Doktori (Ph.D) értekezés tézisei Vizek gyógyszerszennyezőinek eltávolítása nagyhatékonyságú oxidációs eljárásokkal Szabó Rita Katalin Témavezetők: Dr. Gajdáné Dr. Schrantz Krisztina Szegedi Tudományegyetem Prof. Dombi András - Szegedi Tudományegyetem Prof. Patrick Mazellier Université de Poitiers / Université de Bordeaux Prof. Bernard Legube - Université de Poitiers Szegedi Tudományegyetem Környezettudományi Doktori Iskola Szervetlen és Analitikai Kémiai Tanszék Université de Poitiers Ecole Doctorale Science pour l Environnement Gay Lussac Laboratoire de Chimie et Microbiologie de l Environnement Szeged 2010 1
1. Bevezetés Az elmúlt néhány évtizedben a környezetszennyezés mérséklése és a vízi környezet minősége fontos kérdéssé vált. A társadalom és a kutatók azonban szinte kizárólag a "kiemelt", az EU Víz Keretirányelvben felsorolt szennyező anyagokra összpontosították figyelmüket. Ezen anyagok mellett azonban, számos más szerves szennyező is kikerül a környezetbe, például a mindennapi életében használt termékek, mint a felületaktív anyagok, gyógyszerek és testápolási termékek, valamint a benzin-adalékanyagok, égésgátló anyagok, lágyítók stb. Munkánk középpontjában a vizek gyógyszerszennyezői állnak. Néhányuk jelenléte ugyan nem tartós, de negatív hatást válthatnak ki az élő szervezetekre, köszönhetően a folyamatos utánpótlásuknak a környezetben. A szennyvíztisztító telepeken a perzisztens szennyezőket nem tudják teljes mértékben eltávolítani a szennyvizekből, legtöbbjük elérheti a felszíni vizeket is. Egyes képviselőik, ugyan igen kis koncentrációban (ppb tartomány, vagy az alatt), még az ivóvizekben is megtalálhatók. Kis koncentrációjuk ellenére, a nem célzott szervezetekre, sőt az emberre is kockázatot jelentenek, a hosszú távú expozíciójuk miatt. Számos jelentés szól egyes hormonok és nem-szteroid gyulladáscsökkentő gyógyszerek (Non Steroidal Anti- Inflammatory Drugs - NSAID) nyomnyi koncentrációkban való jelenlétéről a felszíni vizekben és például azok mutagén hatásáról halakban (pl. nemi rendellenesség, uszony deformáció). Európában a három leggyakrabban használt nem szteroid típusú gyulladáscsökkentő gyógyszer az ibuprofen, a ketoprofen és a naproxen. Munkám során ezek lebontási lehetőségeit vizsgáltam. A szerves szennyezőanyagok eltávolítására alkalmas módszerek közül a nagyhatékonyságú oxidációs eljárások (angol nevén Advanced Oxydation Processes - AOPs) intenzíven tanulmányozott módszerek. Alapjuk az egyik legnagyobb reaktivitású nemszelektív gyök, a hidroxil gyök generálása, amely rendkívül gyorsan reagál szinte minden szerves anyaggal. A nagyhatékonyságú oxidációs eljárások közé soroljuk a közvetlen ultraibolya (UV) fotolízist, ultraibolya fotolízissel kombinált vákuum-ultraibolya (UV/VUV) fotolízist, valamint vákuum-ultraibolya (VUV) fotolízist. Ezek módszerek más reagensek hozzáadása nélkül is alkalmasak lehetnek a vizekben található szennyező anyagok eltávolítására. 1
