Liposzómás nanogyógyszerek: nanotechnológia az irányított farmakoterápia szolgálatában Nemzeti Technológia Program 2008. évi első pályázati kiírásán nyertes pályázat Bay Zoltán Alkalmazott Kutatási Közalapítvány, Semmelweis Egyetem és Richter Gedeon Nyrt. NTP Konferencia 2009. március 11. Dr. Pázmány Tamás igazgató Richter Gedeon NyRt. Kutatási igazgatóság Innovációs és Pályázati Iroda

Mi a nanomedicina? Az orvostudományban, a gyógyszeriparban egy jelentős, új irány, az anyagmódosítás, építkezés mikron alatti mérettartományában. Nanotechnológia alkalmazása a betegségek diagnózisában és gyógyításában, a biológiai rendszerek monitorozásában illetve befolyásolásában. A meglévő gyógyszerek hatásának javítása a hatóanyagok felszívódási és szöveteloszlási sajátságainak javításával, a gyógyszerek célzott eljuttatásával a beteg szervekhez nanokapszulák, nano mérettartományban lévő irányító ligandok, polimerek, komplex makromolekulák és egyéb szupramolekuláris modulok alkalmazásával. Hatékonyabb gyógyszerek, kevesebb mellékhatás. A nanogyógyszerek rendkívül sikeresek több ezer cég

A nano-mérettartomány lehetséges előnyei a részecskék fizikai-kémiai tulajdonságai nagyban eltérhetnek a bulk anyagétól oldékonysági problémák kiküszöbölése stabilitási problémák kiküszöbölése parenterális alkalmazhatóság korábban nehézkes beviteli utak kiaknázása (pulmonáris, intranazális terápia) gyógyszeres terápia individualizálása képalkotó eljárások fejlesztése multifunkcionális hordozók lehetősége (kontrasztanyagok + hatóanyagok) célzott hatóanyag-leadás: dózis, terápiás index, biztonság

Nanogyógyszerek liposzómába zárt gyógyszerek A liposzómába zárt gyógyszer hatékonyabban jut el a beteg szövethez. PEG (hidrofil) Gyógyszer Foszfolipid kettősmembránréteg Kritikus paraméterek: Hatóanyag - Farmakológia - Enkapszuláció stabilitása - Kibocsátás kinetikája Liposzóma mérete Szerkezeti lipidek Felszín tulajdonságai

A liposzómális farmakoterápia lehetséges előnyei Előny Célzott, kontrollált adagolás Kedvezőbb terápiás hatás Mellékhatások mérséklése Kezelés gyakoriságának csökkentése Az egyébként terápiás célra nem alkalmas termékek felhasználásának lehetősége Magyarázat A hatóanyag jelentős része a beteg szövetben kerül leadásra, így kevésbe érinti a szervezet egészséges szöveteit. A célzott szövetben egyszerűbben elérhető a szükséges hatóanyag koncentráció. A növelt hatékonyságnak köszönhetően kevesebb hatóanyagra van szükség, így a mellékhatások előfordulása is csökken. A kevésbé gyakori kezelés jobb együttműkődést tesz lehetővé, a kezelés költsége csökken. Sok gyógyszer kedvező hatása ellenére a súlyos mellékhatások miatt soha nem kerül emberi felhasználásra. A liposzomába zárás potenciálisan lehetővé teheti az eddig emiatt kizárt gyógyszerek emberi felhasználását.

