LAM-TUDOMÁNY TOVÁBBKÉPZÉS FARMAKOTERÁPIA 25 A 2-es típusú diabetesben szenvedôk antidiabetikus terápiája Az inkretinmimetikumok alkalmazásának helye GERÔ László ANTIDIABETIC THERAPY OF PATIENTS WITH TYPE 2 DIABETES THE ROLE OF INCRETIN MIMETICS Az inkretinmimetikumok az antidiabetikumok új csoportját képezik. A β-sejteken saját receptorukhoz kötôdnek, és glükózdependens módon növelik az inzulinszekréciót, ezért csak ritkán okoznak hypoglykaemiát. Jelentôsen csökkentik a testsúlyt és az egyéb cardiovascularis kockázati tényezôket is. Így az antidiabetikus gyógyszerek ideális csoportjának tekinthetôk. A szerzô a jelenleg forgalomban lévô inkretinmimetikumok klinikai hatékonyságát és biztonságosságát tekinti át. Incretin mimetics represent a new group of antidiabetic drugs. They bind to their own receptor on the beta-cell membrane and increase insulin secretion in a glucosedependent manner. Thus, they rarely cause hypoglycaemia. Furthermore, they significantly reduce body weight and other cardiovascular risk factors. Accordingly, they can be considered as an optimal group of antidiabetic drugs. The author reviews the clinical efficacy and safety of currently available incretin mimetics. 2-es típusú diabetes, inkretinmimetikum, exenatid, liraglutid type 2 diabetes, incretin mimetics, exenatide, liraglutide dr. GERÔ László (levelezési cím/correspondence): Semmelweis Egyetem, Általános Orvosi Kar, I. Sz. Belgyógyászati Klinika/Semmelweis Egyetem, Faculty of Medicine, 1st Department of Internal Medicine; H-1083 Budapest, Korányi Sándor u. 2/A. E-mail: gero@bel1.sote.hu Érkezett: 2011. november 22. Elfogadva: 2011. december 6. Inkretineknek nevezzük azokat a polipeptidhormonokat, amelyek a gyomor-bél rendszer endokrin sejtjeiben termelôdnek, szekréciójukat az étkezés váltja ki, és jelentôsen potenciálják a vércukorszint emelkedésével provokált inzulinválaszt. Egzakt számítások szerint a per os cukorterhelés során elválasztott inzulin összmennyiségének csupán 30%-a adódik a vércukorszint emelkedése által közvetlenül kiváltott szekréciófokozódásból, annak 70%-át az inkretinhatás okozza. Az inkretinhatású vegyületek legfontosabb képviselôje a GLP-1 (glucagon-like-peptide-1, glükagonszerû peptid-1). A GLP-1 az ileum és a colon L-sejtjeiben termelôdik, elválasztását elsôsorban a szénhidrátok és a hosszú szénláncú zsírsavak fokozzák. A GLP-1 glükózdependens módon fokozza az inzulin- és szupprimálja a glükagonszekréciót. Ezenkívül lassítja a gyomor ürülését, gátolja a máj glükóztermelését, a központi idegrendszerben fokozza a jóllakottságérzetet. Mindezzel jelentôsen csökkenti az éhomi, és kiemelten a postprandialis (PP) vércukorszintet, valamint a testsúlyt (1, 2). Korai klinikai vizsgálatokban a GLP-1 folyamatos infúzióban adva gyakorlatilag normalizálta a 2-es típusú diabeteses betegek (T2DM) napi vércukorprofilját. Klinikai alkalmazását azonban korlátozza az a tény, hogy a szervezetben e vegyületet néhány percen belül elbontja a dipeptidil-peptidáz-4 (DPP-4) enzim. Így a gyógyszerfejlesztô cégek számára két lehetôség adódott: A 2011. áprilisi számban útnak indított sorozatunkban vezetô hazai diabetológusok segítségével a 2-es típusú diabetes mellitus kezelésében alkalmazható gyógyszereket mutatjuk be, hatástani csoportok szerinti tagolásban. A sorozat szakmai szervezôje és tanácsadója: dr. Jermendy György.
