök és légzésdepresszió, amely a fő tünet. Kezelés A légzésdepresszió kezelésére az azonnali ellenintézkedéseket meg kell kezdeni, beleértve a beteg fizikai és verbális serkentését. Ezt követően speciális opioid antagonista, például naloxon adható. A túladagolást követő légzésdepresszió tovább tarthat, mint az opioid antagonista hatástartama. Az antagonisták felezési ideje rövid lehet, ezért ismételt adagolás vagy folyamatos infúzió válhat szükségessé. A narkotikus hatás visszafordítása a fájdalom heveny fellépését és katekolamin felszabadulást eredményezhet. Ha a klinikai helyzet úgy kívánja, a légutat szabaddá kell tenni és az átjárhatóságot fenn kell tartani, esetlegesen oropharyngealis légút biztosítással vagy endotrachealis tubussal, és oxigént kell adni, 19

20 valamint szükség szerint asszisztált vagy kontrollált lélegeztetést biztosítani. Biztosítani kell a megfelelő testhőmérsékletet és folyadékbevitelt. Ha súlyos vagy tartós hypotonia alakul ki, hypovolaemiára kell gyanakodni, és a megfelelő parenterális folyadékbevitellel kell kezelni az állapotot. 5. FARMAKOLÓGIAI TULAJDONSÁGOK 5.1 Farmakodinámiás tulajdonságok Farmakoterápiás csoport: analgetikumok, opioidok, ATC kód: N02AB03 Hatásmechanizmus A fentanil egy opioid fájdalomcsillapító, amely elsősorban az opioid μ-receptoron lép kölcsönhatásba tiszta agonistaként; a δ- és κ-opioid receptorok iránt kis affinitást mutat. Elsődleges terápiás hatása a fájdalomcsillapítás. Másodlagos farmakológiai hatásai a légzésdepresszió, bradycardia, hypothermia, székrekedés, pupillaszűkület, fizikai függőség és eufória. Klinikai hatásosság és biztonságosság Az Instanyl (50, 100 és 200 mikrogramm) hatásosságát és biztonságosságát két randomizált, kettős-vak, keresztezett elrendezésű, placebo-kontrollos pivotális vizsgálatban értékelték, amelyekben 279, opioidot toleráló, áttöréses fájdalomban szenvedő daganatos felnőtt beteg (32-86 éves) vett részt. A betegek naponta átlagosan 1-4 epizódot észleltek a fenntartó opioid-kezelés alatt. A második pivotális vizsgálatban résztvevő betegek korábban részt vettek az Instanyl farmakokinetikai vizsgálatában, vagy az első pivotális vizsgálatban. A klinikai vizsgálatok igazolták az Instanyl hatásosságát és biztonságosságát. Nem mutatkozott határozott összefüggés a fenntartó opioid adag és az Instanyl adagok között, jóllehet a második pivotális vizsgálatban résztvevő, alacsony fenntartó opioid dózist kapó betegeknél rendszerint hatékony fájdalomcsillapító hatást értek el megfelelően kisebb hatáserősségű Instanyllal, mint azoknál a betegeknél, akik magasabb fenntartó opioid dózisszintben részesültek. Ez legjobban azoknál a betegeknél volt megfigyelhető, akiket végül 50 mikrogramm Instanylra állítottak be. A daganatos betegekkel végzett klinikai vizsgálatokban a leggyakrabban alkalmazott hatáserősség a 100 és a 200 mikrogramm volt. Az Instanyl mindhárom hatáserőssége statisztikailag szignifikánsan (p<0,001) nagyobb különbséget mutatott a 10. percben a fájdalom intenzitásában (PID 10, pain intensity difference), mint a placebo. Ezen kívül az Instanyl a placebónál szignifikánsan jobban enyhítette az áttöréses fájdalmat, a beadást követő 10., 20., 40. és 60. percben. A 60. percig meghatározott PID összesített eredményei (SPID 0-60 ) azt mutatták, hogy az Instanyl valamennyi hatáserőssége szignifikánsan nagyobb átlagos SPID 0-60 értéket ért el a placebóhoz képest (p<0,001), ami az Instanyl placebóhoz viszonyított jobb fájdalomcsillapításó hatását bízonyítja 60 perc alatt. Az Instanyl biztonságosságát és hatásosságát olyan betegeken értékelték, akik a gyógyszert az áttöréses fájdalom-epizód kezdetekor alkalmazták. Az Instanyl nem alkalmazható megelőző jelleggel. A 500 mg/nap morfinnal vagy 500 mikrogramm/óra transzdermális fentanillal egyenértékű háttér opioid kezelésben részesülő betegek esetében az Instanyl alkalmazásával kapcsolatos klinikai tapasztalatok korlátozottak. A 400 mikrogramm feletti Instanyl adagokat klinikai vizsgálatokban nem értékelték. 20