Piacon lévő liposzóma gyógyszerformák Termék neve Bezárt hatóanyag Alkalmazási terület Jóváhagyás dátuma Doxil, Caelyx Doxorubicin Petefészek rák, emlőrák, Kaposi szarkóma 1995 Abelcet Amphotericin B Szisztémás gombás fertőzés 1995 DaunoXome Daunorubicin Solid tumor 1996 Ambisome Amphotericin B Gombás fertőzések 1997 Epaxal-Berna Hepatitis A Hepatitis vakcina 1997 DepoCyt Cytarabin Tumorok 1999 Amphotec Amphotericin B Szisztémás gombás fertőzés 2000 Myocet Doxorubicin Gombás fertőzések 2000 Visudyne Verteporfin Macula degeneráció 2000

Doxil (liposzómába zárt doxorubicin) Az első nanotechnológiával előállított, széles körben alkalmazott rákellenes szer melyet közel 10 éve sikeresen alkalmaznak a nőgyógyászati rákok (petefészek, méhrák) ellen. Indikációs területe növekvőben van. Doxorubicin Kedvezőbb cardiotoxikus mh. profil, mint a hagyományos doxorubicin esetén. Johnson & Johnson 1995-ben vezette be a terméket Doxil/Caelyx néven. A Doxil gyártást fedő 2 ismert szabadalom 2010-12 között lejár. (Közép-Kelet Európában és Oroszországban nincs bejelentve.) Johnson & Johnson A generikus Doxil a világon legalább két helyen már forgalomban van (Kína, Dél Amerika). Piaci siker jelentős és növekvő. Évi forgalom: 300+ millió USD, évente 15% növekedés generikus Doxil piaci sikere valószínű.

Doxorubicin - Doxil Hatóanyag: Doxorubicin (DOX) egy citisztatikus hatású antraciklin-glikozid Hatásmechanizmus: a Doxorubicin kötődik a DNS-hez és gátolja a topoizomeráz-ii enzimet. Sejthalál. 100000 DOXIL farmakokinetikája Doxorubin koncentráció a plazmában [ng Doxorubicin / ml plazma] 10000 1000 100 10 1 0,1 T 1/2 =2,5 nap Liposzómába zárt Doxorubicin Felszabadult Doxorubicin T 1/2 =3,8 nap 0 5 10 15 20 25 30 Hilger et al, Proc Am Soc Clin Oncol 20, 116a (2001) (abstract 462) Infúziót követõ idõ [nap] Doxorubicin koncentráció tumorszövetben µg Doxorubicin / g tumor 10 9 8 7 6 5 4 3 2 1 T=36,5 Doxorubicin felhalmozódása tumorszövetben 25X T=919 Doxorubicin DOXIL 0 0 2 4 6 8 10 0,9 mg/tkg Doxil / Doxorubicin Idõ [nap] Danilo Lasic and Franc Martin: Stealth Liposomes, CRC press (1995)

A felismert lehetőségek A nanogyógyszerek sikere. Piaci / szabadalmi lehetőségek generikus termékek fejlesztésére. Összefogás a nanomedicina kutatás és gyógyszerfejlesztés magyarországi bevezetésére. Az összefogásból származó előnyök: Technológiai tudás legalább részben már megvan. Infrastrukturális háttér legalább részben már megvan. 2007-től közös gondolkodás / tervezés 2008 március pályázat benyújtása NKTH -NTP 2008 október 9. Támogatási Szerződés aláírása

A pályázat célkitűzései Általános Magyarország felzárkóztatása a nanogyógyszerek fejlett országokban tapasztalható egyre növekvő kutatásához, fejlesztéséhez, forgalmazásához és orvosi alkalmazásaihoz. Specifikus Egy világszerte bevált nano-kapszulált rákellenes szernek a liposzómába zárt doxorubicin - Doxil - generikus formájának kifejlesztése. További gyógyszerek nanokapszulázása / liposzómába zárása fejlesztés. Nanomedicina Kutató és Oktatási Központot létrehozása, melynek fő tevékenysége, a szakemberképzés és további nagyogyógyszerek kutatása.

