A ciklodextrinek méretük szerint nano-anyagok

A ciklodextrinek méretük szerint nano-anyagok

Scheme of inclusion complex formation and dissociation + Host Guest Inclusion complex

Bencyclan-CD O N CH 3 K αcd ~3 M-1 CH 3 O N CH 3 CH 3 K βcd ~80000 M-1 O N CH 3 CH 3 K γcd ~4000 M-1

1. Gazda/vendég zárványkomplexek CIKLODEXTRIN ALAPÚ MOLEKULÁRIS ÉPÍTMÉNYEK 1 : 1 aggregációkész szupramolekulák 2 2 : 1 n COO - COO - n : 1 molekuláris nyaklánc 2. Háromtagú, különböző komponensű komplexek COOH COO CH 2 CH 2 COO OH COO OH CH 2 C CH 2 COOH COO H

Host guest interaction (association and dissociation in aqueous solution)

Citromolaj/BCD

Solubility of OXP in presence of CDs OXP (mg/ml) 20 18 16 14 12 10 HPACD RAMEA CMACD 8 6 4 0 5 10 15 20 CD (%)

X-ray powder diffraction properties of OXP (A), OXP/HPACD (B) and OXP/CMACD (C)

How to measure the solubility isotherms Aqueous CD solutions of different concentrations Guest in excess 24 h stirring Centrifuging/filtrating Concentration measurement (UV, HPLC)

Types of isotherms A P A L A N [Dissolved guest] S 0 S C A B B S K = S tgα (1 tg 0 α ) [Cyclodextrin] B I

A legmegfelelőbb ciklodextrin kiválasztása FluoxetineHCl oldékonysága vizes CD oldatokban 25 C-on CD (%) dissolved Fluoxetine HCl (mg/ml) α-cd γ-cd HPBCD RAMEB G 2 BCD 0 13.62 13.62 13.62 13.62 13.62 0.5 15.27 15.73 14.80 17.40 14.32 1.0 16.13 18.18 16.61 20.60 15.87 3.0 21.10 26.66 22.42 31.65 18.08 5.0 24.60 33.82 26.11 42.00 21.26 7.0 28.62 42.67 31.60 52.21 23.64 10.0 34.98 55.00 38.20 65.10 27.63

31.001

Solubility enhancement using different CDs Piroxicam konc. (mg/ml) 0.6 0.5 0.4 0.3 0.2 O OH S N O O CH 3 N H N BCDPS HPBCD BCD 0.1 0 0 5 10 15 20 CD konc. (%)

31.41 CDs and CD-derivatives are used to modify the following properties of a drug wettability dissolution rate solubility bioavailability pharmacokinetics stability smell/taste irritating effect content uniformity polymorphism

A hatóanyagok átsorolása komplexképzéssel Oldékonyság kicsi nagy Class III Highly soluble Poorly permeable Class IV Poorly soluble Poorly permeable Class I Highly soluble Highly permeable Class II Poorly soluble Highly permeable kicsi nagy Permeabilitás (Amidon et al 1995, Pharm. Res. 12:413-420; T.Loftsson 2002, J.Incl.Phenom. 44:63-67)

Solubility ishoterms of Canrenone Canrenone (mg/mml) 3 2,5 2 1,5 1 0,5 0 gammacd betacd alphacd 0 2 4 6 8 10 12 CD (%)

In vitro/in vivo korreláció (reklasszifikálás CD complexálással) Plasma canrenone levels following oral administration of canrenone and its gammacd complexes (dose related to canrenone: 3 mg/kg) 250 Plasma canrenone concentration (ng/ml) 200 150 100 50 0 Canrenone CYL-1172 CYL-1133 0 5 10 15 20 25 Time (hour)

Rotating basket method Paddle method V=900ml

Orális gyógyszerformulációk Az indometacin in vitro oldódássebessége ph 7 pufferben O Corpora non agunt nisi soluta (Paracelsus) OH 1200 indometacin/βcd komplex H 3 C O Cl N O Indometacin [mg/100ml] 1000 800 600 400 200 0 indometacin+βcd keverék indometacin 1 2 3 0 10 20 30 40 50 60 70 t (perc)

