I. MELLÉKLET FELSOROLÁS: MEGNEVEZÉS, GYÓGYSZERFORMA, GYÓGYSZERKÉSZÍTMÉNY- DÓZISOK, ALKALMAZÁSI MÓDOK, FORGALOMBA HOZATALI ENGEDÉLY JOGOSULTJAI A TAGÁLLAMOKBAN 1
Tagállam EU/EGT A forgalomba hozatali engedély jogosultja vállalat neve, címe Törzskönyvezett megnevezés Nemzetközi szabadnév Dózis Gyógyszerforma Alkalmazási mód Finnország Medgenix benelux NV Vliegveld 21 BE-8500 Wevelgem Medgenix benelux NV Vliegveld 21 BE-8500 Wevelgem Medgenix benelux NV Vliegveld 21 BE-8500 Wevelgem Oy Leiras Finland Ab, Paciuksenkatu 21 PL 1406, 00101 Helsinki, Finland AMIDO 37 avenue Gabriel PériB.P. 232 92503 RUEIL MALMAISON CEDEX AMIDO 37 avenue Gabriel PériB.P. 232 92503 RUEIL MALMAISON CEDEX Eucalyptine Eucalyptine Pholcodine Child Eucalyptine Lebrun Hädensa CODATUX CODATUX NOURRISSONS, kámforfa inn:eukaliptol inn:gvajakol kámforfa inn:eukaliptol inn:gvajakol inn:folkodin inn:fenol eukaliptol inn:kodein-foszfát ichthammolum, mentol 60 mg 50 mg 20 mg 100 mg 80 mg 30 mg 5 mg 6 mg 80 mg 5 mg ichthammol 4 mg, mentol 50 mg eukaliptol 0,0500g eukaliptol 25mg 2
Tagállam EU/EGT A forgalomba hozatali engedély jogosultja vállalat neve, címe Törzskönyvezett megnevezés Nemzetközi szabadnév Dózis Gyógyszerforma Alkalmazási mód BOUCHARA RECORDATI 38 rue Marjolin - BP67 92302 Levallois-Perret Cedex BOUCHARA RECORDATI 38 rue Marjolin - BP67 92302 Levallois-Perret Cedex BOUCHARA RECORDATI 38 rue Marjolin - BP67 92302 Levallois-Perret Cedex BOUCHARA RECORDATI 38 rue Marjolin - BP67 92302 Levallois-Perret Cedex BOUCHARA RECORDATI 38 rue Marjolin - BP67 92302 Levallois-Perret Cedex COOPERATION PHARMACEUTIQUE FRANCAISE Place Lucien Auvert 77020 Melun Cedex EUCALYPTOSPI RINE HEXAPNEUMIN E NEO-CODION EUCALYPTOSPI RINE NOURRISSONS, HEXAPNEUMIN E NOURRISSONS, PHOLCONES BISMUTH eukaliptol 0,1g eukaliptol 0,07g eukaliptol 0,05g eukaliptol 50mg eukaliptol 35mg eukaliptol 60 mg 3
Tagállam EU/EGT A forgalomba hozatali engedély jogosultja vállalat neve, címe Törzskönyvezett megnevezés Nemzetközi szabadnév Dózis Gyógyszerforma Alkalmazási mód COOPERATION PHARMACEUTIQUE FRANCAISE Place Lucien Auvert 77020 Melun Cedex LABORATOIRE DES REALISATIONS THERAPEUTIQUES ELERTE 181-183 rue André Karman BP101 93303 Aubervilliers Cedex LABORATOIRE HEPATOUM 1 rue de Plaisance 94130 Nogent-sur-Marne LABORATOIRE HEPATOUM 1 rue de Plaisance 94130 Nogent-sur-Marne LABORATOIRES GENEVRIER SA 280 rue de Goa Les trois Moulins - Parc de Sophia Antipolis 06600 Antibes PHOLCONES COQUELUSEDA L EUCALYPTINE EUCALYPTINE LE BRUN NOURRISSONS, CODOTUSSYL eukaliptol 0,05g niaouli 20 mg eukaliptol 0,0750g eukaliptol 50 mg eukaliptol 0,050g 4
Tagállam EU/EGT A forgalomba hozatali engedély jogosultja vállalat neve, címe Törzskönyvezett megnevezés Nemzetközi szabadnév Dózis Gyógyszerforma Alkalmazási mód LABORATOIRES JOLLY JATEL 28 avenue Carnot 78951 Saint-Germain en Laye Cedex LABORATOIRES MAYOLY SPINDLER 6, Avenue de l'europe BP51 78401 Chatou Cedex LABORATOIRES MAYOLY SPINDLER 6, Avenue de l'europe BP51 78401 Chatou Cedex Laboratoires ROSA PHYTOPHARMA 68, rue Jean-Jacques Rousseau 75001 Paris Laboratoires ROSA PHYTOPHARMA 68, rue Jean-Jacques Rousseau 75001 Paris SULFORGAN BRONCHORECTI NE AU CITRAL BRONCHORECTI NE AU CITRAL NOURRISSONS, TERPONE TERPONE NOURRISSONS, eukaliptol 0,050g terpineol, fenyő, mezei kakukkfű terpineol, fenyő, mezei kakukkfű niaouli, eukaliptusz olaj, terpén, fenyőolaj niaouli, eukaliptusz olaj, terpén, fenyőolaj 0,02 g terpineol 0,02 g fenyő 0,01 g Thymus serpyllum 10 mg terpineol 10 mg fenyő 5 mg Thymus serpyllum 8,33 mg fenyő 8,33 mg niaouli 5 mg fenyő 5 mg niaouli 5
