Apligraf the role of economic evaluations in the reimbursement strategy in a case of a tissue-engineered product

Apligraf the role of economic evaluations in the reimbursement strategy in a case of a tissue-engineered product Kornélia Lovas Tutor: Prof. Dr. Zoltán Vincze Semmelweis University School of Ph.D. Studies Institute of Pharmacy Administration Budapest, 2002

Apligraf the role of economic evaluations in the reimbursement strategy in a case of a tissue-engineered product Objective The aim of this thesis is to investigate the role of economic evaluation in supporting the reimbursement strategy of a tissue-engineered product. Introduction Market access of medical products depends on the registration and reimbursement. Novel technologies are usually more expensive than alternative therapies because of the extreme cost of product development, therefore, health economic arguments are crucial to gain reimbursement from authorities. Methods Markov model was developed by the Erasmus University (Rotterdam) to demonstrate the cost-effectiveness of Apligraf in various different countries. Country-specific costof illness studies were conducted in the Netherlands, Germany, Israel, Argentina and the US. Based upon the published literature, French, Swiss, Swedish, British and Belgian cost vectors were also used to populate the Erasmus model. Effectiveness defined by disease free period, avoided amputation, and treatment costs were calculated in both treatment arms for each individual country. Results Efficacy data demonstrated the dominance of Apligraf treatment, resulting in increased time spent in an ulcer-free state (24 %) and reduced incidence of amputation (63 %). Apligraf treatment resulted in cost-savings at 12 months in each country, with the exception of Belgium. Because of technical challenges during registration, the company decided to withdraw the dossier for resubmission at a later date. Conclusion The results obtained from the Markov model indicate that the use of Apligraf yields a clear economic benefit when compared to the standard medical practice defined by good wound care. To generalise our experience with Apligraf for all tissue-engineered products, we can conclude that the quasi-nonregulation of the registration procedure carries at least as many challenges as the uncertainty of getting reimbursement.

Egészség-gazdaságtani értékelő elemzések szerepe az ártámogatási stratégia kialakításában egy ún. tissue-engineered termék esetén Célkitűzés A disszertáció célja az egészség-gazdaságtani értékelő elemzések szerepének vizsgálata a hatékony támogatási stratégia kialakításában egy ún. tissue-engineered termék esetén. Bevezetés A rendkívül magas kutatás és fejlesztési költségek miatt, az új egészségügyi technológiák az esetek zömében jóval költségesebbek, mint az elérhető alternatív egyéb terápiák. Ezért az ártámogatás eléréséhez nélkülözhetetlen a megfelelően alátámasztott egészség-gazdaságtani érvrendszer. Módszer Az Apligraf költséghatékonyságának vizsgálatára ún. Markov modellt fejlesztettünk a rotterdami Erasmus Egyetemmel közösen. A modell adaptációjához az alábbi országokban végeztünk betegségteher vizsgálatokat: Hollandia, Németország, Izrael, USA, valamint Argentína. További irodalmi adatokat használtunk fel az alábbi országokból: Franciaország, Svájc, Svédország, Egyesült Királyság, valamint Belgium. Eredmények A hatékonysági mutatók az Apligraf terápia előnyét mutatták. Ez megnyilvánult a fekély begyógyulási arányának növekedésében (24%), valamint a szükséges amputációk előfordulásának csökkenésében (67 %) is. A költségek vizsgálata során - Belgium kivételével - minden esetben költség megtakarítást eredményezett az Apligraf terápia. Felmerülő hatósági problémák miatt a termék regisztrációját a gyártó időközben elhalasztotta. Következtetések Az eredmények egyértelműen kimutatták az Apligraf terápia farmakoökonómiai előnyeit a jelenlegi standard terápiával szemben, melyek nagy eséllyel juttatnák ártámogatáshoz az Apligrafot a regisztrációt követően. Általánosságban elmondható, hogy egy hiányosan, vagy nem megfelelően szabályozott területen a termék regisztrációja legalább annyi problémát vet fel, mint amennyi nehézség a magas költségű termékek ártámogatási bizonytalanságából származik