In vitro - in vivo korreláció A szabad (IND) és a β-ciklodextrinnel komplexált indometacin (IND/BCD) vérszint görbéje orális adagolás után patkányokon Vérszint (µg) IND/BCD IND Idő (h)

Solubility of Terfenadine in aqueous CDsolutions in the presence of hydroxyacids Terfenadine (mg/ml) 1:2:2 Terfenadine (mg/ml) 100 50 0 Lactic Acid Tartaric Acid Citric Acid 1:1:2 1:0.5:2 1:0:2 βcd 100 1:2:2 50 0 Lactic Acid Tartaric Acid Citric Acid 1:0:2 1:1:2 MaBCD Terfenadine (mg/ml) Terfenadine (mg/ml) 100 1:2:2 1:1:2 50 1:0:2 0 Lactic Tartaric Citric HPBCD Acid Acid Acid 100 1:2:2 1:1:2 50 1:0:2 0 Lactic Acid Tartaric Acid Citric Acid βcdps

Volume of water for dissolution of 60 mg oral dose of Terfenadine in different forms

Release profile of diltiazem from tablets 120 100 80 60 (%) diltiazem diethylβcd-diltiazem 40 20 0 triethylβcd-diltiazem 0 0.5 1 1.5 2 2.5 t (h) Uekama, 1987

Wettability of free and βcd-complexed camphor 100 90 80 70 60 50 40 30 20 10 0 (%) βcd-complex physical mixt. camphor 0 5 10 15 20 25 t (min)

A Fluoxetin humán vérszint azonos dózisú, szabad hatóanyagot (Prozac ) és a Fluoxetin/γ-CD komplexet tartalmazó formulációk orális adása után HN CH 3 16 F 3 C 14 O 12 Fluoxetine koncentráció (ng/ml) 10 8 6 Fluoxetine HCl/gamma-CD Fluoxetine HCl 4 2 0 0 20 40 60 80 100 120 140 160 180 200 t (óra)

Humán farmakokinetikai eredmények parameters Prozac Fluoxetine FluoxetineHCl/γCD complex C max 8.9 ng/ml 12.6 ng/ml t max 4.9 hours 6.5 hours AUC 0-48h 218 ngh/ml 343 ngh/ml AUC total 302 ngh/ml 754 ngh/ml Mean Res. Time (h) 22.6±3.3 48.2±23.2 t1/2 β (h) 25.6±7.1 44.8±16.9 Komplexálás hatására nő a hatóanyag felszívódása orális adagolás esetén

Folyadék gyógyszerformák injekciós célra: Taxánok O HO NH OH 3 C H 3 C O O OH CH 3 CH 3 CH 3 H O O O O H 3 C Paclitaxel ( g/ml) 1200 1000 800 600 400 A Paclitaxel vízoldhatósága DIMEB SUMEB RAMEB 200 0 0 5 10 15 20 25 30 35 40 CD (%) HPBCD γcd

Paclitaxel formuláció kardiotoxicitása iv. kutyán Systolic and diastolic blood pressure after i.v. administation of cremophor EL/ethanol mmhg 300 250 Systolic 200 150 Diastolic 100 50 0 0 30 min.

mmhg 300 250 Systolic and diastolic blood pressure after i.v. administration of Paclitaxel/AcγCD Systolic 200 150 Diastolic 100 50 0 0 30 60 90 120 150 180 210 240 270 300 min.