Tagállam EU/EGT A forgalomba hozatali engedély jogosultja vállalat neve, címe Törzskönyvezett megnevezés Nemzetközi szabadnév Dózis Gyógyszerforma Alkalmazási mód MERCK MEDICATION FAMILIALE SAS 37 rue Saint-Romain 69379 Lyon Cedex 08 MERCK MEDICATION FAMILIALE SAS 37 rue Saint-Romain 69379 Lyon Cedex 08 MERCK MEDICATION FAMILIALE SAS 37 rue Saint-Romain 69379 Lyon Cedex 08 PHOCEAL Avenue de Provence BP7 13718 Allauch S.E.R.P (Société d'etudes et de Recherches Pharmaceutiques) 5, rue du Gabian Immeuble "Le triton" 98000 Monaco BI-QUI-NOL CAMPHOCALYP TOL SIMPLE ENFANTS 0,07 g, CAMPHOCALYP TOL SIMPLE NOURRISSONS 0,06 g, EUCALYBROL BISMUTH BRONCHODERM INE camphre racémique, cineol 30 mg cineol 15mg kámfor eukaliptol 0,07g eukaliptol 0,06g eukaliptol 0,030 g cineol, fenyőolaj 0,0200g cineol 0,025g fenyő 6
Tagállam EU/EGT A forgalomba hozatali engedély jogosultja vállalat neve, címe Törzskönyvezett megnevezés Nemzetközi szabadnév Dózis Gyógyszerforma Alkalmazási mód S.E.R.P (Société d'etudes et de Recherches Pharmaceutiques) 5, rue du Gabian Immeuble "Le triton" 98000 Monaco SANOFI AVENTIS 1-13 boulevard Romain Rolland 75014 Paris SANOFI AVENTIS 1-13 boulevard Romain Rolland 75014 Paris SANOFI AVENTIS 1-13 boulevard Romain Rolland 75014 Paris SANOFI AVENTIS 1-13 boulevard Romain Rolland 75014 Paris BRONCHODERM INE NOURRISSONS, TROPHIRES COMPOSE TROPHIRES FEBRECTOL TROPHIRES COMPOSE NOURRISSONS, cineol, fenyőolaj 0,01g cineol 0,0125g fenyő eukaliptusz olaj 0,075g eukaliptusz olaj 0,075g fenyő 0,030g eukaliptusz olaj 0,044g 7
Tagállam EU/EGT A forgalomba hozatali engedély jogosultja vállalat neve, címe Törzskönyvezett megnevezés Nemzetközi szabadnév Dózis Gyógyszerforma Alkalmazási mód SANOFI AVENTIS 1-13 boulevard Romain Rolland 75014 Paris SANOFI AVENTIS 1-13 boulevard Romain Rolland 75014 Paris URGO SOINS & SANTÉ 42, rue de Longvic BP157 21304 Chenove Cedex ZAMBON FRANCE 13 rue René Jacques 92138 Issy-les-Moulineaux Cedex ZAMBON FRANCE 13 rue René Jacques 92138 Issy-les-Moulineaux Cedex ZAMBON FRANCE 13 rue René Jacques 92138 Issy-les-Moulineaux Cedex TROPHIRES NOURRISSONS, FEBRECTOL NOURRISSONS, eukaliptusz olaj 0,044g fenyő 0,020g calmosedyl eukaliptol 0,07g BIOCALYPTOL A LA PHOLCODINE OZOTHINE ENFANTS 30 mg, OZOTHINE A LA DIPROPHYLLIN E eukaliptol 0,100g terpentinolaj 0,03g terpentinolaj 0,03g 8
Tagállam EU/EGT A forgalomba hozatali engedély jogosultja vállalat neve, címe Törzskönyvezett megnevezés Nemzetközi szabadnév Dózis Gyógyszerforma Alkalmazási mód Olaszország Olaszország Olaszország Luxemburg Luxemburg Geymonat Spa Via S. Anna, 2 03012 Anagni (FR), Italia Geymonat Spa Via S. Anna, 2 03012 Anagni (FR), Italia Teofarma Srl Via F.lli Cervi, 8 27010 Pavia, Italia Medgenix benelux NV Vliegveld 21 BE-8500 Wevelgem Sanofi-Aventis 1C, Culliganlaan B-1831 Diegem Ozopulmin Ozopulmin Lipobalsamo a terpentin oxidációs termékei / fenyőolaj (Terpentin/fenyő esszenciális olaj oxidációs terméke) a terpentin oxidációs termékei / fenyőolaj (Terpentin/fenyő esszenciális olaj oxidációs terméke) Eukaliptol/ gvajakol Eucalyptine- kámfor Pholcodine Enfants eukaliptol gvajakol fenol folkodin Trophires Compose ENFANTS eukaliptusz olaj tiofén-karboxilát paracetamol 80 mg (terpentin) 100 mg (fenyő) 40 mg (terpentin) 50 mg (fenyő) 40 mg (eukaliptol) 2 mg (gvajakol) 100mg 80 mg 30 mg 6 mg 5 mg 75 mg 130 mg 300 mg 9