OBJECTIVE The aim of this thesis is to investigate the role of economic evaluation in supporting the reimbursement strategy of a tissue-engineered product. This paper intends to point out those difficulties, which apply to the introduction of tissue-engineered products. It also tries to show the increasing potentials in this area. By identifying challenges and potentials in the recent market situation, we can investigate how economic evaluations support the product during development and marketing. Based upon a general overview, the situation of Apligraf, the first bi-layered human skin equivalent, will be scrutinised. Apligraf provides a real example on how unique the tissue engineering market is. We will investigate whether there is a conclusion, which could be generalised and applied for similar products. INTRODUCTION The subject of this thesis is a tissue-engineered product called Apligraf, which was developed to treat chronic skin lesions, mainly foot ulcers. Apligraf is supplied as a living, bi-layered skin substitute - the epidermal layer is formed by human keratinocytes and has a well-differentiated stratum corneum; the dermal layer is composed of human fibroblasts in a bovine Type I collagen lattice. Tissue engineering is a new class in a family called biomedicine. This family consists of various diagnostic and therapeutic products, and also products for surgery and rehabilitation. Tissue engineering is a novel technology not only because artificial tissues or organs are new therapeutic options, but they are produced by biotechnological methods from living somatic cells. There is no solid classification of tissue-engineered therapeutics yet, which significantly complicates regulatory affairs. Market access of medical products depends on the registration and reimbursement. Health care expenditures have been increasing steadily, therefore third-party payers and governments try to establish new cost-containment methods. As a consequence of

budget constraints for third-party payers, health economic support of reimbursement submissions has become more important in order to demonstrate economic value of the new products, so that payers can allocate their limited resources more efficiently. It is true especially for novel technologies, which are usually more expensive than alternative therapies because of the extreme cost of product development. Therefore, health economic arguments are crucial to gain reimbursement from authorities. Reimbursement is an integral step in the development and marketing of a new product. It is a local issue and information requirements vary among different markets and among payers. To maximise the likelihood of successful reimbursement, companies should implement certain processes during different phases of drug development at both the affiliate and corporate level. INTRODUCTION OF DIABETIC FOOT ULCER Diabetic foot ulcer has been chosen as a target indication for the product. Diabetic foot ulcer is a serious and costly complication of diabetes mellitus, which is the seventh leading cause of death in the US. The global prevalence of diabetes is predicted to more than double, to over 300 million by the year 2025, which clearly shows the improving importance of the disease. Forty to seventy percent of all lower extremity amputations are related to diabetes. The incidence of DFU among patients with DM is 3.6 % per year in Sweden, and the incidence over four years varies between 9.5 and 10.5 % in the US. Based on other studies in the US, the incidence of DFU is estimated at 2 % - 3 %, while the lifetime incidence is 15 % among diabetic patients. The management of foot ulcer in diabetes mellitus aspires to avoid risk factors, which trigger the ulceration. Treatment makes an effort to get rid of the three main aetiologies, via the treatment of vascular disease, controlling infection, downloading pressure and wound management. To achieve these goals, treatment must be based on the multidisciplinary setting as DFU is limited by multiple factors.

The direct cost of primary healing is estimated to be 7.000 10.000 USD, while the direct cost of an amputation associated with diabetic foot is 30.000 60.000 USD. The total cost of diabetic foot treatment is estimated to be 4.000 million USD in the US. Data presented above clearly demonstrate that diabetic foot ulcer has a significant burden on payers. Advanced wound therapies are remarkable costly. Some experts say that advanced modalities provide more benefits and that they are truly cost-effective in the long-run, but other experts say more carefully, that advanced therapies could be more costeffective compared to conventional therapy, only under certain circumstances. The company has decided to conduct economic evaluation in order to be able to show economic advantages of Apligraf. METHODS Pivotal study was performed in the US, where neither full resource utilisation nor quality of life data were collected. There was no opportunity to extend the duration of the clinical trial; therefore, modelling seemed to be an optimal tool to gather long(er) follow-up data. Treatment with Apligraf requires a lump sum investment, which obviously means that the longer the follow-up, the higher the chance to be able to present cost-effectiveness. Finally, data from the US is not necessarily relevant for European countries; therefore, modelling could provide the opportunity to generate country specific data in terms of costs. A Markov model was developed by the Erasmus University to compare Apligraf plus good wound care, versus good wound care alone, in patients with DFU for a 12-month period in order to demonstrate the costeffectiveness of Apligraf in various different countries. To run the model, two input data are needed: transition probabilities for transactions among health states and cost of treatment for each used health stage in the model. To collect local treatment costs, country-specific cost-of illness studies were conducted in the Netherlands, Germany, Israel, Argentina and the US. Based upon the published literature, French, Swiss, Swedish, British and Belgian cost vectors were also used to populate the Erasmus model. Effectiveness defined by disease free period, avoided