26 LAM-TUDOMÁNY TOVÁBBKÉPZÉS FARMAKOTERÁPIA Mindkét gyógyszer igen hatékonyan csökkenti szintjét és a testsúlyt. Olyan GLP-1-mimetikumokat fejlesztenek ki, amelyek a szervezetbe juttatva kötôdnek a β- sejtek felületén lévô GLP-1-receptorokhoz, de rezisztensek a DPP-4 hatásával szemben. Gátolják a DPP-4 enzimet, és ezzel elnyújtottá teszik a szervezetben termelôdô endogén GLP-1 hatását. A jelen közlemény a GLP-1-mimetikumokkal foglalkozik. A kézirat írásakor a GLP-1- mimetikumoknak hazánkban két képviselôje volt patikai forgalomban: az exenatid és a liraglutid. Mindkét gyógyszert subcutan (sc.) injekció formájában kell bejuttatni a szervezetbe, az exenatidot naponta kétszer, a liraglutidot naponta egyszer. Mindkét gyógyszer igen hatékonyan csökkenti szintjét és a testsúlyt. Exenatid Kémiai szerkezet A két gyógyszer közül az exenatid jelent meg elôbb a piacon, Byetta néven. A gyógyszer klinikai alkalmazását 2005-ben hagyta jóvá az FDA és 2006-ban az EMA. Kifejlesztését elôsegítette, hogy létezik természetes változata is: az arizonai óriásgyík, a Gila monster (Heloderma suspectum) nyálában található exendin-4 nevû vegyület, amely kötôdik a β-sejten lévô GLP-1-receptorokhoz és ott GLP-1-hatást fejt ki. Az exendin-4 aminosav-szekvenciája 53%-os azonosságot mutat a humán GLP-1 szerkezetével, metabolikus eliminációja viszont 14-szer lassúbb. A humán terápiában használt Byetta az exendin-4 szintetikus változata. Klinikai megfigyelések exenatiddal Nagyszámú T2DM-betegen végzett, placebokontrollos tanulmányok eredményei szerint az exenatid naponta 2 5 10 μg dózisban kiegészítésként adva a metformin, illetve a szulfanilurea (SU) -monoterápiához vagy a két szer kombinációjához 30 hetes kezelés során átlagosan 0,8 1,0%-kal csökkentette -szintet és 1,6 2,8 kg-mal a betegek testtömegét (p<0,0001, illetve <0,05 a placebokezeléshez képest) (3). A leggyakoribb mellékhatás a múló jellegû hányinger, hányás és hasmenés volt. Ezenkívül ritkán hypoglykaemiát és exenatidellenes antitestek képzôdését figyelték meg. A hypoglykaemia elsôsorban a SU-kiegészítés esetén fordult elô. Számos további tanulmányban a fentiekhez hasonló eredményeket találtak. RÖVIDÍTÉSEK BMI: body mass index (testtömegindex) BNP: brain natriuretic protein (agyi natriureticus peptid) CV: cardiovascularis GLP-1: glükagonszerû peptid-1 DPP-4: dipeptidil-peptidáz-4 GI: gastrointestinalis PP: postprandialis SU: szulfanilureák T1DM: 1-es típusú diabetes mellitus T2DM: 2-es típusú diabetes mellitus A betegek egy részén a vizsgálatot kiterjesztették további három évre. A vizsgálati periódus végére -szint átlagos csökkenése 1,1% volt (p<0,0001). A testtömeg folyamatosan tovább csökkent, átlagosan 4,7 kg-mal (p<0,005). Azokon a betegeken, akiknek kiindulási BMIértéke 30 kg/m 2 felett volt, az átlagos fogyás 5,8 kg-nak adódott. Szignifikánsan csökkent az LDL-koleszterin, valamint a szisztolés és diasztolés vérnyomás értéke is. A betegek 46%-a érte el <7,0%, és 30%-a a <6,5% értékhatárt (4). Két másik vizsgálatban az exenatid hatékonyságát NovoMix 30, illetve glargininzulin-kezelés hatékonyságával vetették össze. A HbA 1c gyakorlatilag azonos mértékben csökkent a háromféle kezelés mellett. Az éhomi vércukorszint a glargin-, a postprandialis érték viszont az exenatidkezelés mellett csökkent nagyobb mértékben. A testsúly mindkét inzulin alkalmazása mellett nôtt, az exenatidkezelés