2. Célkitűzés volt a három említett nem szteroid típusú gyulladáscsökkentő gyógyszer, az ibuprofen, a ketoprofen és a naproxen lebontása UV, UV/VUV és VUV fotolízissel, valamint ezen módszerek hatékonyságának összehasonlítása. UV és UV/VUV fotolízis során azonos kísérleti berendezés és azonos geometriai illetve elektromos paraméterekkel rendelkező kis nyomású higanygőz fényforrásokat használtunk, csak a védőköpenyük minőségében volt eltérés. VUV fotolízis esetében Xe-excimer lámpát használtunk, melynek közel azonos az elektromos teljesítménye, mint a két előző fényforrás. További célunk volt a fotokémiai bomlások kémiai mechanizmusának megismerése (pl. a keletkező melléktermékek azonosítása és kinetikai paramétereinek meghatározása). A vegyületek bomlási mechanizmusáról ismereteinket különböző gyökfogókat alkalmazása, illetve molekuláris oldott oxigén hatásának vizsgálata is segítette. A benzofenon típusú vegyületek, mint például a ketoprofen, fotoérzékenyítő hatása az élő szervezetekre (pl. bőr betegségek) jól ismertek. Azt, hogy a ketoprofen befolyásolja-e ebben az értelemben más vegyület (gyógyszerhatóanyag) fotokémiai bomlását még nem vizsgálták. Célunk volt ennek kiderítése is. 3. Módszerek A hatóanyagokat és bomlástermékeikket tartalmazó vizes oldatainak UV és UV/VUV fotolízisének vizsgálatához LightTech gyártmányú, eltérő fényáteresztő tulajdonságú kis nyomású higanygőzlámpákat használtunk. A VUV fotolízishez xenon excimer lámpát használtunk (15 W, Osram), melyet szintén a reaktoron belül helyeztünk el. A bomlások kinetikai nyomonkövetéséhez zömében nagyhatékonyságú folyadékkromatográfiát (az elővizsgálatokhoz spektrofotometriát, esetenként fluorimetriát), a bomlástermékek azonosításához kromatográfiával kombinált tömegspektrometriát (GC-MA, HPLC-MS) használtunk. Gyökök jelenlpétének kimutatásához elektronspin rezonancia spektrometriát (ESR) is használtunk. 2
4. Az eredmények összefoglalása tézisekben 4.1. UV fotolízis során 4.1.A. A vizsgált anyagok bomlásának sebessége lényegében fényelnyelőképességükkel (moláris abszorbanciájukkal) arányos. A bomlásuk formálisan első rendű kinetikával írható le a célvegyület szempontjából. 4.1.B. A jelen lévő oldott oxigén számottevő hatást nem fejt ki a bomlás sebességére. Kivételt képez ez alól az ibuprofen, melynek bomlása oxigénmentes oldatban eltér az elsőrendű kinetikától. Kicsiny koncentrációk irányában haladva a relatív (a kiindulási koncentrációjához viszonyított) bomlássebesség csökken. 4.1.cC. Metanol, mint OH-gyökfogó és azid ion, mint sokkal szélesebb spektrumú gyökfogó (és gerjesztett oxigént kioltó) gyakorlatilag nem fejt ki inhibíciós hatást egyik vegyület bomlására se, azaz UV fotolízis során a fotolitikus bomlás a meghatározó. 4.2. UV/VUV fotolízis során 4.2.A. A 254 nm-es sugárzás mellett 185 nm-es sugárzást is szolgáltató lámpával való megvilágítás esetén jelentéktelen mértékű a bomlásnövekedés ketoprofen esetében, míg ez a növekedés naproxen és ibuprofen sorrendben egyre jelentősebb.. A relatív (a cél-vegyület kiindulási koncentrációjára vonatkoztatott) bomlássebesség a nagyobb koncentrációk irányában növekszik, ami a bomlás gyökös hányada részarányának növekedésével értelmezhető. 4.2.B. az oldott oxigén ketoprofen esetében nagyon csekély mértékben, mint naproxen és ibuprofen esetében sokkal nagyobb mértékben növelte meg a bomlás sebességét. 4.2.C. A fentiekkel összhangban a metanol, mint OH gyökfogó a ketoprofen esetében elhanyagolható mértékű, míg a másik két vegyület bomlására jelentős mértékű inhibíciós hatást fejt ki. Na-azid estében ez a hatás kifejezettebb, különösen az oldott oxigént tartalmazó oldatokban való bomlásuknál. Ez utóbbi azt jelzi, hogy OH-gyök mellett más oxigéntartalmú gyökök (pl. hidroperoxid vagy peroxi-gyökion) is közrejátszanak a bomlásban. 