Eddigi eredmények A Bay Zoltán AKA és SE kutatói laboratóriumban, kis mennyiségben (10-20 ml) reprodukálták a Doxil-t- laboratóriumi sarzsok folyamatosan készülnek. A liposzómák ill. a Doxil gyártásának főbb technológiai lépései laboratóriumi körülmények között rendelkezésünkre állnak. A laboratóriumi preparátumok analitikai jellemzése folyamatban, módszerek fejlesztése validálása folyamatban (méret, doxorubicin bezárási hatásfoka, stb.) A méretnövelésre felkészülés. Hazai forgalmazás Bay-NanoDoxil Prep # 3

Előttünk álló feladatok 1.Doxil fejlesztés A gyártás technológiájának kidolgozása, a méretnövelés és a minőség ellenőrzésének kialakítása, a gyártó üzem létrehozása Laboratóriumi sarzsok (10 ml) előállítása - SE-BZAKA + RG A gyártás technológiai lépéseinek tisztázása. Minőségellenőrzés kialakítása. Liposzómák fizikokémiai karakterizálása. Félüzemi sarzsok (5 l) előállítása BZAKA-SE + RG A méretnövelés és a gyártás technológiai részleteinek kidolgozása. Üzemi gyártás RG + SE- BZAKA Gyártóüzem kialakítása. Technológiai transzfer. Bioequivalencia bizonyítása állatkísérletekben. Törzskönyv összeállítása RG + SE- BZAKA A forgalomba hozatal hatósági engedélyeztetésének elindítása.

Előttünk álló feladatok 2.Kutatás és oktatás További gyógyszerek nanokapszulázása / liposzómába zárása fejlesztés. Nanomedicina Kutató és Oktatási Központ létrehozása, melynek fő tevékenysége, a szakemberképzés és további nanogyógyszerek kutatása. EGYÜTTMŰKÖDÉSEK KIALAKÍTÁSA

A projekt erőforrásai A projekt teljes költségvetése: 1 291 626 Ft - Futamidő: 4 év A szükséges források előteremtéséhez az NKTH támogatása döntően hozzájárul. Konzorciumi tag Támogatás E Ft Saját forrás E Ft Richter Gedeon Nyrt. 518.870 291.626 Semmelweis Egyetem 240.480 0 Bay Zoltán Alkalmazott Kutatási Közalapítvány 240.650 0 A projekten dolgozó több mint 50 munkatárs.

NKTH-támogatott liposzóma kutatás Magyarországon Pályázatok Magnesom: Mágneses nanorészecskéket tartalmazó liposzómák fejlesztése, vizsgálata biomedicinális, elsősorban lokalizált hipertermiás alkalmazásokra. Tagok: TKI Ferrit Kft., MTA, BMGE, Pharmathesis Bt., Megapharma Kft., Vet Pharma Kft., ELTE NapNano Bay Nano Nanomedi: Liposzómás nanogyógyszerek: nanotechnológia az irányított farmakotherápia szolgálatában. Tagok: BZAKA, SE, Richter

Liposzóma kutatás Magyarországon Kutatóhelyek BZAKA BayNano SE Biofizikai és Sugárbiológiai Intézet Gyógyszerészeti Intézet PTE Gyógyszertechnológiai és Biofarmáciai Intézet BMGE Fizikai Kémia és Anyagtudományi Tanszék SZTE Gyógyszertechnológiai Intézet ELTE Fizikai Kémia Tanszék

Liposzóma gyártók Magyarországon Seroscience Kft. FÁMA Gyógykozmetikai és Vegyészeti Kft. Pharmathesis Bt. Megapharma Kft. Vet-Pharma Kft. TKI-Ferrit Fejlesztő és Gyártó Kft. VIS VITALIS Biotechnológiai Termelő és Szolgáltató Kft.

Köszönetnyilvánítás A Bay Zoltán Alkalmazott Kutatási Közalapítvány, a Semmelweis Egyetem és a Richter Gedeon Nyrt. Munkatársainak. Külön köszönjük a Nemzeti Kutatási és Technológiai Hivatal támogatását!

Köszönöm m a figyelmet!