mellett viszont csökkent (p<0,001 mind a NovoMix 30, mind a glarginkezeléssel szemben). Hypoglykaemia ritkábban fordult elô az exenatiddal, mint az inzulinnal kezelt csoportokban. Gastrointestinalis (GI) mellékhatások viszont 57%-ban alakultak ki az exenatid-, és 9%-ban az inzulinkezelés mellett. Ennek megfelelôen, a kiesési ráta 21,3% volt az exenatiddal és 10,1% az inzulinnal kezelt csoportokban (5). Elhúzódó hatású exenatid Az exenatidnak kifejlesztették az úgynevezett long-acting-release (exenatid-lar) változatát is. Ebben a készítményben mikroszferikus partikulumokból válik fokozatosan szabaddá a gyógyszer, emiatt a heti egyszeri sc. injekció is egyenletes vérszintet biztosít hét napon át. A heti egyszer adandó exenatidot a DURATION 1 5 tanulmányokban tesztelték: az eredmények szerint jobban csökkentette -szintet (változás:
G ERÔ: A 2-ES TÍPUSÚ DIABETESBEN SZENVEDÔK ANTIDIABETIKUS TERÁPIÁJA 27 1,5 1,9%) és a testsúlyt, mint a komparátor gyógyszerek (szitagliptin, pioglitazon, glargin és napi kétszeri exenatid), és szignifikánsan több beteg (58 71%) érte el <7,0% szintet, mint bármelyik összehasonlítási kezelés mellett. Az éhomi vércukorszint a heti egyszeri exenatid mellett, a postprandialis vércukorszint viszont a napi kétszeri exenatid mellett csökkent jobban. A GI mellékhatások enyhébbek voltak a heti egyszeri injekciózás mellett. A heti egyszeri exenatidot Bydureon néven törzskönyvezte az EMA 2011 júniusában. A hazai bevezetés jelenleg folyamatban van. [Az exenatidnak kialakították bôr alá ültethetô változatát is (ITCA 650). Az elôzetes vizsgálatok eredményei szerint az ozmotikus mikropumpában elhelyezett gyógyszer körülbelül három hónapon át hatott. Az eljárás jelenleg vizsgálati fázisban van.] Liraglutid Kémiai szerkezet A GLP-1-mimetikumok másik, patikai forgalomban lévô képviselôje a liraglutid. A gyógyszert Victoza néven regisztrálták 2008-ban. A hazai bevezetésre 2010 áprilisában került sor. A liraglutid kémiai szerkezete 97%-ban azonos a humán GLP-1 szerkezetével. A 26-os pozícióban lévô aminosavhoz egy 16 szénatomos zsírsavláncot (palmitinsav) kapcsoltak, emiatt a molekula könnyen vesz fel heptamer formát, ezenkívül erôsen kötôdik az albuminhoz. Mindez egyrészt növeli a stabilitást és a DPP-4-rezisztenciát, másrészt elnyújtja a felezési idôt. Így a liraglutidot elegendô naponta egyszer adni sc., így is egész napon át egyenletes vérszintet biztosít. Klinikai megfigyelések liraglutiddal A liraglutid hatékonyságát T2DM-betegeken hat, egymásra épült, logikusan összeállított tanulmányban, a LEAD 1 6 (liraglutide effect and action in diabetes) vizsgálatokban követték. Tanulmányozták a hatékonyságot monoterápiában, valamint különbözô, kettôs, illetve hármas kombinációkban, ezen belül összevetették a gyógyszer hatását és mellékhatásait inzulinnal (glargin) és exenatiddal szemben is. A korai tanulmányok általában 26 hétig tartottak, de a vizsgálatok egy részét kiterjesztették 52 hétre is, és további követéses vizsgálatok folyamatban vannak. A LEAD 1 4 vizsgálatokban a liraglutid monoterápiában vagy metformin mellett alkalmazva szignifikánsan nagyobb mértékû HbA 1c - szint-csökkenést eredményezett, mint a glimepirid, a rosiglitazon, illetve a placebo, és jelentôsen csökkentette a testtömeget is (a napi 1,8 mg mellett -szint csökkenése 1,0 1,5%, a testtömegé 2,0 2,5 kg volt, és a betegek 54 58%-a érte