4.3. Xenon excimer lámpát alkalmazó VUV fotolízis során 4.3.A. A sokkal nagyobb energiájú fotonokat (λ=172 nm) gyakorlatilag elnyelő vízből szabad gyökök képződnek, és ezek reagálnak a célvegyülettel, amit jelez az, hogy a vizsgált anyagok bomlási sebessége alig függ azok minőségétől. Jellemzője a bomlásoknak, hogy a célvegyület kiindulási koncentrációjára viszonyított bomlássebesség gyakorlatilag független a kiindulási koncentrációtól. Ez azt jelzi, hogy a VUV sugárzás általi gyökgenerálás sebessége a sebességlimitáló reakciólépes. 3
4.3.B. A reakcióelegyben oldott oxigén jelenléte a vártnál kisebb mértékben növeli a reakciósebességet. Más vegyületek vizsgálatánál tapasztalt, úgynevezett kalitkaeffektus alapján arra lehet következtetni, hogy a gerjesztett vízmolekula a kalitkából elsősorban nem az oldott oxigén által, hanem a célvegyületek közreműködésével szabadul ki és termel szabad gyököket. 4.3.C. Gyökfogók alig eltérő mértékben gátolják a célvegyületek VUV fotolízis során bekövetkező bomlását. A kicsiny eltérések értelmezhetők azzal, hogy a reakciókban a gyökfogó általi domináns gyökbefogási reakciókkal eltérő mértékben versengenek a célvegyületek. Na-azid mint univerzális gyökbefogó nagyobb mértékben gátolja a bomlásokat, mint a metanol. 4.4. A ketoprofenről ismert a fotoérzékenyítő hatása biológiai szervezetekben, ezért annak megállapítására, hogy vajon ez a hatás érvényes-e nem biológiai körülmények között, vizsgáltam az ibuprofen és a ketoprofen együttes fotolízisét mindhárom módszerrel. 4.4.A. UV fotolízis esetében megállapítottam, hogy a ketoprofen gyorsította az ibuprofen bomlását mind oldott oxigén jelenlétében mind távollétében. Fordított esetben ezt nem tapasztaltam, azaz az ibuprofen nem befolyásolta a ketoprofen bomlásának sebességét. 4.4.B. UV/VUV fotolízis esetében is érvényesült a ketoprofen fotoérzékenyítő hatása az ibuprofen bomlására, noha mértéke kisebb, mint UV fotolízis esetén. Oxigéntartalmú oldatokban a ketoprofen fotoérzékenyítő hatása valamivel kisebb mértékű, mint az mérhető volt oxigénmentes oldatokban. 4.4.C. VUV fotolízis esetén, az eddigiek szerint nem is volt várható és nem is volt tapasztalható a ketoprofen fotoérzékenyítő hatása. Az általános reakciókinetikai elvárásoknak megfelelően mindkét vegyület lassította egymás bomlását. 4.4.D. Gyökfogók alkalmazása megerősítette az iménti megállapításokat, UV fotolízis esetében nem fejtenek ki bomláscsökkentő hatást. UV/VUV fotolízis alkalmazásánál már tapasztalható volt az ibuprofen bomlássebességének csökkenése. Ez a csökkenés azonban lényegesen kisebb mértékű, mint az ibuprofen egyedüli fotolízisében volt tapasztalható. VUV fotolízis esetében a ketoprofennek nem volt számottevő hatása az ibuprofen gyökfogókkal inhibiált bomlására. 4.5. Meghatároztam az UV és UV/VUV fotolízis során keletkező bomlástermékeket és vizsgáltam azok időbeni alakulását oxigénnel telített és oxigénmentes oldatokban is. A jelentősebb mennyiségben előforduló bomlástermékek ibuprofen esetén az (1-etil-4-(2- metilpropil)-benzol, a 1-etenil-4-(2-metilpropil)-benzol, a 1-(1-hidroxietil)-4-isobutil-benzol, és a 4 -(2-metilpropil) acetofenon. Ennek alapján kijelenthető, hogy a bomlás 4