amputation, and treatment costs were calculated in both treatment arms for each individual country. RESULTS The clinical advantages of Apligraf were supported by a US based pivotal trial. Efficacy data demonstrated the dominance of Apligraf treatment, resulting in increased time spent in an ulcer-free state (24 %), reduced time spent in the infected ulcer state (67 %) and reduced incidence of amputation (63 %). As would be expected, the costs of treatment with Apligraf plus GWC were initially higher than treatment with good wound care alone. Total cost differences by countries were significant at the beginning (cycle 1), and the treatment cost of GWC alone was at least less than half of the Apligraf treatment, with the exception of the US. However, over the long term, the shorter healing time and lower incidence of amputation associated with the treatment with Apligraf plus GWC offset the increased initial cost of the product. The crossover point ranged between 3-12 months, after which a reduced total cost of treatment with Apligraf plus GWC could be demonstrated, with the exception of Belgium. Cost differences are shown in the table below at month 1 and 12. Cost reduction ranged between 8.88 in Belgium, when Apligraf treatment is more costly and 23.06 in the US, where Apligraf treatment is cost saving. Total cost differences by countries Cost difference in cycle 1 (%) Cost difference in cycle 13 (%) Cost difference (currency indicated) Cost reduction (%) Difference at crossover time (%) Number of cycle at crossover time Germany 174.82-13.42-753 USD 13.42-2.69 6 The Netherlands 264.48-12.37-659 USD 12.32-0.64 6 Israel 96.06-12.09-892 USD 12.09-3.48 5 USA 43.44-23.06-3483 USD 23.06-2.51 3 Argentina 301.72-9.92-626 USD 9.92-2.33 7 France 146.33-7.08-596 USD 7.08-1.81 7

Sweden 137.79-0.64-52 USD 0.64-0.27 12 Switzerland 134.83-19.76-2186 USD 19.76-3.93 4 UK 90.17-11.76-1502 USD 11.76-4.11 5 Belgium 184.36 8.88 510 USD -8.88 No crossover point No crossover point CONCLUSION The results obtained from the Markov model indicate that Apligraf has an obvious pharmacoeconomic advantage when compared to the standard medical alternative, GWC, which is currently being employed. This advantage is still apparent following sensitivity analysis where Apligraf still demonstrate dominance when compared to the conventional treatment for diabetic foot ulcer, good wound care. When considering the results, it is possible to say that the application of Apligraf not only improves the clinical outcomes of treating diabetic foot ulcer but also reduces the cost of such treatment when compared to current conventional therapies utilised for this medical condition. Economic evaluations were conducted parallel to the centralised European registration procedure. This submission was unusually complicated, as Apligraf was being assessed as a medicinal product for the first time among allogenic cellular therapies. Although the technical challenges associated with this novel technology could have been successfully addressed, the company concluded that it was not possible within the time frame allocated for the response. Therefore, the company decided to withdraw the registration dossier for resubmission at a later date. Difficulties in registration reflect the uncertainty in the clinical value of tissue engineering. Therefore, the economic value of these products is obviously more uncertain than of traditional pharmaceutical products. We have to emphasise, however, that the clinical and economic values of other non-pharmaceutical medical interventions

(e.g. wisdom teeth removal, plastic surgery) are even more uncertain than for tissue engineered products, due to the lack of randomised controlled clinical trials. Implementation of economic modelling - which includes development of the model, validation, and country specific adaptation, is more resource intensive and costly for biotech products, than for traditional medicines as a consequence of more uncertainties in the clinical data. Although registerability of tissue-engineered products is extremely difficult compared to traditional pharmaceuticals, companies cannot afford not investing into health economics for an extended time before getting any feedback from registration authorities, in order to develop sufficient cost-effectiveness information for reimbursement negotiations. Economic evaluation should be conducted parallel to the registration process, which means 2-3 years preparation prior to the launch. Based upon the Apligraf case study, we can conclude that consistent methodology and positive results of the economic evaluation could provide a solid background to support a potentially successful reimbursement strategy, regardless the type of product, provided the registration process is successful. Despite the fact that reimbursement was perceived as the bottle neck of market access for tissue-engineered products, in the Apligraf case, the failure of the registration was the reason for the delayed marketing. In this special case, most probably neither the authority nor the company was ready to fulfil the requirements for registration. The question is then raised automatically, whether regulatory difficulties apply to all tissueengineered products or not. In general, both companies and authorities need to develop new methods for registration, pricing and reimbursement for tissue-engineered products, especially outside of the US. The major challenge is to solve the unclear regulation, via global harmonisation, to develop guidelines, which could correspondingly regulate how a tissue-engineered product should be handled and marketed. To generalise our experience with Apligraf for all tissue-engineered products, we can conclude that the quasi-nonregulation of the registration procedure carries at least as many challenges as the uncertainty of getting reimbursement. In general, both