Tagállam EU/EGT A forgalomba hozatali engedély jogosultja vállalat neve, címe Törzskönyvezett megnevezés Nemzetközi szabadnév Dózis Gyógyszerforma Alkalmazási mód Luxemburg Sanofi-Aventis 1C, Culliganlaan B-1831 Diegem Luxemburg Sanofi-Aventis 1C, Culliganlaan B-1831 Diegem Luxemburg Sanofi-Aventis 1C, Culliganlaan B-1831 Diegem Portugália Meda Pharma - Produtos farmacêuticos, S.A. Rua do Centro Cultural, 13 1749-066 Lisboa Portugal Spanyolország DIVISER AQUILEA S.L. Pont Reixat, 5 08960 Sant Just Desvern (Barcelona) España Spanyolország ESCANED C/ Tomás Bretón, 46 28045 Madrid, España Trophires Enfants eukaliptusz olaj tiofén-karboxilát paracetamol Trophires Bebes Trophires Compose Nourrissons Transpulmina (Infantil) RECTAGMIGDO L INFANTIL BROTA RECTAL SUPOSITORIOS 75mg 190 mg eukaliptusz olaj 44 mg tenuate de sodium 95 mg paracetamol 150 mg eukaliptusz olaj 44 mg tenoate de sodium 65 mg Kámfor + eukaliptol + mentol Bizmutkamfokarbonát eukaliptol + kámfor + gomenol (niauli olaj) 13 mg + 31 mg + 4 mg 150 mg 100 mg cineol + 50 mg kámfor + 90 mg gomenol 10
Tagállam EU/EGT A forgalomba hozatali engedély jogosultja vállalat neve, címe Törzskönyvezett megnevezés Nemzetközi szabadnév Dózis Gyógyszerforma Alkalmazási mód Spanyolország FERRER INTERNACIONAL, S.A. Gran Via Carlos III, 94 Barcelona, España Spanyolország FERRER INTERNACIONAL, S.A. Gran Via Carlos III, 94 Barcelona, España Spanyolország LABORATORIOS VIÑAS, S.A. Provenza, 386 Barcelona, España Spanyolország LABORATORIOS VIÑAS, S.A. Provenza, 386 Barcelona, España Spanyolország TEDEC MEIJI FARMA S.A. Ctra. M-300, Km. 30,500 28802 Alcalá de Henares (Madrid) España PILKA SUPOSITORIOS PILKA SUPOSITORIOS DIMINEX ANTITUSIGENO SUPOSITORIOS DIMINEX ANTITUSIGENO SUPOSITORIOS SOBREPIN SUPOSITORIOS INFANTIL Folyékony kakukkfű kivonat Folyékony kakukkfű kivonat 70 mg folyékony kakukkfű kivonat + 16 mg cineol 140 mg folyékony kakukkfű kivonat+ 32 mg cineol eukaliptol 50mg eukaliptol 50mg Sobrerol 100 mg 11
II. MELLÉKLET AZ EMA ÁLTAL BETERJESZTETT TUDOMÁNYOS KÖVETKEZTETÉSEK ÉS A JÓVÁHAGYOTT POPULÁCIÓ ÉLETKORTARTOMÁNYÁNAK FIGYELEMBEVÉTELÉVEL AZ ALKALMAZÁSI ELŐÍRÁSOK, CÍMKESZÖVEGEK ÉS BETEGTÁJÉKOZTATÓK VONATKOZÓ RÉSZEINEK SZÜKSÉG SZERINTI VISSZAVONÁSÁVAL VAGY MÓDOSÍTÁSÁVAL KAPCSOLATOS INDOKLÁS 12
Tudományos következtetések A terpénszármazékokat tartalmazó ok (lásd I. melléklet) tudományos értékelésének átfogó összegzése Terpénszármazékokat tartalmazó okat Európában nemzeti eljárásokon keresztül az 1950-es évek óta engedélyeznek, és jelenleg hét uniós tagállamban rendelkeznek engedéllyel és vannak kereskedelmi forgalomban. Ezek a készítmények jellemzően a jóindulatú (enyhe) akut hörgőbetegségek, különösképpen a köpettel járó és a száraz köhögés tüneti kezelésére javallottak. A francia nemzeti ügynökség 2010 májusában zárult biztonságossági felülvizsgálata után, amelynek célkitűzése a potenciális, főképpen a rángógörcsök formájában jelentkező idegrendszeri kockázatok feltárása volt, a terpénszármazékokat (ideértve a kámfort, eukaliptolt, niaoulit, kakukkfüvet, terpineolt, terpént, citrált, mentolt és esszenciális fenyőolajokat, eukaliptuszt és terpentint) tartalmazó okat ban ellenjavalltnak nyilvánították a 30 hónaposnál fiatalabb gyermekeknél, illetve olyan gyermekek esetében, akik kórtörténetében lázgörcs vagy epilepszia szerepel. Ezt követően 2010. október 27-én értesítést nyújtott be, ezzel a 2001/83/EK irányelv 31. cikkének (1) bekezdése szerinti beterjesztési eljárást kezdeményezett a terpénszármazékokat tartalmazó ok 30 hónaposnál fiatalabb gyermekekre vonatkozó potenciális idegrendszeri kockázatának, és e kockázatnak a készítmények előny-kockázat profiljára kifejtett hatásának értékelésére. Az eljárás 2010 novemberében kezdődött. A CHMP megvizsgálta a forgalomba hozatali engedélyek jogosultjai által benyújtott összes adatot. A CHMP különös figyelmet fordított a kámfort, eukaliptolt és mentolt, a niaoulit, kakukkfüvet és eukaliptolt, a citrált, eukaliptolt, esszenciás fenyőolajokat és guajakolt, valamint a terpentint és fenyőkivonatot tartalmazó okkal kapcsolatos adatokra. A CHMP továbbá figyelembe vette a francia nemzeti ügynökség által végzett 2010-es biztonságossági