A hagyományos (Taxol-Cremophor-etanol) és a metil-β-ciklodextrinekkel készitett (Taxol/DIMEB, Taxol/RAMEB) paclitaxel oldatok in vitro sejtosztódást gátló hatása, PC3 humán sejtvonalon 1.4 1.2 Extinkció, SRB assay 1 0.8 0.6 0.4 0.2 0 96 hrs Kontroll 72 hrs Taxol-DIMEB Taxol-RAMEB Taxol-Cremophor

AUC of Nifedipine after oral admin. of 20mg Nifedipine tabl. for dogs Preformulation AUC (h x ng / ml ) t = 0 t = 14 days Nifedipine powder Nifedipine-PVP 126.85+1.24 148.39+30.00-103.20+4.56 Nifedipine/ HPBCD 213.22+26.08 211.62+23.59

Size distribution of Nifedipine crystals grown at 60 0 C, 75% rh 50 40 30 20 10 0 mean diameter (µm) Nifedipine-PVP Nifedipine/HPBCD 0 10 20 30 t (days)

32.21

24.124

33.6

Ketoconazole felszívódása orális beadagolás után gyomorsav nélküli nyúlon 1600 vérszint (ngml) 1400 1200 1000 Multicomponens komplex 800 600 400 200 0 Ketoconazol e Biner komplex t (h) 0 1 2 3 4 5 6 7

A biner zárványkomplexek és gyógyszeripari alkalmazásuk molekuláris szintű diszperzitás nedvesedés- és oldódás fokozás fiziológiás körülmények között molekuláris csomagolás stabilizáló hatása (shelf-life) a hatóanyag/ciklodextrin komplex nem új kémiai egyed a hatóanyag leadása után a CD/membrán kölcsönhatás előnyös a ciklodextrin nem hatol át a membránokon fokozott biohozzáférhetőség, a dózis csökkentés lehetősége páciensbarát készitmények életciklus-hosszabitás lehetősége (iparjogi előnyök)

CYCLODEXTRINS IN THE STABILIZATION OF PHARMACEUTICALS CHEMICAL STABILITY PHYSICAL STABILITY HYDROLYSIS OXIDATION PHOTODEGRADATION THERMIC DEGRADATION CATALYTIC DECOMPOSITION SUBLIMATION POLYMORPHY CRYSTALMORPHOLOGY AGGREGATION ASSOCIATION

61.1 The hydrolysis of m-t-butylphenylacetate is a./ accelerated, b./ decelerated

Thermal decomposition of Flavofungin and Flavofungin/γCD in solution 120 100 80 60 40 20 0 (%) Complexed Flavofungin 60 0 C/ RT Physical mixt., RT Physical mixt., 60 0 C t (days) 0 5 10 15 20

Degradation of Melphalan in presence of 0 20% HPBCD

Effect of HPBCD content on hydrolysis rate constant (k) of ASA at 40 0 C 40 35 30 25 20 15 k x 10 3 (h -1 ) ph=1.3 ph=3.0 ph=4.0 ph=6.0 10 5 0 ph 0 1 2 3 4 5 6 7 8 molar ratio ASA + HPBCD = ASA/HPBCD k1 k2 SA SA

Oxygen consumption of free and βcd-complexed Chamomille Oil O 2 cons. (µ l O 2/mg) 100 80 60 40 20 0 37 0 C free complexed 0 100 200 300 t (h)

Stability of Iodine in powders Formulation Iodine/BCD powder Iodine-talc powder Iodine content (%), t=0 1.05±0.02 0.54 Iodine content (%) t=1h, 100 C 1.01 (-3.8%) 0 Stability of Iodine in vaginal suppositories Formulation Weight (n=10) Iodine content (mg/dosage) Iodine content (mg/dosage) t=0 t=40h, 65 C Iodine/BCD vaginal supp. 2.69 ±0.08 20.1 ±0.62 19.89 (-1.03%) Reference prep. (Iodine/PVP) 2.94 ±0.12 20.0 ±0.90 19.96 (-0.35%)

Stability and biological activity of selected proteins in HPBCD solutions Protein time (until no loss of activity) time (until no aggregation) time (until no dimerization) IL-2 28 days (37 0 C) - 84 days (+4 0 C) TNF 28 days (37 0 C) - 28 days (37 0 C) OGH - 7 days (25 0 C) - HGH - 4 days (+4 0 C) 49 days (+4 0 C) Bovine Insuline - 56days (25 0 C) 56 days (25 0 C) Human insuline - 4 days (+4 0 C) 4 days (+4 0 C)