A tbc laboratóriumi diagnosztikájának helyzete Magyarországon KÖDMÖN Csaba, SZABÓ Nóra, NAGY Erzsébet KÖDMÖN Csaba (levelező szerző/corresponding author): Európai Betegségmegelőzési és Járványügyi Központ/European Centre for Disease Prevention and Control (ECDC); Tomtebodavägen 11A, 17183 Stockholm. E-mail: csaba.kodmon@ecdc.europa.eu dr. SZABÓ Nóra: Országos Korányi Tbc és Pulmonológiai Intézet, Corden Laboratórium/National Korányi Institute for TB and Pulmonology, Corden Laboratory, Budapest dr. NAGY Erzsébet: Szegedi Tudományegyetem, Klinikai Mikrobiológiai Diagnosztikai Intézet/Institute of Clinical Microbiology, Univeristy of Szeged Érkezett: Elfogadva: Az elmúlt évtizedben jelentősen javult a tuberkulózis járványügyi helyzete Magyarországon. Az incidencia ma már 20/100 000 lakos alatt van, ezért a diagnosztikát végző laboratóriumi hálózatnak új kihívások elé kell néznie. Az éves esetszám csökkenésével kevesebb vizsgálat elvégzésére lesz szükség, viszont nagyobb hangsúlyt kell fektetni a diagnózis felállításhoz szükséges idő lerövidítésére, a hatékonyabb tenyésztésre, a rezisztenciavizsgálatokra, valamint a járványügyi érdekből végzendő molekuláris tipizálásra. Az összefoglaló célja, hogy az Országos Korányi Tbc és Pulmonológiai Intézet, valamint az Európai Betegségmegelőzési és Járványügyi Központ által publikált adatok alapján áttekintést adjon a magyarországi tbc-diagnosztikai hálózat helyzetéről és az előtte álló kihívásokról. Kulcsszavak: tuberkulózis, diagnosztika, surveillance 1
The current status of the laboratory diagnosis of tuberculosis in Hungary. In 2005 Hungary became a low TB incidence country, with the incidence rate less than 20 cases per 100000 of population. The continuous decrease in the incidence led Hungary into the elimination phase in combating TB. The significant improvement in the epidemiological situation of TB exposed the TB laboratory network and the surveillance system to the new challenges. In the low incidence settings the public health actions need to be more focused on the vulnerable populations, i.e. homeless people, alcohol abusers and noncooperative patients. The patients outside of the TB care and surveillance system remains the big challenge for the TB programme in Hungary. Those patients can spread easy the infection within the vulnerable population and to the community as well. The TB laboratory network in its current status is not able to address the challenges of the new epidemiological situation in the cost-effective way. There are laboratories without the appropriate annual case-load to keep the high level of the diagnostic capability, or some basic diagnostic procedures are not performed at all, i.e. identification, DST, etc. In addition, none of the laboratories are performing the molecular typing for public health purposes to identify the source of infection, the transmission routs and to brake the transmission chain. The Hungarian TB laboratory network could be reorganised and improved based on the good experiences of several EU countries. According to our opinion, at least the National Reference Laboratory for Mycobacteria needs to have the appropriate budgetary support to perform the routine molecular typing of M. tuberculosis strains for public health purposes and to be able to discover the false results due to the cross-contamination within the laboratory. There is a need for adjustment of the number of TB diagnostic laboratories in the country as well as the logical redistribution of the tasks and responsibilities. The professional and scientific boards produced the joint 2
