Dozimetria, sugárhatások Varga József Debreceni Egyetem Nukleáris Medicina Intézet 2 Atomfegyver kísérletek Kollektív effektív dózis összetevői, 2006 Intervenciós fluoroszkópia (orvosi) 7% Hagyományos radiológia, fluoroszkópia (orvosi) 5% Foglalkozási < 0.1% Fogyasztói 2% Ipari < 0.1% Nukleáris medicina (orvosi) 12% C (orvosi) 24% Radon, toron (háttér) 37% Világőr (háttér) 5% Földkérgi (háttér) 3% Belsı (háttér) 5% Magyarországon a csapadék összes béta aktivitásának változása az AOMKI mérése alapján (Forrás: NCRP #160) 3 4 A kozmikus sugárzás változása a tengerszint feletti magassággal A radon épületbe jutásának forrásai 8km-en, de 10 km-en már 10 µsv/h Kozmikus sugárzás: galaxisokból, Napból Átlagos radon koncentráció a lakásokban: 40 Bq/m 3 Míg a szabadban: 5-10 Bq/m 3 5 6 USA adatok: Radiológiai vizsgálatok száma: 1950 2006 10 * Évi orvosi eredetű sugárterhelés: 1980 0,53 msv 2006 3,0 msv 7 8
Fizikai dózisfogalmak Detektor-típusok Elnyelt dózis: (Elnyelt) dózisteljesítmény: de D = ; [ D] = 1gray (Gy) = 1 dm dd Gy J D = ; [ D ] = 1 = 1 dt s kg s gyakorlatban: µgy/h (mgy/h) J kg Detektálás elve Levegő (vagy más gáz) ionizálása, elektronsokszorozással a detektorban Berendezés típusa Ionizációs kamra (IC) Geiger-Müller (GM) Proporcionális számláló (PC) Alkalmazások Dózis és dózisintenzitás közvetlen mérése, minimális energiafüggéssel Egyedi becsapódások érzékelése (alfa, béta, másodlagos elektron) aktivitásmérés céljából (mintákban és felületen) Alacsony intenzitású röntgen- és gammasugárzás detektálása, dózismérés Félvezető ionizálása Félvezető-dióda Fotonok és részecskék detektálása és energiájának mérése, főleg laboratóriumban. 9 10 Detektálás elve Ionizálást és gerjesztést követő fénykibocsátás Detektor-típusok folyt. Berendezés típusa Szcintillátorok Alkalmazások Egyedi becsapódások érzékelése - ZnS (Ag) alfa-részecskék; csak detektálás - folyadék - Alacsony energiájú béta-sugárzók mérése, szcintillátor-folyadékkal összekeverve AgBr ionizálása Fotó-film Személyi dozimetria Autoradiográfia nyomdetektor ipikus filmdoziméter Gamma Béta Röntgen Kadmium Réz Alumínium Béta-ablak Feketedési mintázatok - szilárd - NaI (l) - fotonok; energiaspektrometria Kristály gerjesztése; ermolumineszcens Személyi és környezeti dózismérés fénykibocsátás felmelegítés hatására detektor (LD) 11 12 ermolumineszcens dózismérő Vezetési sáv Különböző fajtájú sugárzás biológiai hatása különbözik: Egyenérték-dózis: adott szervre H adott típusú sugárzásból ; R = D ; R w R Elektron-csapda Lyuk-csapda Vegyértéksáv Ionizáló sugárzásnak kitéve L foton Fűtés hatására a csapda kiürül, egy L fotont kibocsátva. A példában az elektron-csapda a kibocsátás központja. W R : sugárzási súlytényező β, γ, rtg. 1 n 2,5-20 p 2 α 20 Mértékegység: 1 Sv = 1 J/kg LE-érték és minőségi tényező összefüggése LE érték (kev/µm) w R 3.5-7 1 7-23 1-2 23-53 5-10 53-175 10-20 13 14 Sugárzási súlytényezők Neutron-sugárzás energiafüggő súlytényezője Részecske Minőségi tényező (w R ) ICRP 60 ICRP 103 fotonok 1 1 elektronok, müonok 1 1 protonok (nem visszaszórt) 5 protonok, töltött pionok 2 alfa részecskék, hasadási termékek, nehéz magok 20 20 Neutronok: <10keV; >20MeV 5 Folytonos görbe a 10-100 kev; >2MeV-20MeV 10 neutron-energia függvényében > 100 kev-2mev 20 15 16