el <7,0% szintet). A glimepirid és a rosiglitazon mellett a testtömeg nôtt (az ellentétes változások különbsége 3,2 3,6 kg volt, p<0,001 mindkét esetben). A glimepirid okozta hypoglykaemia gyakorisága nagyságrenddel haladta meg a hypoglykaemia liraglutid mellett észlelt gyakoriságát. A LEAD 5 vizsgálatban a metformin plusz SU alapkezelést napi 1,8 mg liraglutiddal vagy placebóval, illetve a harmadik ágon glargin inzulinnal egészítették ki. A 26 hetes kezelés végére a HbA 1c -szint jobban csökkent a liraglutid-, mint a glarginkezelés mellett: 1,33% vs. 1,09%, p=0,015. Ezenkívül a liraglutidkezelési ágon a testtömeg 1,39 kg-mal csökkent a placeboághoz és 3,43 kg-mal a glarginkezelési ághoz képest (p=0,001, illetve p<0,0001). A liraglutiddal kezelt csoportban a szisztolés vérnyomás szignifikánsan csökkent a glarginnal kezelt csoporthoz képest. A LEAD 6 vizsgálatban a két GLP-1-mimetikum hatékonyságát vetették össze (6). A metformin plusz SU alapkezelést az egyik ágon napi 1,8 mg liraglutiddal, a másikon napi 2 10 μg exenatiddal egészítették ki. A 26 hetes kezelés végére szintje jobban csökkent a liraglutidkezelés mellett (különbség 0,33%, p<0,0001 vs. exenatid) és szignifikánsan több beteg érte el a 7,0% alatti HbA 1c -szintet (p=0,0015 vs. exenatid). Egyúttal a hypoglykaemiás reakciók száma is kisebb volt a liraglutiddal kezelt csoportban (p=0,013 vs. exenatid). A testsúly mindkét kezelési csoportban csökkent, a különbség nem volt szignifikáns. A szisztolés vérnyomás jobban csökkent a liraglutidkezelés mellett. A legfontosabb mellékhatás a hányinger volt, ami szignifikánsan ritkább volt a liraglutiddal kezelt betegcsoportban (p<0,0001 vs. exenatid). Említést érdemel még, hogy a 26 hetes kezelés során a betegek 58,3%-án alakultak ki antitestek az exenatiddal szemben, míg kevesebb mint 10%-ban a liraglutiddal szemben. A fenti vizsgálatok eredményei egyértelmûen igazolták, hogy az inkretinmimetikum-kezelés mellett a betegek többségénél jelentôsen csökken -szint, miközben a testtömeg nem nô, hanem csökken, és hypoglykaemia alig fordul elô. Ezt tüntettük fel az 1. táblázatban. Az újabb ajánlások már a második vonalban javasolják a DPP-4- gátló, illetve a GLP-1- hatású gyógyszereket.
28 LAM-TUDOMÁNY TOVÁBBKÉPZÉS FARMAKOTERÁPIA 1. táblázat. A HbA 1c <7% célértéket elérô, 2-es típusú diabetes mellitusban szenvedô betegek aránya (%) különbözô vércukorszintcsökkentô kezelések mellett. I. A célértéket súlynövekedés nélkül elérô betegek aránya; II. A célértéket súlynövekedés és hypoglykaemia nélkül elérô betegek aránya (a LEAD 1 6 vizsgálatok alapján) Liraglutid Liraglutid Exenatid Glimepirid Glargin Szitagliptin Glimepirid Rosiglitazon 1,8 mg 1,2 mg 2 10 μg 4 mg 24 E 100 mg 8 mg 4 mg I. 78% 75% 72% 27% 25% NA 21% 15% II. 39% 32% 24% NA 15% 13% 8% 6% NA: nincs adat. Liraglutid vs. szitagliptin A hat LEAD vizsgálatot követte egy további tanulmány, amelyben 1,2, illetve 1,8 mg liraglutidot, a harmadik csoportban pedig napi 100 mg szitagliptint alkalmaztak 26 héten át. A HbA 1c - csökkenés 1,24, 1,50, illetve 0,90% volt a három csoportban (p<0,0001 a szitagliptinhez képest). A HbA 1c <7,0% szintet a betegek 43,4, 54,6, illetve 22,4%-a érte el (p<0,0001 vs. szitagliptin). A hányinger kezdetben gyakoribb volt a liraglutidkezelés mellett, de ez fokozatosan csökkent, és a 12 16. hét után már nem volt különbség a liraglutid- és