proposal for the reorganisation of the TB laboratory network and the introduction of the state-of-art laboratory techniques to ensure the cost-effective laboratory services. Taking into account the importance of the TB laboratory diagnosis from the public health perspective, the sustainable budget plan was developed as well. Hungary as the EU Member State has possibility to ask support and help in the reorganisation of the TB laboratory network by providing the expertise and training support for the experts provided ECDC. Hungary is in position when the necessary steps for the reorganisation of the TB laboratory network can be taken, and the high quality diagnosis of TB and molecular typing can be achieved on a cost-effective way. This might lead to further improvement in the epidemiological situation of TB in Hungary. Az Egészségügyi Világszervezet (WHO) a tuberkulózist 1993-ban világméretű vészhelyzetté nyilvánította. A WHO becslése szerint a Föld lakosságának 32%-a Mycobacterium tuberculosissal fertőzött. Világszerte 9,4 millió új tbc-s esetet, valamint 1,7 millió, tbc-hez köthető halálozást regisztráltak 2009-ben (1). A gazdaságilag fejlett országok többségében a tbc napjainkban nem számít különösebb problémát okozó megbetegedésnek. A betegség azonban komoly problémát jelent azokban az országokban, ahol magas a HIV-fertőzöttek, valamint a multidrogrezisztens (MDR) (izoniacid- és rifampicinrezisztens) tbc-s esetek száma. Az Európai Unió (EU) 27 tagállamában és az Európai Gazdasági Övezet (European Economic Area, EEA) országaiban összesen 79 665 új tbc-s esetet jelentettek 2009-ben. A legmagasabb tbc-incidenciát Romániából jelezték (108/100 000 lakos). Az átlagos incidencia az EU/EEA tagállamokban 15,8/100 000 lakos volt. A 30 EU/EEA tagállamból 13 rendelkezett antituberkulotikus szerekkel szembeni reprezentatív rezisztenciaadatokkal 2009-ben. Az MDR tbc 3
továbbra is komoly kihívást jelent a balti államokban, ahol a vizsgált esetek 17,4 28,0%-a bizonyult MDR tbc-nek, viszont a többi tagállamban ez az arány 0-4% között mozgott (2). A magyarországi tuberkulózisjárványnak az 1950-es évek óta tartó kedvező tendenciája 1990-ben tört meg. Az addig folyamatosan csökkenő incidencia 1990 és 1995 között újra 19%-kal emelkedett (1990: 34/100 000 lakos; 1995: 42/100 000 lakos). A kedvezőtlen tendencia visszafordítására, valamint a betegség visszaszorítására irányuló erőfeszítések optimalizálása céljából 1994- ben a Tüdőgyógyászati Szakmai Kollégium Nemzeti Tuberculosis Programot fogadott el (3, 4). A tuberkulózis incidencia 1996 óta újra folyamatosan csökkent 2009-ig. Az átlagos éves incidenciacsökkenés 2005 2009 között 7,2% volt, és 2009-ben 14,4/100 000 értékig süllyedt (2). Az elmúlt évek során a leszakadt, elszegényedett, egészségtelen életmódot folytató társadalmi réteg bővülése, valamint rosszul kooperáló, betegségtudattal nem rendelkező betegek önkényes kikerülése az egészségügyi ellátásból, előrevetítette az epidemiológiai helyzet romlását. Ez a romlás 2010-ben az incidenciában is megmutatkozott, ami 18,0/100 000 lakosra emelkedett (5). Az incidencia ilyen mértékű növekedéséhez a 2010-ben bevezetett megújított és lényegesen hatékonyabb tbcsurveillance-rendszer is hozzájárulhatott. Az adatszolgáltatás megtörténik a tüdőgondozók és a tüdőgyógyászati fekvőbeteg-osztályok részéről, valamint a mikrobiológiai laboratóriumok részéről is (5). Az incidencia 2005 2009 közötti látványos csökkenése ellenére a halálos kimenetelű tbc-s megbetegedések száma az elmúlt évek során közel azonos volt. Az újonnan diagnosztizált betegek számának csökkenése ellenére a mortalitási ráta stagnál. Magyarországon a tbc-s betegek 49,1%-a a 45 64 éves korosztályba tartozik, valamint 24,9%-a a 65 éven felüliek korosztályába (2). A stagnálás megmagyarázható az idős tbc-s betegek korából fakadó magasabb halálozási aránnyal. 4