felülvizsgálatot is. Előnyök Azon tagállamokban, ahol a terpénszármazékokat tartalmazó ok engedéllyel rendelkeznek, e készítményeket évtizedek óta alkalmazzák a jóindulatú, akut hörgőbetegségek, vagy az orrgaratváladék pangásával, valamint különösen a száraz köhögéssel járó kórképek kezelésére. Preklinikai és klinikai szempontból a kámfor, a mentol és az eukaliptol tartozik a legtöbbet vizsgált anyagok közé. E készítmények hatásossága elsősorban a hagyományokon alapuló használatukra épül, de a preklinikai modellekben észlelhető farmakodinámiás tulajdonságaikkal, valamint köhögéscsillapító és gyulladáscsökkentő hatásaikkal kapcsolatos adatok is alátámasztják azt. A legtöbb klinikai adat nyílt vizsgálatokból, valamint a klinikai gyakorlatból vagy szakértői véleményekből származik. Ugyanakkor nincsenek olyan adatok, amelyek a végbélen keresztül alkalmazott terpénszármazékok hatásosságának összehasonlító vizsgálatok (randomizált, kettős vak és kontrollos vizsgálatok), összevont elemzések vagy metaanalízisek által történő összehasonlításából erednek, és nem állnak rendelkezésre csecsemőket vagy gyermekeket célzó vizsgálatok eredményei sem. Kockázatok A fő adatok spontán jelentésekből, a szakirodalomból és preklinikai adatokból származnak. A CHMP számos publikációt áttekintett, amelyek megerősítik, hogy a terpénszármazékok emberekben görcsrohamot képesek kiváltani. Számos gyógyszer-mellékhatást, köztük súlyos idegrendszeri rendellenességeket is jelentettek gyermekgyógyászati betegeknél, ideértve a rángógörcsöket, izgatottságot, álmosságot, aluszékonyságot, hipotóniát, zavartságot és hallucinációt. Figyelembe véve az összes szervrendszerosztályt, a jelentett gyógyszer-mellékhatások többsége idegrendszeri rendellenesség volt. Más rendellenességeket, köztük bőr- és légzőszervi rendellenességeket is azonosítottak. A végbélben tapasztalható elváltozások, köztük a végbéltáji égő érzés, különösen aggasztóak, mivel súlyos elváltozásokról van szó, és mert a kezelés időtartamát korlátozó tényezőnek minősülnek. A CHMP továbbá megjegyezte, hogy a tényleges eseményszámnál feltételezhetően kevesebb jelentés érkezik be, mivel ezek a készítmények nem receptkötelesek. Végezetül adagolási és 13
alkalmazási hibákat is azonosítottak olyan esetekben, ahol az alkalmazott/felírt nem felelt meg a gyermek életkorának vagy testtömegének. A CHMP továbbá áttekintette a terpénszármazékokat tartalmazó ok gyermekeknél történő alkalmazásával kapcsolatos, 2010 májusában lezárult francia biztonságossági értékelést is. Összesen 92 gyógyszer-mellékhatással kapcsolatos esetet azonosítottak a nemzeti farmakovigilanciai adatbázisban és az időszakos gyógyszerbiztonsági jelentésekben, amelyek eseteknek körülbelül a 82%-át (76/92) fordult elő 30 hónaposnál fiatalabb gyermekeknél. Harminc eset idegrendszeri rendellenességgel volt kapcsolatos, míg huszonegy súlyos esetnél valószínűsíthető összefüggést jelentettek. Azokban az esetekben, amelyekkel kapcsolatban az esemény kezdetének időpontját is jelentették, az idegrendszeri gyógyszer-mellékhatás a kezelés megkezdésének napján jelentkezett. A gyógykezelési hibák közé 5 idegrendszeri gyógyszer-mellékhatás tartozott. A gyógykezelési hibaként legtöbbször az fordult elő, hogy a gyermekeknek való készítményt alkalmazták a csecsemőknek való készítmény helyett. Hat esetben helyi irritációról, míg egy esetben kedvező kimenetelű végbélvérzéstől adtak jelentést, ehhez még 12 bőrrel kapcsolatos és 2 légúti gyógyszer-mellékhatás társult. A CHMP továbbá megjegyezte, hogy a más módon (bőrön keresztül vagy belélegezve) alkalmazott terpénszármazékok idegrendszeri, bőr- és helyi toxicitás kockázatával járnak. A CHMP elismerte, hogy a terpénszármazékokat tartalmazó ok