companies and authorities need to develop new methods for registration, pricing and reimbursement for tissue-engineered products, especially outside of the US. The major challenge is to solve the unclear regulation, via global harmonisation, to develop guidelines, which could correspondingly regulate how a tissue-engineered product should be handled and marketed. CÉLKITŰZÉS A disszertáció célja az egészség-gazdaságtani értékelő elemzések szerepének vizsgálata a hatékony támogatási stratégia kialakításában egy ún. tissue-engineered biotechnológiával előállított szövetből származó - termék esetén. Bemutatjuk azon nehézségeket, melyekkel egy ún. tissue-engineered termék piaci bevezetésekor számolnunk kell, melyet a terápiás terület növekvő potenciáljának bemutatása követ. A jelen tissue engineering piac erősségeinek és gyengeségeinek tárgyalása lehetőséget nyújt az egészség-gazdaságtani vizsgálatok szerepének részletes tanulmányozásához az egyes termék kutatása, kifejlesztése és piaci bevezetése során. Az általános áttekintést az Apligraf esettanulmánya követi, amely az első kétrétegű, humán bőrekvivalens. Az Apligraf konkrét példáján keresztül kívánjuk szemléltetni a terület egyedülállóságát. Szintén vizsgálatunk tárgya az, hogy vajon az esettanulmány példájára alapozva, megfogalmazható-e egy olyan általános érvényű következtetés, amely megállja helyét egyéb, hasonló technológiával ( tissue-engineering -gel) előállított termékek esetében. BEVEZETÉS A dolgozat témája egy tissue-engineered, biotechnológiával előállított szövetből származó, ún. Apligraf, melyet krónikus bőrsebek, főként bőrfekélyek kezelésére fejlesztettek ki. Az Apligraf egy élő, kétrétegű bőrpótló szövet, melynek epidermisze humán keratinocytákból, a dermisze pedig humán fibroblasztokból származik. A tissue engineering egy új terápiás osztály, mely a biomedicina tagja. Ez a terápiás csoport diagnosztukumokat és egyéb gyógyászati termékeket foglal magában, csakúgy, mint sebészeti beavatkozások és rehabilitáció során felhasználható egyéb termékeket.

Ezen terület nem csak ezért újszerű, mert a mesterséges szövet és szervpótlás új gyógyászati lehetőség, hanem azért is, mert a tissue-engineered termékeket élő, szomatikus sejtekből, biotechnológiával állítják elő. A terápiás csoporton belül nincs egységes osztályozás, amely nagymértékben megnehezíti a hatóságokkal való együttműködést, értve ez alatt a regisztrációt és az ártárgyalásokat. A gyógyászati termékek piacra kerüléséhez elengedhetetlen a regisztráció és az ártámogatás. Tekintettel arra, hogy az egészségügyi kiadások szüntelenül növekednek, a finanszírozók új költség megszorítási módszerek kialakítására törekednek. Ennek következményeként az egészség-gazdaságtani vizsgálatok által alátámasztott ártárgyalási stratégia kiemelkedően fontossá vált annak érdekében, hogy a finanszírozó saját értékrendszere alapján a számára lehető leghatékonyabban allokálja erőforrásait. Különösen igaz ez olyan új technológiák esetében, amelyek költségesebbek az elérhető alternatív terápiákhoz képest, elsősorban a rendkívül magas kutatás és fejlesztési költségek miatt. Ezért az ártámogatás eléréséhez nélkülözhetetlen a megfelelő egészséggazdaságtani érvrendszer. Az ártámogatásról szóló tárgyalás lényeges lépés az regisztráció és a piaci bevezetés között. Mivel az ártámogatásra vonatkozó követelményrendszer piaconként és finanszírozóként is változhat, ezért koherens, de megfelelően flexibilis ártámogatási stratégiát kell kialakítani az anyavállalat és a leányvállalatok között a siker maximalizálása érdekében. Diabéteszes lábszárfekély A vállalat döntése alapján az Apligraf elsődleges indikációja a diabéteszes lábszárfekély (DLF). A diabéteszes lábszárfekély a diabétesz mellitus (DM) egyik nagyon komoly szövődménye, amely az Egyesült Államokban a hetedik vezető halálok. Egyes becslések szerint a DM prevalenciája több, mint duplájára emelkedik, 2025-re, ami több, mint 300 millió beteget jelent. Ezek a számok egyértelműen utalnak a betegség egyre növekvő fontosságára. Az alsó végtagi amputációk 40-70 % DM következménye. Svédországban a diabéteszes lábszárfekély incidenciája 3.6 % évente a DM-es betegek között, mely érték 4 év alatt 9.5 és 10.5 % között mozog az Egyesült Államokban. A diabéteszes lábszárfekély incidenciáját tekintve éves szinten 2-3 %-kal,