A mikrobiológiai laboratóriumok szerepe a tuberkulózis elleni küzdelemben A sikeres tbc elleni küzdelemnek négy alappillére van; 1. a mindenki számára elérhető jól felszerelt és megszervezett egészségügyi ellátó rendszer, 2. a gyors és megbízható diagnosztika, 3. a mindenki számára elérhető hatékony kezelés, valamint 4. a jól működő nemzeti surveillance-hálózat. A tbc diagnózisa a klinikai és a laboratóriumi eredmények alapján állítható fel. Mivel a tuberkulózisra utaló tünetek nem specifikusak, a laboratóriumok kiemelkedő szerepet töltenek be a tuberkulózis diagnózisának felállításában, a gyógyszerérzékenység megállapításában, az alkalmazott terápia hatékonyságának monitorozásában és a fertőzés transzmissziójának megakadályozásában. A mellkasröntgen-felvételek és egyéb képalkotó eljárások alapján a tuberkulózis gyanúja jól megalapozható, de számos más tüdőbetegség is hasonló képet adhat. Továbbá, a képalkotó eljárások alkalmazásával nem lehet elkülöníteni az aktív tuberkulózist a már lezajlottól (6). Ezért a laboratóriumi eredményeknek nem csak pontosnak kell lenniük, hanem gyorsan hozzáférhetőnek is. A ma használatos laboratóriumi módszerek közül a tbc definitív diagnózisa tenyésztéssel, vagy mikroszkópos és molekuláris biológiai módszerek együttes alkalmazásával állítható fel. Elengedhetetlen, hogy a laboratóriumi diagnosztika fejlett infrastruktúrával és a személyzet megfelelő gyakorlattal rendelkezzen. A laboratóriumoknak komoly szerepe van a tbcsurveillance-ban, valamint a járványügyi helyzet pontos feltérképezésében. Nemzetközi szinten egy ország rezisztenciaadatai akkor tekinthetőek reprezentatívnak, ha a jelentett tbc-esetek legalább 90%-ában elkészült a tenyésztés, a tenyésztéssel rendelkező esetek legalább 50%-a Mycobacteriumpozitív és ezen esetek legalább 75%-ában elvégezték a rezisztenciavizsgálatot izoniaciddal (INH) és rifampicinnel (RIF) szemben. A mindkét szerre rezisztens törzseket további rezisztencia vizsgálatára referencialaboratóriumba küldték. A 5
rezisztenciavizsgálatot végző laboratóriumoknak rendelkezniük kell 12 hónapnál nem régebbi, legalább 95%-os eredményt mutató igazolással arról, hogy külső jártassági vizsgálatban vettek részt. Meg kell teremteni a multirezisztens Mycobacterium tuberculosis törzsek hatékony molekuláris tipizálását. Ezek a szigorú követelmények elengedhetetlenek a megfelelő minőségű laboratóriumi eredmények biztosításához a tbc hatékony diagnosztikájában (2). A magyarországi tbc-diagnosztikai laboratóriumi hálózat jelenlegi teljesítménye a nemzetközi követelmények alapján Az Európai Betegségmegelőzési és Járványügyi Központ (ECDC) jelentése alapján, a magyar laboratóriumi hálózat teljesítménye lassú, de folyamatosan javuló teljesítményt mutat. A tenyésztéssel igazolt tbc-s esetek aránya 2005-ben 39,6% volt és 2009-ben elérte a 49,1%-ot. A 2005 2009 időszakban a jelenlegi tbc-diagnosztikai laboratóriumi hálózat fejlődést mutatott a rezisztenciavizsgálatok területén is, a vizsgálatok aránya 56,4%-ról 76,2%-ra emelkedett, és túllépte a követelményhatárt. Az ECDC legutolsó jelentése alapján, a Magyarországon rezisztenciát is végző hét tbc-laboratórium közül csak négy vesz részt külső jártassági vizsgálatban (2). 6
1. ábra: A tenyésztéssel igazolt TBC-s esetek %-os aránya, WHO Európai Régió, 2009. Forrás: http://ecdc.europa.eu/en/publications/publications/1103_tb_sur_2009.pdf A Mycobacterium-tenyésztő laboratóriumok helyzete ma Magyarországon Magyarországon, szemben a nyugat-európai országokkal, ahol a tbcdiagnosztikát nagy, széles spektrumon működő mikrobiológiai diagnosztikai laboratóriumokban végzik, legtöbb helyen még mindig a régi szűk spektrumú tbc-diagnosztikai hálózat laboratóriumai működnek Az Országos Korányi Tbc és Pulmonológiai Intézetben működő Mycobakteriológiai Referencia Laboratóriumon kívül még 11, úgynevezett tbc-diagnosztikai decentrum végez Mycobacterium-diagnosztikát, mely közül csak négy laboratórium működik nagy klinikai mikrobiológiai diagnosztikai laboratórium részeként. A 12 tbcdiagnosztikát végző laboratórium évente megközelítően 70 000 mintát tenyészt. 7