a szitagliptinkezelés mellékhatásai között. A két inkretinmimetikum összevetése Egy újabb tanulmányban összevetették a liraglutid (1,8 mg naponta) és a heti egyszeri exenatid (2 mg) hatékonyságát is. Mindkét gyógyszert kiegészítésként adták a korábbi OAD-kezelés mellé: 450 beteg liraglutid- és 461 beteg heti egyszeri exenatidkiegészítésben részesült. A 26 hetes vizsgálat végére -szint és a testsúly csökkenése szignifikánsan nagyobb mértékû volt a liraglutidkiegészítés mellett, és több beteg érte el <7,0% szintet (60,2% vs. 52,3%, p=0,008). A GI mellékhatások viszont ritkábban fordultak elô a heti egyszeri exenatidkezelés mellett, és ebben a csoportban alacsonyabb volt a kiesési ráta is (7). Az inkretinmimetikumok hatása inzulinnal kezelt cukorbetegekben Mind a két gyógyszert kipróbálták olyan T2DMbetegeken is, akik már hosszabb ideje inzulinterápián voltak. Az inzulinkezelés kiegészítése inkretinmimetikummal -szint csökkenését, a betegek egy részénél a testsúly és a napi inzulindózis csökkenését (a betegek egy kis hányadánál az inzulin elhagyását!) eredményezte. Bár a GLP-1-mimetikumok hivatalosan a 2-es típusú diabetes gyógyszerei, hatásosak lehetnek 1-es típusú diabetesben (T1DM) is. Erre a lehetôségre Creutzfeldt és munkatársai már a 90-es években felhívták a figyelmet. Késôbb Dupre és munkatársai kilenc, 1-es típusú cukorbetegen az inzulin mellé adott exenatidkiegészítés mellett a PP vércukorszintek 90%-os csökkenését figyelték meg (8). Egy, a közelmúltban végzett, egyelôre elôzetesnek tekinthetô vizsgálatban 14, jól kontrollált anyagcseréjû, inzulinpumpával kezelt T1DM-beteg terápiáját egészítették ki napi egyszer adott liraglutiddal. A betegek szénhidrátanyagcseréje tovább javult, és a vércukorszint napközi ingadozásai jelentôsen mérséklôdtek. Az inzulinigény mintegy 30%-kal csökkent, és a fél éves kezelés alatt a betegek átlagosan 5 kg-ot fogytak. A HbA 1c -szint átlagosan 0,4%-kal, 6,5%-ról 6,1%-ra csökkent. Mivel a T1DM-betegeknek nincs endogén inzulintermelésük, ezekben az esetekben a liraglutid jótékony hatása elsôsorban a glükagonszekréció csökkenésének, valamint a gyomorürülés lassulásának tudható be. Emellett a GLP-1-analógok a hypothalamus lateralis magvaira kifejtett hatással csökkentik az étvágyat, fokozzák a jóllakottságérzetet (úgynevezett satietinhatás), ami szintén hozzájárulhat a súlycsökkenéshez és így az anyagcsere javulásához. Jelenleg egyik inkretinmimetikum sincs törzskönyvezve sem 1-es típusú diabetesre, sem inzulin mellé 2-es típusú diabetesben. A liraglutidterápia hatása nem diabeteses, elhízott betegekben A liraglutid hatását tanulmányozták elhízott, nem diabeteses személyeken is. Az Astrup és munkatársai (9) által publikált vizsgálatban öszszesen 564 elhízott, nem diabeteses egyén (életkor 18 65 év, BMI 30 40 kg/m 2 ) vett részt. A következô hat kezelési csoportot alakították ki: napi 1,2, 1,8, 2,4 vagy 3,0 mg liraglutid sc. injekcióban vs. naponta 3 1 tabletta (3 120 mg) orlisztat-, valamint placebokezelés. Minden résztvevô fogyókúrás diétát tartott, ami azt je-