dekarboxileződéssel indul. Ketoprofen esetén kimutatott négy fő köztiterméket a 3- acetilbenzofenon, a 3- etilbenzofenon, a 3-hidroxietil benzofenon, és a 3-hidroperoxietil benzofenon voltak. Naproxen esetében négy köztitermék alakulását követtük nyomon, ezek közül háromnak a szerkezetét is sikerül meghatározni. Ezek az 1-(2-metoxi naftalén-6-il)etán- 1,2 diol, a 2-metoxi-6-vinilnaftalén és a 1-(2- metoxi naftalén-6-il)etanon. Megállapítottam továbbá, hogy az így meghatározott köztitermékek tovább bomlanak alifás oxigéntartalmú vegyületekké (zömében karbonsavakká). 4.6. A célvegyületek teljes szerves széntartalom (TOC) mérésével nyomon követett mineralizációja azt mutatja, hogy a mineralizáció kismértékű az anyagok teljes elbomlása során. A mineralizáció legkisebb mértékű az UV fotolízis során, és mindhárom módszernél ketoprofen esetén. A három vizsgált módszer közül, az alkalmazott kísérleti körülmények között, azonos energiafelhasználás mellett, a kiindulási vegyületek teljes mineralizációja szempontjából az UV/VUV fotolízis bizonyult a leghatékonyabbnak. 5
Publikációs lista Publikáció: Folyóiratcikk Meite L., Szabó R., Mazellier P., De Laat J. Cinétique de phototransformation de pollutants organiques émergents/ Kinetics of phototransformation of emerging contaminants in aqueous solution Revue des Sciences de l Eau 23(1) (2010) 31-39 Szabó R., Megyerei Cs., Mazellier P. *, Dombi A., Gajda-Schrantz K. Photolytic degradation of Ibuprofen and Ketoprofen J. Photochem. Photobiol. A (publikálás alatt) Szabó R., Dombi A., Mazellier P., Gajda-Schrantz, K. Photosensitation of ketoprofen in presence of ibuprofen J. Photochem. Photobiol. A (publikálás alatt) Arany E., Szabó R., Gajda-Schrantz K., Mazellier P., Dombi A. Degradation of Naproxen by UV and UV/VUV Light Chemosphere (publikálás alatt) Cerrone S., Szabó R., Gajda-Schrantz K., Dombi A., Oppenländer T. Degradation of ibuprofen and ketoprofen using xenon excimer lamp, Chemosphere (publikálás alatt) Teljes terjedelmű konferencia kiadvány Szabó R., Gajda-Schrantz K., Mazellier P., Dombi A. Degradation of pharmaceutical compounds by Advanced Oxidation Processes The 16 th International Symposium on Analytical and Environmental Problems (ISBN, 978-963-482-975-1, pg. 496-500, 2009) Szabó R., Megyeri Cs., Dombi A., Mazzelier P., Gajdáné Schrantz K. Az ibuprofen és ketoprofen fotolitikus bomlása Dunaújvárosi Főiskola lektorált kiadványa, Dunaújvárosi Főiskola Kiadó (ISSN 1586-8567, p. 8, 2009.) Illés E., Szabó R., Oppenländer T., Dombi A., Gajdáné Schrantz K. Ketoprofen bontása ózonozással Dunaújvárosi Főiskola lektorált kiadványa, Dunaújvárosi Főiskola Kiadó (ISSN 1586-8567, p. 8, 2009.) Szabó R., Lénárt Zs., Szabó E., Dombi A., Gajdáné Schrantz K. * The role of radicals in the degradation of ketoprofen Dunaújvárosi Főiskola lektorált kiadványa, Dunaújvárosi Főiskola Kiadó (elfogadva, 2010.) Arany E., Szabó R., Gajda-Schrantz K. *, Mazellier P., Dombi A. Degradation of Naproxen by advanced Oxidation Processes Dunaújvárosi Főiskola lektorált kiadványa, Dunaújvárosi Főiskola Kiadó (elfogadva, 2010.) Fejezet tanulmánykötetben: Szabó R., Megyeri Cs., Mazzellier P., Dombi A., Gajdáné Schrantz K. Az ibuprofen és ketoprofen fotolitikus bomlása 6
