A MADÁR R INFLUENZA IDŐSZER SZERŰ KÖZEGÉSZÉÜGYI KÉRDÉSEI JANKOVICS ISTVÁN VIROLÓGUS, OSZTÁLYVEZETŐ FŐORVOS JOHAN BÉLA ORSZÁGOS EPIDEMIOLÓGIAI KÖZPONT LÉGÚTI VÍRUS OSZTÁLY MTA, Budapest 2006

INFLUENZA A VÍRUSV

Az influenza A vírus v antigén shift

Laos Spread of H5N1 Influenza in Asia 2004/05 China Thailand Vietnam Cambodia South Korea Japan 100s of millions of birds culled Human Cases: 112 Human Deaths: 57 Vietnam: 40 deaths Thailand: 12 deaths Cambodia: 4 deaths Indonesia 1 death Indonesia

Genesis Of H5N1 Influenza In Asia 1996 Goose/Guangdong/1/96 (H5N1) 1997 Emergence of H5N1 Bird Flu A reassortant Goose X Quail X Duck H5N1 H9N2 H6N1 6 of 18 infected persons died 1997-2002 Goose x Multiple mating partners H5N1 Antigenically conserved Multiple genotypes Pathogenic in chickens NOT in ducks

Hong Kong 1997

Puna Teal Duck H5N1 Influenza Outbreak Kowloon Park, Hong Kong Wood Duck Bar-headed Goose Common Shel duck Ruddy Duck Numbers 12 11 10 9 8 7 6 5 Dead Sick Red-crested Pochard Chiloe Wigeion Duck Victoria Crowned Pigeon Ringed Teal Duck 4 Coscoroba Swan 3 2 Hawaiian Goose 1 Rosybill Duck Greater Flamingo 0 14 16 17 20 21 22 23 24 25 26 27 28 29 30 31 1 2 3 4 December, 2002 January, 2003 Tufted Duck Bahama Pintail White-faced Whistling Duck Black-necked Swan Brazilian Duck

Genesis of H5N1 Influenza Virus Nov 2002 Goose x Mating Partner Z Genes Isolated from wild migrating birds Antigenic drift in HA Pathogenic for aquatic birds Feb 2003 Family visiting Fujian, China Daughter died Father and son infected (Father died)

Emergence of a Dominant H5N1 Genotype

How Pathogenic Is This Virus? A/Vietnam/1203/04 (H5N1) Kills chickens in less than one day Kills ducks in 1-21 2 days High risk of death in humans Diarrhea Respiratory symptoms Neurological symptoms High Risk of death in ferrets Respiratory symptoms Diarrhea Hind Leg paralysis

Does H5N1/04 Replicate and Transmit in Pigs? Infected Contact Vietnam/1203/04 lll 0 Ck/Vietnam/C-58/04 lll 0 DK/TH/D4AT/04 GS/TH/G7CS/04 lll 0 lll 0

Expanding Host Range for Influenza H5N1 in Thailand Experimental transmission in domestic cats Kuiken et al, Science 2004

Tigrisek influenza megbetegedése Taiföld ldön Emerging Infectious Diseases Vol. 11, No. 5, May 2005

Taiföldi utastól elkobzott csomag a brüsszeli repülőtéren ren 2004. október 16. Crested Hawk-Eagles (Spizaetus nipalensis) Emerging Infectious Diseases Vol. 11, No. 5, May 2005

Emerging Infectious Diseases Vol. 11, No. 5, May 2005

Migrating Bird Routes

Outbreak of H5N1 in Migrating Birds in Western China 2005 April 30 Dead geese, neurological signs May 4 May 20 June Daily mortality over 100 geese ~1,500 dead birds ~5,000 dead birds

Az M2 fehérje sematikus képek

Sensitivity of Human H5N1 Influenza Viruses to Amantadine Year Virus 1997 A/HK/156/97 Sensitivity Yes Amino acid change on M2 protein Ser31 2003 A/HK/213/03 No Ser31 Asn 2004 A/Vietnam/1203/04 A/Vietnam/1194/04 No No Ser31 Asn Ser31 Asn

Reduction of A/Vietnam/1203/04 (H5N1) Virus Replication after Prophylactic Treatment of Mice with Oseltamivir 6 Virus titer (log10eid50/ml 5 4 3 2 1 0 0,1 1 10 Control Oseltamivir dosage (mg/kg/day) Lungs Brain Spleen

MOCK-UP VAKCINA

Mérföldkövek az influenza vírus v elleni oltóanyag fejlesztésében (2) Év Eredmények 1954 Mikrotitrátor tor (Dr. Takátsy Gyula) 1961 Influenza elleni oltóanyag kísérleti k előáll llítása 1972 Monovalens B és s Bivalens A oltóanyag törzskönyvezése 1975 NA, és s NAG vizsgálat mikrotitrátor tor rendszerben