míg a teljes élethosszra vetítve 15 %-kal számolhatunk egy, az Egyesült Államokban végzett vizsgálat alapján. A diabéteszes lábszárfekély terápiás menedzsmentje a fekélyt kiváltó tényezők megszűntetésére törekszik: keringés rendezése, fertőzés megakadályozása, valamint a fekély nyomás alóli tehermentesítése. Tekintettel a diabéteszes lábszárfekélyt kiváltó sokrétű okokra, a betegség menedzsmentje természetesen multidiszciplináris. Az elsőrendűen gyógyuló fekély becsült direkt egészségügyi költsége 7.000 10.000 USD, míg egy amputáció átlagos direkt egészségügyi költsége 30.000 és 60.000 USD között mozog. Az Egyesült Államokban 4.000 millió USD-ra becsülték a diabéteszes lábszárfekély kezelésére fordított éves terápiás költséget. A fenti adatok egyértelműen alátámasztják, hogy a DLF komoly költségterhet jelent a mindenkori finanszírozó számára. A legfejlettebb sebkezelési eljárások - jelen esetben mondhatnánk csúcstechnológiák - igen költségesek. Néhány szakértő szerint ezen eljárások jóval több egészségnyereséget eredményeznek, minek következtében hosszú távon bizonyosan költséghatékonyak, de néhány vélemény szerint ezek a költséges technológiák csak bizonyos körülmények között bizonyulhatnak költséghatékonynak összehasonlítva a hagyományos terápiás megoldásokkal. Ezért a gyártó úgy döntött, hogy egészség-gazdaságtani vizsgálatot végez annak érdekében, hogy számszerűleg tudja demonstrálni az Apligraf terápia előnyeit a finanszírozó felé. MÓDSZER Az Egyesült Államokban folytatott klinikai vizsgálat során nem gyűjtöttek sem erőforrás felhasználásra, sem pedig életminőségre vonatkozó adatokat. A továbbiakban nem volt lehetőség a klinikai vizsgálat meghosszabbítására, és/vagy új vizsgálat indítására, ezért a gazdasági modellezés tűnt az optimális egészség-gazdaságtani módszernek, hogy hosszabb távú adatokat generáljunk. Mivel az Apligraf terápia megkezdésekor egy egyszeri, nagyobb összegű beruházás szükséges a finanszírozó részéről, teljesen egyértelmű, hogy minél hosszabb ideig tart az utánkövetés, annál

nagyobb eséllyel bizonyul költséghatékonynak a kezelés. A másik, szintén a gazdasági modellezés mellett szóló érv az volt, hogy nem állt rendelkezésre olyan adat, amely európai országokban releváns lett volna; míg a modellezés lehetőséget ad az országspecifikus költségadatok felhasználásával történő országadaptációra. Esetünkben a rotterdami Erasmus Egyetem fejlesztett egy ún. Markov modellt annak érdekében, hogy összevethessük az Apligraf terápia költéghatékonyságát a jelenleg elérhető, optimális, ún. standard kezelés költséghatékonyságával DLF-es beteg esetén, különböző országokban, egy éves időtartam alatt. A modell futtatásához két adat szükséges: az egyes egészségi állapotok közötti átmeneti valószínűségek, valamint az egyes egészségi állapotok kezeléséhez tartozó országspecifikus költségek. Helyi költségadatok gyűjtése országspecifikus - holland, német, izraeli, argentin és amerikai - betegségteher vizsgálatokból szárazik. A vizsgálat során további irodalmi adatokat használtunk még Franciaországból, Svájcból, Svédországból, az Egyesült Királyságból, valamint Belgiumból. A hatékonyságot a betegség itt fekélymentes időtartamban, valamint elkerült amputációban mértük, míg a terápiás költségeket külön, kezelésenként számítottuk minden egyes országra. EREDMÉNYEK A hatékonysági mutatók egyértelműen az Apligraf terápia előnyét mutatták. Ez megnyilvánult a fekély begyógyulási arányának növekedésében (24%), a fertőzött fekély kialakulásának csökkenésében (67 %), valamint a szükséges amputációk előfordulásának csökkenésében (63 %) is. Várakozásunknak megfelelően, az Apligraf terápia kezdetben magasabb költségigényű volt, mint az összehasonlító standard terápia. Az egyes terápiák teljes költsége az első hónap végén jelentősen eltolódott az Apligraf javára, ahol is a standard terápia költsége az Egyesült Államok kivételével mindenhol kevesebb, mint fele volt az Apligraf terápiás költségének. Ennek ellenére - a rövidebb gyógyulási időnek, valamint az alacsonyabb amputációs rátának köszönhetően az Apligraf terápia hosszútávon kifizetődő, olcsóbb, mint az összehasonlításban szereplő standard terápia. Ha az összehasonlított terápiás költségeket ábrázoljuk egy éven keresztül, akkor a