közvetlen összehasonlítása e szempontok szerint nem történt meg, és hogy ezek a ok terápiás alternatívát kínálhatnak olyan gyermekeknél, akik nem tolerálják a krémekkel történő kezelést, ugyanakkor azon az állásponton volt, hogy a rendelkezésre álló adatok igazolják, hogy a csecsemőknél és gyermekeknél a végbélen keresztül alkalmazott terpénszármazékok biztonságossági profilja aggodalomra ad okot. Mechanisztikus szempontból, a terpénszármazékok farmakológiai tulajdonságai alapján ezek az anyagok apoláros (vagy lipofil) vegyületek, amelyeknek affinitásuk van az emberi szervezet apoláros struktúráihoz. Ez különösen aggályos gyermekeknél és csecsemőknél, hiszen náluk a zsírszövet mennyisége nagyon kevés, így ezek az anyagok inkább a központi idegrendszerbe (KIR) hatolnak be, amely szinte az egyetlen apoláros struktúra ebben az életkorban. Ezenfelül, a okról ismert, hogy eloszlásuk szisztémás, mivel a készítmény a különösen jó vérellátású végbélnyálkahártyán keresztül szívódik fel. A CHMP továbbá megjegyezte, hogy a korlátozott mennyiségű adatok nem teszik lehetővé annak megállapítását, hogy vajon van-e közvetlen összefüggés az alkalmazott adag és az észlelt gyógyszermellékhatások között. A CHMP ezt aggályosnak találta, különösképpen azon esetek tekintetében, amikor a gyermekek nem megfelelő adagnak vagy a nem megfelelő gyógyszerformájának voltak kitéve, például ha a szülők az idősebb gyermeknek szánt ot alkalmaztak a család fiatalabb gyermekeinél vagy csecsemőinél. Kockázatminimalizáló intézkedések Értékelésében a CHMP felkérte a forgalomba hozatali engedélyek jogosultjait, hogy az azonosított kockázatok kezelésével kapcsolatban javasoljanak kockázatminimalizáló intézkedéseket. A forgalomba hozatali engedélyek jogosultjai által benyújtott javaslatok (beleértve a következőket: speciális figyelmeztetések feltüntetése, alacsonyabb testtömegkorlát megadása, a kezelés időtartamának korlátozása, a kórtörténetben szereplő rángógörcsök vagy epilepszia esetén ellenjavallat feltüntetése, valamint annak hangsúlyozása, hogy a terpénszármazékokat tartalmazó egyéb készítményekkel kapcsolatos gyógyszerkölcsönhatás az idegrendszeri mellékhatások fokozott kockázatával járhat) értékelése után a CHMP úgy ítélte meg, hogy a terpénszármazékokat tartalmazó ok kockázati profiljának megfelelő kezelése érdekében a javasolt intézkedések mellett szükség van a 30 hónaposnál fiatalabb csecsemőkre és gyermekekre vonatkozó ellenjavallat feltüntetésére. A CHMP szükségesnek ítélte továbbá, hogy az egyéb engedélyezett gyermekpopulációban 3 napra korlátozza a kezelés időtartamát a végbélben kialakuló égő érzés kockázata, valamint a terpénszármazékok szövetekben és agyban való tárolódásával összefüggő kockázat miatt (a metabolizmus és elimináció időtartama nem ismert, lipofil jellemzőiknek köszönhetően), ami neuropszichológiai rendellenességekhez vezethet. 14
Előny-kockázat profil A forgalomba hozatali engedélyek jogosultjai által benyújtott, a 30 hónaposnál fiatalabb gyermekeknél alkalmazott terpénszármazékokat tartalmazó okra vonatkozó összes adat áttekintése után, valamint figyelembe véve a 2010-es francia biztonságossági felülvizsgálat során feltárt adatokat, a CHMP azon a véleményen volt, hogy a terpénszármazékokat tartalmazó ok idegrendszeri rendellenességeket, elsősorban görcsrohamokat válthatnak ki 30 hónaposnál fiatalabb csecsemőknél és gyermekeknél, mivel a központi idegrendszer éretlensége következtében nagyobb az idegrendszeri toxicitásra való hajlam. Ezenfelül a ok összefüggésbe hozhatók a végbéltáji égő érzés kockázatával. A forgalomba hozatali engedélyek jogosultjai által javasolt kockázatminimalizáló intézkedéseket elégtelennek tartották ahhoz, hogy az idegrendszeri kockázatokat elfogadható szintre csökkentsék 30 hónaposnál fiatalabb gyermekeknél. A gyermekpopulációban korlátozott, klinikailag szempontból jelentős hatásosságot igazoltak. 