INFLUENZA VAKCINA TERMELÉS S 1972

INFLUENZA VAKCINA TERMELÉS S 1972

INFLUENZA VAKCINA TERMELÉS S 1972

INFLUENZA VAKCINA TERMELÉS S 1972

INFLUENZA VAKCINA FELHASZNÁLÁS RÉGIÓK 2000 2001 2002 2003 Nyugat Európa 65 68 73 76 Kelet-Eur Európa 28 31 31 26 Kanada 12 11 10 11 USA 68 78 83 85 Közép és s Dél-AmerikaD 25 25 30 28 Ausztrália 3 4 4 4 Japán 12 17 20 29 Dél-Kelet Ázsia 0,82 0,95 1,34 2,53 Közel-Kelet 1 1 1 1,5 Afrika 2 3 1 1 összesen 230 256 270 291

300 250 Infl. Oltóanyag/1000 lakos 284 200 150 130 137 100 50 0 47 11 1 Világ Afrika Kína Magyarország Európa USA/Kanada

MOCK-UP OLTÓANYAG SEED VÍRUS V - GMO BSL2+ LABORATÓRIUM RIUM DOLGOZÓK K VÉDELMEV

A/Vietnam/1203/04 (H5N1) Vaccine Reverse Genetics Hoffmann et al. 2000

BSL2+ laboratórium rium (sematikus ábra) Air pressure: 15 Pa (depression) D class LABORATORY Air lock (material) Transfer Isolator Working Isolator Air lock (personal) Air pressure: 40 Pa ( positive) A class

TRANSZFER IZOLÁTOR Nyomásm smérő HEPA filterek Zsilip csatlakozó

MUNKA-IZOL IZOLÁTOR Nyomásm smérő HEPA filterek Kesztyűk Levegő mintavevő Zsilip csatlakozó

A dolgozók k védelmev

Szerológiai vizsgálatok NIBRG-14 H5N1 01-2005 jelzésű avian eredetű influenza vírus v elleni kísérleti (mock( mock-up) ) oltóanyaggal a WHO pandemia-ra történő felkész szülési si javaslata alapján. OGYI engedély száma 19147/05 ad 19071/40/2005

A vizsgálatban résztvevr sztvevő személyek: Mindkét t nembeli olyan önként nt jelentkező egyének, akiknek az életkora 18 év v fölött f van, tojásfeh sfehérjére re vagy a vakcina bármely összetevőjére nem allergiásak, interkurrens,, lázas l megbetegedésben nem szenvednek, nem terhesek, a jogszabályoknak megfelelően en megtört rtént a tájékoztatt koztatásuk, és írásos nyilatkozatban beleegyezésüket adták k a részvételre. Beválaszt lasztási si kritériumok: riumok: önkéntesség, 18 év v feletti életkor, beleegyező nyilatkozat aláí áírása Kizárási kritériumok: riumok: interkurrens,, lázas l megbetegedés, terhesség, tojásallergia, allergia a vakcina bármely b összetevőjével vel szemben,

A vizsgálat menete: A vizsgálatban összesen 50-150 egyén n vesz részt. r Az önként nt jelentkezők k közül k l a vizsgálat 0. napján n törtt rténő adatfelvétel tel és s fizikális vizsgálat, valamint vérvv rvétel törtt rténik az immunológiai vizsgálatok elvégz gzéséhez. Ezt követk vetően en a 60 évnél l fiatalabb nőknn knél l terhességi gyorsteszt alkalmazásával kell kizárni a graviditás s tényt nyét. A vizsgálatban terhes nőn nem vehet részt. r A második m fizikális vizsgálat és s második m vérvv rvétel az immunológiai vizsgálatok elvégz gzéséhez a kísérlet k 21. napján n fog megtört rténni. A kísérlet k 90. és s 180 napján n szintén n kontroll vizsgálatot kell végezni az esetlegesen felmerülő mellékhat khatások ellenőrz rzése céljc ljából, l, és s vérvv rvétel törtt rténik az immunológiai vizsgálatok elvégz gzéséhez.

Az immunológiai vizsgálat kiért rtékelésének kritériumai riumai a szerokonverzió aránya legyen >40%, a geometriai átlagtiter növekedés s legyen >2,5, a vizsgált egyének savóinak HAG titere több, mint 70%-ban érje el ill. haladja meg az 1:40 -es hígítási értéket. A kiegész szítő MNT vizsgálat elfogadására javasolt érték: 1: 16

Mellékhat khatások értékelése A vizsgálat során a beadást követk vetően en a 180 napig - a következő mellékhat khatások ellenőrz rzése törtt rténik meg: Lokális mellékhat khatások: Bőrpír, r, Lokális fájdalom, f érzékenység, Lokális duzzanat, Egyéb b lokális lis panasz. Általános mellékhat khatások: Láz, rossz közérzet, k izomfájdalom, Azonnal kialakuló anaphylaxiás shock, Guillain-Barr Barré syndroma (GBS), Egyéb, a szakirodalom szerint lehetséges szövődm dmények: encephalopathia,, a Gianotti-Crosti syndroma.

Diagnozis of sentinel lymphatic node(3)

Influenza nanoparticule aggregatum(2)

Conjugation of Influenza A/New Caledonia/20/99(H1N1) with Tc99m LMW standards START HA HA1 NP, NA HA2 M

Western blot test M protein

Schematic diagram of mammalian skin ~ 100 μm{ Alberts, Bray, Johnson, Lewis, Raff, Roberts, Water: Essential Cell Biology

Transdermal device (1)

Transdermal device (2)

Köszönöm m a figyelmet!