Vizek szerves szennyezőinek eltávolítása nagyhatékonyságú oxidációs módszerekkel/removal of Organic Contaminants of waters by advanced Oxidation Processes, szerk. Dombi A. és mtsi., pp. 117-129, ISBN 978-963-06-9621-0, InnoGeo Kft, Szeged (2010) Szabó R., Gajda- Schrantz K., Dombi A. Degradation of Pharmaceutical Ccompounds by Advanced Oxidation Processes Vizek szerves szennyezőinek eltávolítása nagyhatékonyságú oxidációs módszerekkel/removal of Organic Contaminants of waters by advanced Oxidation Processes, szerk. Dombi A. és mtsi., pp. 129-140, ISBN 978-963-06-9621-0, InnoGeo Kft, Szeged (2010) Konferenciák Szabó R., Megyeri Cs., Ripli Cs., Dombi A., Gajda-Schrantz K., Mazellier P. Photodecomposition of pharmaceutical compounds XXII International Conference on Photochemistry, Németország, Köln 2007. 07. 29-08. 03 poszter Szabó R., Meité L., Mazellier P. Phototransformation of Naproxen in dilute aqueous solution XXII International Conference on Photochemistry Németország, Köln 2007. 07. 29-08. 03 poszter Alapi T., Pallagi A., Szabó R., Dombi A., Comparison of the UV-induced photolysis of phenol in water and acetonitrile XXII International Conference on Photochemistry Németország, Köln 2007. 07. 29-08. 03 poszter Szabó R., Gajda-Schrantz K., Dombi A., Mazellier P. Photodegradation of pharmaceutical compounds 9 th European Meeting on Environmental Chemistry, Spanyolország, Girona, 2008. 12. 03-06. Szabó R., Gajda-Schrantz K., Mazellier P., Dombi A. Degradation of pharmaceutical compounds by Advanced Oxidation Processes The 16 th International Symposium on Analytical and Environmental Problems, Magyarország, Szeged, 2009.09. 28. Szabó R., Gajdáné Schrantz K., P. Mazellier, Dombi A. Gyógyszerhatóanyagok fotokémiai bomlásának vizsgálata A IX. Környezetvédelmi Analitikai és Technológiai Konferencia (IX. KAT 2009) Magyarország, Sopron, 2009. 10. 07-09. Szabó R., Dombi A., P. Mazellier, Gajdáné Schrantz K., A naproxen lebontása nagyhatékonyságú oxidációs eljárásokkal XXXII. Kémiai Előadói Napok, Magyarország, Szeged, 2009. 10. 26-28. 7
Szabó R., Megyeri Cs., Dombi A., Mazzelier P., Gajdáné Schrantz K. Az ibuprofen és ketoprofen fotolitikus bomlása (Photolytic degradation of Ibuprofen and ketoprofen) A Magyar Tudomány Hete, Magyarország, Dunaújváros, 2009. 11. 09-13. Illés E., Lénárt Zs., Szabó R., Szabó E., Gajda-Schrantz K., Dombi A. Influence of methanol as hydroxyl radical scavenger on the photolytic degradation of ibuprofen and ketoprofen XXIII. IUPAC Symposium on Photochemistry, Olaszország, Ferrara, 2010 17. 11-16. poszter Szabó R., Szakács E., Gajda-Schrantz K., Mazellier P., Dombi A. Degradation of naproxen (NSAID) by Advanced Oxydation Processes XXIII. IUPAC Symposium on Photochemistry, Olaszország, Ferrara, 2010 July 11-16. Poszter Szabó R., Gajdáné Schrantz K., Dombi A., Mazzelier P. Gyógyszerhatóanyagok eltávolítása nagyhatékonyságú oxidációs eljárásokkal XXXIII. Kémiai Előadói napok, (ISBN 978-963-315-020-7) Magyarország, Szeged, 2010. október 25-27 Szabó R., Lénárt Zs., Szabó E., Dombi A.,Gajdáné Schrantz K. The role of radicals in the degradation of ketoprofen/ Gyökök szerepe a ketoprofen bomlásában A Magyar Tudomány Hete, Magyarország, Dunaújváros, 2010. 11. 08-12. 8
Társszerzői nyilatkozat Alulírott kijelentem, hogy ismerem Szabó Rita Katalin Decomposition of some pharmaceuticals by Advanced Oxidation Processes című doktori disszertációját. A benne szereplő eredmények közös munkánk során születtek. Dátum, aláírás 9
Társszerzői nyilatkozat Alulírott kijelentem, hogy ismerem Szabó Rita Katalin Decomposition of some pharmaceuticals by Advanced Oxidation Processes című doktori disszertációját. A benne szereplő eredmények közös munkánk során születtek. Dátum, aláírás 10