költséggörbék metszéspontja 3-12 hónap közé esik a különböző országok esetén, Belgiumot kivéve. Az egyes terápiás költségeket az alábbi táblázat mutatja országonként az első hónap, valamint az 12 hónap végén. A költségcsökkenés 8.88 % Belgium esetén, ahol az Apligraf terápiának költségesebb, míg 23.06 % az Egyesült Államokban, ahol az Apligraf terápia olcsóbb, mint a standard terápia. Terápiás költségek országonkénti különbségei Ktg (1 hónap [%]) Ktg (12 hónap [%]) Ktg [pénznem] Ktg csökkenés [%] Ktg a metszéspontban Metszéspont ideje [hónap] [%] Németország 174.82-13.42-753 USD 13.42-2.69 6 Hollandia 264.48-12.37-659 USD 12.32-0.64 6 Izrael 96.06-12.09-892 USD 12.09-3.48 5 Egyesült 43.44-23.06-3483 23.06-2.51 3 Államok USD Argentína 301.72-9.92-626 USD 9.92-2.33 7 Franciaország 146.33-7.08-596 USD 7.08-1.81 7 Svédország 137.79-0.64-52 USD 0.64-0.27 12 Svájc 134.83-19.76-2186 19.76-3.93 4 USD Egyesült 90.17-11.76-1502 11.76-4.11 5 Királyság USD Belgium 184.36 8.88 510 USD -8.88 Nincs metszéspont Nincs metszéspont KÖVETKEZTETÉS Az általunk használt Markov modellből származó eredmények egyértelműen kimutatták az Apligraf terápia farmakoökonómiai előnyeit a jelenlegi standard terápiával szemben. Ezen előnyök egyértelműek maradtak a vizsgálat megbízhatóságát tesztelő

érzékenységi vizsgálatot követően is, ahol az Apligraf terápia még mindig domináns terápia maradt a standard terápiával szemben. Az eredményeket figyelembe véve elmondható, hogy az Apligraf nem csak a klinikai hatásosságot növeli diabéteszes lábszárfekély gyógyításában, hanem ezzel együtt a kezelési költségeket is csökkenti. Egy esetleges regisztrációt követően, a rendelkezésünkre álló, pozitív egészséggazdaságtani eredmények nagy eséllyel juttatnák ártámogatáshoz az Apligraf -ot a modellt adaptáló országokban. Az egészség-gazdaságtani vizsgálat, jelen esetben a Markov modell különböző országokban történő adaptációja párhuzamosan zajlott a központosított európai regisztrációval. A regisztrációs eljárás szokatlanul bonyolult volt, tekintettel egyrészt arra, hogy az Apligraf az első regisztrációra kerülő allogén sejtterápiás termék, másrészt arra, hogy az európai regisztrációs hatóság (EMEA) gyógyszerként kívánta regisztrálni azt. Annak ellenére, hogy a hatóság által kért módosítások kezelhetőek lettek volna, a gyártó úgy döntött, - a megadott rendkívül szoros határidők miatt hogy a termék regisztrációját egy későbbi időpontra halasztja. A regisztráció folyamán felmerülő nehézségek egyértelműen felhívják a figyelmet a tissue-engineered termékek piacra való bevezetésének bizonytalaságára. Ezért az ilyen termékek gazdasági haszna, hozzáadott értéke kimutatása nehezebb feladat, mint az egyéb ún. hagyományos termékek esetén. Ezen a ponton kell megemlítenünk, hogy vannak olyan, egyéb nem gyógyszeres beavatkozások (pl. foghúzás, sebészeti beavatkozások), ahol mind a klinikai, mind pedig a gazdasági érték bemutatása nehézkes, sőt, adott esetben több bizonytalanságot feltételez, mint a tissue-engineered termékek esetén, tekintettel a randomizált, kontrollált klinikai vizsgálatok hiányára. A gazdasági modellezés, amely magában foglalja a modell kifejlesztését, annak validálását és országonkénti adaptációját, nagyobb erőforrás felhasználást igényel biotechnológiai termékek esetén, mint a hagyományos termékeknél (továbbiakban gyógyszerek), a klinikai eredmények várhatóan nagyobb bizonytalanságának köszönhetően. Annak ellenére, hogy a tissue-engineered termékek regisztrálása, egyáltalán regisztrálhatósága jóval bonyolultabb és bizonytalanabb, mint a gyógyszerek esetén, a gyártók mégsem engedhetik meg maguknak, hogy ne csináljanak egészség-gazdaságtani vizsgálatokat már jóval a regisztráció előtt annak érdekében, hogy megfelelő költséghatékonysági adatokat szolgáltassanak a majdani ártárgyalások idejére. Az egészség-