30 hónaposnál fiatalabb gyermekekre vonatkozóan nem állnak rendelkezésre hatásossággal kapcsolatos adatok. Ennek eredményeképpen, figyelembe véve az idegrendszeri toxicitás és más nemkívánatos események kockázatát, a CHMP úgy ítélte meg, hogy a terpénszármazékokat tartalmazó ok előnykockázat profilja 30 hónaposnál fiatalabb gyermekeknél rendes alkalmazási feltételek mellett nem kedvező. A termékinformációk módosításai A CHMP értékelte a termékinformációkra vonatkozó átdolgozott javaslatokat, amelyeket a forgalomba hozatali engedélyek jogosultjai nyújtottak be. Különösképpen a legfiatalabb életkorra vonatkozó javaslatokat, mivel néhány készítménynél az újszülött kort, míg másoknál az 1 vagy akár a 6 hónapos életkort adták meg. Ezen különbségek egységesítése érdekében, és figyelembe véve az életkorból fakadó gyógykezelési hibák kockázatát is, a CHMP úgy határozott, hogy harmonizálja a termékinformációk szövegeinek bizonyos részeit. A CHMP által elfogadott fő módosítások, amelyeket a készítmény célkorcsoportjának megfelelően bele kell foglalni a terpénszármazékokat tartalmazó összes termékinformációjába, az alábbiak voltak: a 4.3 pontba annak belefoglalása, hogy a készítmény ellenjavallt a 30 hónaposnál fiatalabb gyermekek esetében az idegrendszeri rendellenességek, különösen a görcsrohamok kockázata miatt, valamint olyan gyermekek esetében, akik kórtörténetében lázgörcs vagy epilepszia, illetve olyan gyermekeknél, akiknek közvetlen kórtörténetében végbéltáji elváltozás szerepel. Ezenfelül az alkalmazási időt 3 napra korlátozták a terpénszármazékok szövetekben, illetve agyban történő felhalmozódásával, valamint a végbéltáji égő érzéssel kapcsolatos kockázatok miatt. Átfogó következtetés Véleményének kialakítása során a CHMP figyelembe vette a terpénszármazékokat tartalmazó ok gyermekpopulációban megfigyelt biztonságosságával kapcsolatos összes rendelkezésre álló adatot, elismerve, hogy a hatásosságra vonatkozó adatok a gyermekpopulációban korlátozottak, 30 hónaposnál fiatalabb gyermekeknél hatásosságra vonatkozó adatok nem állnak rendelkezésre, a terpénszármazékok ismert idegrendszeri toxicitással rendelkeznek, kockázata van a lehetségesen súlyos idegrendszeri és helyi elváltozásoknak, és gyógykezelési hibák léphetnek fel a gyermekeknek való készítmény csecsemőknél történő alkalmazása során. A CHMP arra a következtetésre jutott, hogy az adatok igazolják a terpénszármazékokat tartalmazó okkal kapcsolatos azon aggályokat, hogy azok idegrendszeri rendellenességeket, különösképpen görcsrohamokat képesek előidézni 30 hónaposnál fiatalabb gyermekeknél. Ezen aggályokat megerősíti a tény, hogy nem tudtak közvetlen kapcsolatot igazolni az alkalmazott terpénszármazékok mennyisége és a nemkívánatos események előfordulása vagy súlyossága között. A klinikai bizonyítékok azt mutatják, hogy a 30 hónaposnál fiatalabb gyermekek fogékonyabbak az idegrendszeri rendellenességekre, mivel az idegrendszer éretlensége következtében nagyobb az 15
idegrendszeri toxicitásra való hajlam. Ráadásul korlátozott klinikailag jelentős hatásosságot igazoltak a gyermekpopulációban és 30 hónaposnál fiatalabb gyermekeknél hatásosságra vonatkozó adatok nem állnak rendelkezésre.. A CHMP ezért arra a következtetésre jutott, hogy a terpénszármazékokat tartalmazó ok alkalmazását ellenjavallttá kell nyilvánítani 30 hónaposnál fiatalabb gyermekeknél, valamint azon gyermekek esetében, akik kórtörténetében epilepszia vagy lázgörcs, illetve azon gyermekeknél, akik közvetlen kórtörténetében végbéltáji elváltozás szerepel. A