A három éve megújult, korszerű technikával rendelkező Nemzeti Tbc Referencia Laboratórium egymaga végzi az országban éves szinten a kért vizsgálatok felét. Ez az egyetlen laboratórium az országban, amely képes a géntechnikai módszerek legszélesebb skáláját alkalmazni: direkt Mycobacterium kimutatása vizsgálati anyagból, species-identifikálás, rezisztenciagének kimutatása és a latens infekció igazolása indirekt szerológiai módszerrel. A WHO és az ECDC javaslatának megfelelően minden újonnan felfedezett tbc-s beteg törzséből rutinszerűen elvégzi az INH és RIF rezisztenciáért felelős génmutációk gyors molekuláris vizsgálatát annak érdekében, hogy az MDR törzzsel fertőzött betegek a lehető leggyorsabban felismerésre kerüljenek. A molekuláris vizsgálatok közül az országban a Nemzeti Tbc Referencia Laboratóriumon kívül még egy laboratórium végez direkt vizsgálatot molekuláris genetikai módszerrel, egy másik laboratórium pedig a nem tuberkulózist okozó Mycobacteriumok (NTM) géntechnikai identifikálásában szerzett jártasságot. A többi csak hagyományos módszereket alkalmaz. A laboratóriumi metodika és technikai felszereltség laboratóriumonként jelentős minőségi eltéréseket mutat a hagyományos módszereket alkalmazó laboratóriumok között is. A laboratóriumok közül hat egyáltalán nem végez rezisztenciavizsgálatot, és a Nemzeti Tbc Referencia Laboratóriumba küldik az izolátumaikat a rezisztencia meghatározása céljából. Elkeserítő az a tény, hogy a rezisztenciát végző laboratóriumok jelentős hányada minden felhívás ellenére sem vesz részt a külső minőség-ellenőrzési vizsgálatokban. A külső ellenőrzés hiánya megkérdőjelezheti a laboratóriumban végzett vizsgálatok és a kapott eredmények minőségét. A rezisztenciavizsgálatok eredményeinek kontrollját bizonyos mértékben az jelenti, hogy minden rezisztens, legfőképpen az MDR törzsek kötelezően beküldendők a Nemzeti Tbc Referencia Laboratóriumba megerősítés céljából. Így, eltérő eredmény esetén, a kezelő orvos és az elsődleges vizsgálatot végző laboratórium értesíthető, és az esetleges technikai hibákra is fény derül. Alapvető problémát jelent az is, hogy három laboratórium 8
nem végez sem species-, sem M. tuberculosis-identifikálást komplex szinten, azaz nem képes elkülöníteni a M. tuberculosist az NTM törzsektől. A tenyésztést végző laboratóriumok számára az M. tuberculosis komplex identifikálása elemi követelmény. Továbbá, öt laboratóriumban az éves vizsgálatszám nem éri 3000-et, ami a megfelelő szintű diagnosztikai gyakorlat megtartásához szükséges. Ma Magyarországon egyetlen tbc-laboratórium sem végez rutinszerűen molekuláris tipizálást. A leírt adatok alapján kijelenthető, hogy a jelenlegi mycobacteriologiai laboratóriumi rendszert újra át kell gondolni és azt a meglévő igényekhez mérten át kell alakítani és fejleszteni. Véleményünk szerint elegendő lenne kevesebb, de jól felszerelt, szakmailag képzett munkatársakat foglalkoztató tbc-diagnosztikai laboratórium, amely meg tud felelni legalább a jelenlegi minimum követelményeknek (7), alkalmas az új technikák befogadására, képes ellátni a területileg hozzá tartozó populációt. Gazdaságilag hasznos, ha ezek a laboratóriumok csatlakoznak más, a mikrobiológiai diagnosztikát széles körben végző nagy laboratóriumhoz, ahol egy-egy differenciáldiagnosztikai szempontból fontos esetnél megvan a lehetősége más patogének irányában végzett vizsgálatok időben történő elvégzése is. A felmerült problémák megoldása meghaladja a laboratóriumvezetők hatáskörét, ehhez felsőbb szintű egészségügyi vezetés segítségére van szükség. Tekintettel arra, hogy a témában már megindultak a tárgyalások az illetékes szervekkel és hivatalokkal, előrelépés várható a jelenlegi helyzet megoldásában. Összefoglalás Magyarország 2005-ben bekerült az alacsony incidenciájú országok csoportjába. Az évek során tapasztalt folyamatos incidencia-csökkenés továbbmozdította Magyarországot a tbc elleni küzdelemben az eliminációs szakasz felé. A 9