gazdaságtani vizsgálatok lehetőség szerint párhuzamosan folynak a regisztrációs eljárással, ami a piacra kerülést általában 2-3 évvel előzi meg. Az Apligraf esettanulmánya alapján megállapíthatjuk, egy következetes, helytálló módszertan, valamint az abból származó pozitív eredmények stabil hátteréül szolgálhatnak egy potenciálisan sikeres ártárgyalási stratégia kialakításához, feltételezve az azt megelőző sikeres regisztrációt. Annak ellenére, hogy azt gondoltuk, hogy az ártámogatás elnyerése a szűk keresztmetszet egy tissue-engineered termék piaci bevezetésének, az Apligraf esetében állíthatjuk, hogy kizárólag a sikertelen regisztráció okolható a termék piaci bevezetésének eltolódásához. Jelen esetben valószínűleg sem a hatóság, sem pedig a gyártó nem volt felkészülve megfelelő módon a regisztrációra. A felvetődő kérdés egyértelmű: vajon általánosan igaz-e ez a megállapítás a tissue-engineered termékekre? Általánosságban elmondható, hogy mind a gyártóknak, mind pedig a hatóságoknak új regisztrációs-, ár-, valamint ártárgyalási módszertant kell kialakítaniuk a tissueengineered termékekre, különös tekintettel az Egyesült Állomokon kívüli országokra. A fent vázolt konkrét vizsgálatra alapozva azt az általános megállapítást tehetjük az ún. tissue-engineered, avagy a biotechnológiával előállított szövetekre vonatkozóan, hogy egy hiányosan, vagy nem megfelelően szabályozott területen a termék regisztrációja legalább annyi problémát vet fel, mint amennyi nehézség a magas költségű termékek ártámogatási bizonytalanságából származik. Mind a gyártók, mind pedig a hatóságok további erőfeszítése szükséges a biotechnológia területén ahhoz, hogy a termékek piaci bevezetése az egyéb terápiás termékekhez (gyógyszerekhez, gyógyászati segédeszközökhöz) hasonlóan, zökkenőmentesen folyhasson. A szabályozás harmonizációja, nemzetközi útmutatások kialakítása elengedhetetlen ahhoz, hogy a biotechnológiával előállított termékek megfeleljenek a hatékonysággal, biztonságossággal és minőséggel kapcsolatos - jogosan szigorú - hatósági elvárásoknak, ugyanakkor a szabályozás releváns és kivitelezhető legyen a gyártó számára, a termék speciális tulajdonságait figyelembe véve.

ACKNOWLEDGEMENTS I wish to express my sincere gratitude to all persons who have contributed to this work with special thanks to the following: the Apligraf team József Bodrogi M.Sc. Zoltán Kaló M.D., M.Sc. Ilya Petrou M.D. Ken Redekop Ph.D. Steve Rider M.Sc. Prof. Dr. Zoltán Vincze D.Sc.