CHMP azon a véleményen volt, hogy a széles jóváhagyott életkortartományt tartalmazó forgalomba hozatali engedélyeket módosítani kell, hogy azokban ellenjavallatként szerepeljen a 30 hónaposnál fiatalabb életkor, míg azon forgalomba hozatali engedélyeket vissza kell vonni, amelyekben az egyetlen jóváhagyott életkortartomány a 30 hónaposnál fiatalabb életkor. A forgalomba hozatali engedélyek jogosultjai és a CHMP továbbá megegyezett az érintett egészségügyi szakemberek, köztük gyógyszerészek számára kiküldendő, egészségügyi szakemberekhez szóló közvetlen közlemény szövegéről, amelyben tájékoztatják a készítmények felíróit a fent megállapodott ellenjavallatokról. A jóváhagyott populáció életkortartományának figyelembevételével a forgalomba hozatali engedélyek részét képező alkalmazási előírások, címkeszövegek és betegtájékoztatók vonatkozó részeinek szükség szerinti visszavonásával vagy módosításával kapcsolatos indoklás Mivel: A CHMP megvizsgálta az összes rendelkezésre álló adatot, ideérve a 2010-es francia biztonságossági felülvizsgálatot; A gyermekpolulációra vonatkozó átfogó hatásossági adatok korlátozottak és 30 hónapos kor alatti gyermekeknél egyáltalán nem állnak rendelkezésre. Az átfogó terápiás előnyöket korlátozottnak tekintették; Súlyos gyógyszer-mellékhatásokkal, köztük idegrendszeri eseményekkel, főleg görcsrohamokkal hozták összefüggésbe a terpénszármazékokat tartalmazó ok alkalmazását 30 hónaposnál fiatalabb gyermekek esetében; A 30 hónaposnál fiatalabb gyermekeknél észlelhető megnövekedett idegrendszeri toxicitás biológiai valószínűségét megalapozottnak tekintették, mivel a központi idegrendszer éretlensége következtében nagyobb a toxicitásra való hajlam; Nem tudták igazolni az adagmennyiség és a gyógyszer-mellékhatások közötti kapcsolatot, és az idegrendszeri nemkívánatos események megfigyelt kockázatot nem lehetett kielégítően kezelni más intézkedéssel azon kívül, hogy e populációra vonatkozóan ellenjavallatokat állapítottak meg; A CHMP arra a következtetésre jutott, hogy 30 hónaposnál fiatalabb gyermekeknél rendes alkalmazási feltételek mellett a terpénszármazékokat tartalmazó ok előny-kockázat profilja nem kedvező, ezért alkalmazásukat ellenjavallttá kell tenni az ilyen életkorú populációban, valamint olyan gyermekek esetében, akik kórtörténetében epilepszia vagy lázgörcs, illetve olyan gyermekeknél, akik közvetlen kórtörténetében végbéltáji elváltozás szerepel; a CHMP javasolta a terpénszármazékokat tartalmazó ok (lásd I. melléklet) forgalomba hozatali engedélyeinek szükség szerinti visszavonását vagy módosítását, a jóváhagyott populáció életkortartományának figyelembevételével. Az alkalmazási előírások, címkeszövegek és betegtájékoztatók érintett részeinek módosításai a III. mellékletben szerepelnek. 16
III. MELLÉKLET AZ ALKALMAZÁSI ELŐÍRÁS, A CÍMKESZÖVEG ÉS A BETEGTÁJÉKOZTATÓ MEGFELELŐ RÉSZEINEK MÓDOSÍTÁSAI 17
ALKALMAZÁSI ELŐÍRÁS Az alábbi szöveget kell szerepeltetni a módosítandó forgalomba hozatali engedélyek alkalmazási előírásaiban, értelemszerűen: 4.2 A(z) {(Fantázia) név} alkalmazása ellenjavallt 30 hónaposnál fiatalabb gyermekeknél (lásd 4.3 pont). A kezelés időtartama 3 napra korlátozódik. 4.3 - A készítmény hatóanyagaival vagy bármely segédanyagával szembeni túlérzékenység. - 30 hónaposnál fiatalabb gyermekeknél. - Epilepszia vagy lázas konvulzió kórelőzményével rendelkező gyermekek. - Anorectalis laesio jelenlegi kórelőzménye. 