megváltozott járványügyi helyzet új kihívások elé állította a magyar tbcdiagnosztikai laboratóriumi hálózatot és a tbc-surveillance-rendszert. Az alacsony incidenciájú országokban különös hangsúlyt kell fektetni az úgynevezett rizikócsoportokra, mint például a hajléktalanok, alkoholfüggők és egyéb rosszul kooperáló betegcsoportokra. Különös problémát jelentenek azok a betegek, akik kívül esnek a tbc-ellátó és surveillance-rendszer látóköréből. Ezek a betegek akadály nélkül terjeszthetik a fertőzést a rizikócsoporton belül és azon kívül is. A megváltozott körülmények között a laboratóriumi hálózat jelenlegi formájában nem tud megfelelni az új kihívásoknak és egyben költséghatékonyan is működni, mivel számos laboratórium nem végez megfelelő számú vizsgálatot a diagnosztikai gyakorlat megtartásához, valamint nem végeznek el olyan alapvető vizsgálatokat, mint az identifikálás és rezisztenciameghatározás vagy molekuláris diagnosztika. Komoly hiányossága a hálózatnak, hogy egy laboratórium sem végez molekuláris tipizálást járványügyi érdekből, ami lehetővé tenné a veszélyeztetett csoportok azonosítását és azok célzott ellátását, valamint a fertőzési útvonalak felderítését és a fertőzési lánc megszakítását. Európa számos országában található pozitív példa alapján a magyar tbcdiagnosztikai hálózat hatékonyabbá tehető. Szükségesnek látjuk, hogy legalább a Tbc Nemzeti Referencia Laboratórium megfelelő anyagi háttérrel rendelkezzen ahhoz, hogy a M. tuberculosis törzsek genotipizálását is rutinszerűen végezze a fertőzés terjedésének felismerése és megakadályozása, vagy az esetleges laboratóriumi fals pozitivitás kizárása céljából. Továbbá, szükséges a meglévő laboratóriumok számának ésszerűsítése és a feladatok összehangolása. A pulmonológiai és orvosi mikrobiológiai szakma (volt és jelenlegi szakmai kollégiumok, illetve szakmai kollégiumi tagozatok) közös javaslatot dolgoztak ki a magyarországi tbc-laboratóriumi hálózat átszervezésére, valamint a modern tbc-diagnosztikai módszerek bevezetésére, követve a hatékonyság és célszerűsítés elveit. Felismerve a tbc-diagnosztika járványügyi szempontból kiemelt fontosságát, javaslatot dolgoztak ki a 10
járványügyi vizsgálatok elkülönített finanszírozására is. Magyarországnak, mint EU tagországnak, lehetősége van az ECDC közreműködését kérni a tbclaboratóriumi hálózat átszervezésében. Az ECDC szakembereket biztosít a magyarországi tbc-laboratóriumi hálózat felmérésére, javaslatot dolgoz ki annak korszerűsítésére és hatékonyságának növelésére az adott járványügyi helyzet figyelembevételével, valamint az általa koordinált EU-s laboratóriumi hálózatokon belül képzési lehetőséget is biztosít. Szakmai oldalról a lehetőségek adottak, hogy a tbc-surveillance-rendszer mellett a tbc-laboratóriumi hálózat is megújuljon. Mindez lehetővé tenné Magyarországon a költséghatékony, magas szintű tbc-diagnosztikát és járványügyi vizsgálatokat, ami a járványügyi helyzet újbóli javulásához vezethet, és jelentős megtakarítást jelentene a nemzetgazdaság számára is. Irodalom 1. WHO, Global Tuberculosis Control, 2010. Geneva: World Health Organization; 2010. 2. ECDC/WHO Europe, Tuberculosis surveillance in Europe, 2009. Stockholm: European Centre for Disease Prevention and Control; 2011. 3. Jónás, J, et al. Annual report of the Hungarian medical care centers in respiratory medicine, 2003. Budapest: Korányi National Institute for Tuberculosis and Respiratory Medicine; 2004. 4. Jónás J, et al. Annual report of the Hungarian medical care centers in respiratory medicine, 2004. Budapest: Korányi National Institute for Tuberculosis and Respiratory Medicine; 2005. 5. Strausz J, et al. Korányi Bulletin. Budapest: Országos Korányi tbc és Pulmonológiai Intézet; 2011. p. 2-9. 11
6. Tattevin P, et al. The validity of medical history, classic symptoms, and chest radiographs in predicting pulmonary tuberculosis: derivation of a pulmonary tuberculosis prediction model. Chest 1999;115(5):1248-53. 7. Szabó N, et al. Az Egészségügyi Minisztérium szakmai protokollja a tuberculosis mikrobiológiai diagnosztikájáról. Infectológia és Klin Mikrobiol 2008;XV(3-4):115-25. 12