PUBLICATION LIST Articles I. Lovas K, Kaló Z, McKenna S, Whalley D, Péntek M, Genti Gy: Establishing a standard for patients-completed instrument adaptations in Eastern Europe: Experience with the Nottingham Health Profile in Hungary, Health Policy in press II. Lovas K, Géher P, Whalley D, McKenna S, Meads D, Kaló Z: Betegségspecifikus életminőség kérdőív magyar adaptációja Spondylitis ankylopeticában szenvedő betegek részére, Orvosi Hetilap 2002; 143(32): 21-25 III. Lovas K, Koó É, Whalley D, McKenna S, Meads D, Kaló Z: Életminőség adaptációjának módszere egy betegségspecifikus kérdőív példáján keresztül, arthritis psoriaticában szenvedő betegek részére, Lege Artis Medicinae 2002; 12(6-7): 315-321 Book, chapters IV. Lovas K, McKenna S, Whalley D, Kaló Z, Péntek M, Genti Gy: A Nottingham Health Profile kérdőív magyarországi adaptációja esettanulmány, in Vincze Z, Kaló Z, Bodrogi J: Bevezetés a farmakoökonómiába, Medicina Könyvkiadó, Budapest, 2001 Poster presentations V. Koó É, Lovas K, Whalley D, Kaló Z: Investigating the validity of the Hungarian version of the Psoriatic Arthritis disease specific quality of life questionnaire, EULAR, Stockholm, Sweden, 2002 VI. Cseuz R, Kapitány Zs, Lovas K: Patient education and quality of life in Rheumatoid Arthritis, EULAR, Stockholm, Sweden, 2002 VII. Bálint G, Szende Á, Lovas K, Héjj G, Hodinka L, Szebenyi B: Health-related quality of life in patients with chronic low back pain in Hungary, EULAR, Stockholm, Sweden, 2002 VIII. Szebenyi B, Szende A, Lovas K, Balint G, Hodinka L, Hejj G: Health-related quality of life in patients with hip and knee osteoarthritis in Hungary, British Society for Rheumatology XIX Annual General Meeting, Brighton, UK, 2002.04. 23-26

IX. Balint G, Lovas K, Szende A, Hodinka L, Hejj G, Szebenyi B: Health-related quality of life in patients with Rheumatoid Arthritis in Hungary, British Society for Rheumatology XIX Annual General Meeting, Brighton, UK, 2002.04. 23-26 X. Lovas K, Szende Á, Hodinka L, Bálint G, Héjj G: Economic burden and loss in quality of life in patients with osteoarthritis, International Society for Pharmacoeconomics and Outcome Research (ISPOR), Cannes, France, 2001. 11.11-13. XI. Lovas K, Gergely P, Whalley D, Meads D, Kaló Z: The psychometric testing of the Hungarian version of the Systemic Lupus Erythrematosus disease specific questionnaire, ISPOR, Cannes, France, 2001. 11. 11-13. XII. McDonnel J, Redekop K, Verboom P, Lovas K, Kaló Z: The cost of treating Diabetic Foot Ulcer in the Netherlands, ISPOR, Cannes, France, 2001.11.11-13. XIII. Szende Á, Lovas K, Szebenyi B, Bálint G: Economic burden and loss in quality of life due to low back pain, ISPOR, Arlington, USA, 2001 XIV. Lovas K, Whalley D, Géher P, Meads D, Kaló Z: Ivestigationg the validity of the disease specific quality of life instrument - the psychometric testing of the Hungarian version of the Ankylosing Spondylitis quality of life questionnaire, ISPOR, Arlington, USA, 2000 XV. Whalley D, McKenna S, Lovas K, Smedstad LM, Fortin P: The international adaptation of the Rheumatoid Arthritis Quality of Life Questionnaire (RAQoL), ISOQoL, Vancouver, Canada, 2000 XVI. Lovas K, Szende Á, Bálint G, Szebenyi B, Héjj G: Investigation the costruct validity of a disease specific and general quality of life instruments of patients with Rheumatoid Arthritis, ISPOR, Washington, USA, 2000 XVII. Fricke FU, Redekop K, McDonnel J, Verboom P, Pirk O, Lovas K: Modelling treatment costs of Diabetic Foot Ulcer with a new human skin equivalent in comparison to ideal treatment, European Tissue Repair Society Focus Meeting, Cardiff, UK, 2001 Oral presentations XVIII. Lovas K, Szende Á, Bálint G, Szebenyi B, Héjj G: Rheumatoid Arthritis-es betegek életminőségének vizsgálata, Gyógyszerészkonferencia, Siófok, 2000.09.05. XIX. Lovas K: Az életminőség kérdőívek validálása, PhD Tudományos Napok, 2000. Budapest XX. Lovas K, Kaló Z: Életminőség kérdőívek adaptációjának módszertani kérdései, Életminőség Fórum, Budapest, 2001.09.01. XXI. Lovas K, Kaló Z, McKenna S, Whalley D, Péntek M, Genti Gy: A Nottingham Helath Profile általános életminőség kérdőív magyar nyelvű adaptációja, Életminőség Fórum, Budapest, 2000. XXII. Lovas K, Redekop K, McDonnell J, Verboom P, Kaló Z: Cost-effectiveness of Apligraf treatment in diabetic foot ulcer, European Tissue Repair Society (ETRS), 2002, Nice, France