4.4 Ez a készítmény terpén-származékokat tartalmaz, amelyek magas dózis esetén csecsemőknél és gyermekeknél különböző neurológiai zavarokat (pl. konvulziót) okozhatnak Ne hosszabbítsa meg a kezelés 3 napos időtartamát a terpén-származékok szövetekben és az agyban való eltárolódásához kapcsolódó kockázatok miatt (mivel lipofil tulajdonságuk miatt a metabolizáció és az elimináció aránya nem ismert), különösen a neuropszichológiai zavarok és a végbélben jelentkező égő érzés kockázata miatt. Ne alkalmazza a javasoltnál magasabb dózisban a gyógyszer mellékhatásokhoz és a túladagoláshoz kapcsolódó nagyobb kockázat miatt (lásd 4.9 pont). Mivel ez a termék gyúlékony ne menjen nyílt láng közelébe. 4.5 Ne használja egyidejűleg más terpén-származékokat tartalmazó termékekkel (gyógyszer vagy kozmetikum), függetlenül az alkalmazás módjától (orális, rectalis, cutan vagy pulmonális). 4.6 Terhesség A {hatóanyag} terhes nőknél történő alkalmazása tekintetében nem áll rendelkezésre információ vagy korlátozott mennyiségű információ áll rendelkezésre. A(z) {(Fantázia) név} alkalmazása nem javallt terhesség alatt <és olyan fogamzóképes korú nők esetében, akik nem alkalmaznak fogamzásgátlást.> Szoptatás A(z) {hatóanyag} humán anyatejbe történő kiválasztódásával kapcsolatban nem áll rendelkezésre elegendő mennyiségű információ. A {Fantázia név} alkalmazása nem javallt a szoptatás alatt. 4.8 A <terpén-származék(ok) neve(i)> jelenléte és a javasolt dózisok be nem tartása esetén a csecsemőknél és a gyermekeknél fennáll a konvulzió kockázata 18
4.9 Az ismételt vagy a hosszabb ideig tartó használat a végbélben égő érzést okozhat. A véletlen szájon át történő alkalmazás, illetve a csecsemőknél és gyermekeknél történő alkalmazási hiba esetén fennállnak a neurológiai zavarok kockázatai." Szükség esetén megfelelő tüneti kezelést kell alkalmazni szakápolási osztályon. 5.1 A terpén-származékok csökkenthetik az epileptogén küszöböt. CÍMKESZÖVEG Az alábbi szöveget kell szerepeltetni a módosítandó forgalomba hozatali engedélyek címkeszövegeiben, értelemszerűen: 15 30 hónaposnál fiatalabb gyermekeknél nem alkalmazható BETEGTÁJÉKOZTATÓ Az alábbi szöveget kell szerepeltetni a módosítandó forgalomba hozatali engedélyek betegtájékoztatóiban, értelemszerűen: 1. 2. A 30 hónapnál fiatalabb gyermekekre vonatkozó adagolási mód eltávolítása. A kezelés időtartama 3 napra korlátozódik. Ne alkalmazza a {(Fantázia)név} okat: - 30 hónaposnál fiatalabb gyermekeknél - Epilepszia vagy lázas konvulzió kórelőzményével rendelkező gyermekeknél - Anorectalis laesio jelenlegi kórelőzményével rendelkező gyermekeknél A {(fantázia) név} fokozott elővigyázatossággal alkalmazható: - Ez a készítmény <terpén-származék(ok) neve(i)>-t tartalmaz, amely(ek) magas dózis esetén csecsemőknél és gyermekeknél különböző neurológiai zavarokat (pl. konvulziót) okozhat(nak). - Ne hosszabbítsa meg a kezelés 3 napos időtartamát a terpén-származékok (például kámfor, eukaliptol, niaouli, kaukkfű, terpineol, terpén, citrál, mentol és esszenciális fenyőolajok, eukaliptusz és terpentin) szövetekben és az agyban való eltárolódásához kapcsolódó kockázatok miatt, különösen a neuropszichológiai zavarok és a végbélben jelentkező égő érzés kockázata miatt. - Ne alkalmazza a javasoltnál magasabb dózisban a gyógyszer mellékhatásokhoz és a túladagoláshoz kapcsolódó nagyobb kockázat miatt. - Mivel ez a termék gyúlékony ne menjen nyílt láng közelébe. Terhesség és szoptatás: - Terhesség és a szoptatás alatt nem alkalmazható Egyéb gyógyszerek alkalmazása. 19
3. - Ne használja egyidejűleg más terpén-származékokat (például kámfor, eukaliptol, niaouli, kaukkfű, terpineol, terpén, citrál, mentol és esszenciális fenyőolajok, eukaliptusz és terpentin) tartalmazó termékekkel (gyógyszer vagy kozmetikum) függetlenül az alkalmazás módjától (orális, rectalis, cutan vagy pulmonális). A <terpén-származék(ok) neve(i)> jelenléte és a javasolt dózisok be nem tartása esetén a csecsemőknél és a gyermekeknél fennáll a konvulzió kockázata 20