G ERÔ: A 2-ES TÍPUSÚ DIABETESBEN SZENVEDÔK ANTIDIABETIKUS TERÁPIÁJA 29 lentette, hogy 500 kcal-val kevesebbet fogyasztottak naponta, mint az életmód alapján kalkulált napi igény. A 20 hetes kezelés végére a liraglutid minden dózisban szignifikánsan nagyobb mértékû fogyást eredményezett, mint a placebo, és a napi 2,4 3,0 mg-os dózisban szignifikánsan (p=0,003 p<0,0001) nagyobb mértékû fogyáshoz vezetett, mint az orlisztat. Az inkretinmimetikumok helye a diabetesterápiában Nemzetközi konszenzus szerint a T2DM-ben az elsô kezelés az életmód-terápia és a vele egy idôben elindított metformin. Ha a metformint a beteg nem tolerálja vagy a gyógyszer kontraindikált, akkor elsô szerként SU alkalmazható OEPtámogatással. Amennyiben a monoterápiával nem sikerül elérni <7%-os szintet, akkor a kezelés kiegészítése ajánlott, és erre nézve több lehetôség kínálkozik. Ha >8,5%, akkor bedtime inzulinkezelés jön szóba. Ennél alacsonyabb érték esetén korábban SU- vagy glitazonkezelés volt javasolt, de az újabb ajánlások már a második vonalban javasolják a DPP-4- gátló, illetve a GLP-1-hatású gyógyszereket is. A GLP-1-mimetikumok igen hatékonyan csökkentik -szintet, és sok más antidiabetikummal szemben nem növelik, hanem szignifikánsan csökkentik a testsúlyt. Hypoglykaemiát csak ritkán okoznak. Számos egyéb elônyös, CV, anyagcsere- és antiinflammatorikus hatásukat szintén említettük. Mindezek alapján ideális gyógyszerek azoknak a T2DM-betegeknek a számára, akiknek jelentôs a súlyfeleslegük. Ezeket a szempontokat figyelembe vette a hazai támogatási rendelet is: e gyógyszerek emelt (70%-os) támogatással írhatók fel azoknak a T2DM-betegeknek, akiknél az életmód plusz metformin (esetleg életmód plusz SU ) terápiával nem biztosítható a 7% alatti HbA 1c -szint. Irodalom 1. Gerô L. Inkretinek: a felfedezéstôl a gyógyszerig. Magy Belorv Arch 2007;60:99-107. 2. Jermendy Gy, Winkler G. Inkretinhatáson alapuló antidiabetikus terápia cukorbetegségben. Budapest: Medicina Könyvkiadó Zrt.; 2009. 3. DeFronzo RA, Ratner RE, Han J, Kim DD, Fineman MS, Baron AD. Effects of exenatide (exendin-4) on glycemic control and weight over 30 weeks in metformin-treated patients with type 2 diabetes. Diabetes Care 2005;28:1092-100. 4. Klonoff DC, Buse JB, Nielsen LL, Guan X, Bowlus CL, Holcombe JH, et al. Exanitide effect on diabetes, obesity, cardiovascular risk factors and hepatic biomarkers in patients with type 2 diabetes treated for at least 3 years. Curr Med Res Opin 2008;24:275-88. 5. Barnett AH, Burger J, Johns D, Brodows R, Kendall DM, Roberts A, et al. Tolerability and efficacy of exenatide and titrated insulin glargine in adult patients with type 2 diabetes previously uncontrolled with metformin or a sulfonylurea: a multinational, randomized, open-label, two-period, crossover noninferiority trial. Clin Ther 2007;29:2333-48. 6. Buse JB, Rosenstock J, Sesti G, Schmidt WE, Montanya E, Brett JH, et al. Liraglutide once a day versus exenatide twice a day for type 2 diabetes: a 26-week randomised paralell-group, multinational, open-label trial (LEAD-6). Lancet 2009;374:39-47. 7. Buse JB, Nauck MA, Forst T, Sheu WHH, Hoogwerf BJ, Shenouda SK, et al. Efficacy and safety of exenatide once weekly versus liraglutide in subjects with type 2 diabetes (DURATION-6): a randomised, open-label study. Diabetologia 2011;54:A75. 8. Dupre J, Behme MT, McDonald J. Exendin-4 normalized postcibal glycemic excursions in type 1 diabetes. J Clin Endocrinol Metab 2004;89:3469-71. 9. Astrup A, Rössner S, Van Gaal L, Rissanen A, Niskanen L, Al Hakim M, et al. Effects of liraglutide in the treatment of obesity: a randomised, double-blind, placebo-controlled study. Lancet 2009;374:1606-16.