A szövetek, szervek sugárérzékenysége különbözik estszövet vagy szerv w (1991) w (2007) Vörös csontvelő 0.12 0.12 Vastagbél (alsó szakasz) 0.12 0.12 üdő 0.12 0.12 Gyomor 0.12 0.12 Emlő 0.05 0.12 Ivarszervek 0.20 0.08 Hólyag 0.05 0.04 Máj 0.05 0.04 Nyelőcső 0.05 0.04 Pajzsmirigy 0.05 0.04 Bőr 0.01 0.01 Csontfelszín 0.01 0.01 Agy 0.01 Nyálmirigyek 0.01 Maradék (14 szerv átlaga) 0.05 0.12 Egységes mérőszám: Effektív dózis a) Külső sugárzás: Egyenérték-dózis: W R : sugárzási súlytényező Effektív dózis: W : szöveti súlytényező b) Belső (szervezetbe bekerült radioizotóptól származó) sugárzás: Lekötött egyenérték dózis: Lekötött effektív dózis: ; R = D ; R 17 18 H τ w E = w H = H H ( τ ) ( t) dt 0 = E ( τ ) w H ( τ ) R Determinisztikus sugárhatás Az ionizáló sugárzás azon biológiai hatásait, amelyek kivétel nélkül minden egyes besugárzott egyeden megjelennek, amennyiben a dózis meghaladja az adott egyedre és adott biológiai hatásra jellemző küszöbértéket, determinisztikus sugárhatásnak nevezzük. Jellemzői: nem jelenik meg a küszöbértéknél kisebb dózisok esetén a küszöbérték feletti dózisok esetén a létrejövő biológiai hatás súlyossága arányos a dózissal. Pl.: nem malignus bőrsérülések, hályog, sejtszám csökkenés a csontvelőben. Az emberi szervek és szövetek nem sztohasztikus sugárkárosodásának küszöbdózisa 2,5-20 Sv közé esik. determinisztikus Korai sugárkárosodás dózisfüggése Akut dózis (Sv) Várható korai hatás 0,05-0,75 Kromoszóma-elváltozások és átmeneti fehérvérsejtszám-csökkenés egyeseknél. Semmi más megfigyelhető hatás. 0,75-2 Hányás a személyek 5-50%-ánál néhány órán belül, fáradtsággal és étvágyvesztéssel. Mérsékelt vérkép-elváltozások. Gyógyulás legtöbb tünetből néhány héten belül. Akut sugárbetegség klinikai tünetei 2-6 Hányás mindenkinél 2 órán belül. Minimális halálos dózis (LD1/60) Súlyos vérkép-elváltozások, vérzés, fokozott fogékonyság fertőzésre. 3 Sv felett hajhullás 2 hét után. ~4 Sv: félhalálos dózis, LD50/60 : 50% meghal 60 napon belül. Alacsonyabb dózisoknál legtöbb személy 1-12 hónap után gyógyul. A magasabb dózisokat csak kb. 20% éli túl. 6-10 Hányás 1 órán belül. ~ 7Sv: min. abszolút halálos dózis (LD99/60) Súlyos vérkép-elváltozások, vérzés, fertőzés, hajhullás. A betegek 80-100%-a 2 hónapon belül elpusztul, a túlélőknél hosszú betegeskedés. 19 20 I. fokú II. fokú III. fokú IV. fokú Akut sugárbetegség (ASB) lefolyása 1. Kezdeti v. prodromális szak: 1-2 napig, Alaptünetek: étvágytalanság, hányinger, hányás, fáradság, gyengeség A sugárbetegség tünetei a kezdeti szakban: Hányinger, hányás Hasmenés, étvágytalanság Kimerültség, bőrpír, Kötőhártyagyulladás Verejtékezés, láz Légszomj, szenvtelenség, Levertség, ingerlékenység, Mozgáskoordinációs zavar Forrás: Köteles Gy.: Sugáregészségtan. Medicina, 2002. 21 22 ASB 2. fázis: Latencia ASB 3. fázis 10-20 napig is lehet tünetszegény vagy tünetmentes Betegség fő vagy kritikus szakasza: Dózistól függően többféle szindróma lehet. Étvágytalanság, Bágyadtság, Kimerültség, Gyengeség, Hasmenés fogyás Fertőzések Láz Vérzések, Bőrpír Bőrpigmentáció Szőrzet kihullás Shock Mozgáskoordináció zavar Hánykolódás ájékozódás hiánya Görcsök Ileus kóma 23 24
ASB 4. fázis: kimenetel Akut sugárbetegség kezelési lehetőségei Lábadozás vagy halál. Specifikus terápia nincs! Intézeti kezelés >1Gy-nél indokolt. üneti kezelés: nyugtatás, fertőzések elhárítása, steril körülmények ranszfúzió, infúzió Korrekt tájékozatás gondozás, ápolás 25 26 Idült sugárártalmak klinikai megjelenési formái Determinisztikus késői hatások Determinisztikusak KÜSZÖBDÓZIS!! Stohasztikus késői hatások Nincs küszöbdózis! Chr. sugárdermatitis (> 10 Gy kumulált dózis) Minál nagyobb dózis, annál súlyosabb a megjelenő kórkép! A dózis növekedésével az előfordulási valószínűség nő. Karcinogén hatás: nem specifikus!!! Katarakta (a szemlencsében kialakuló homályosság): >15 Gy (a latencia-idő dózisfüggő) 27 28 Sztohasztikus sugárhatások Küszöbdózis nincs. Megjelenésük statisztikus törvényszerűségeket mutat, tehát egy besugárzott populációban várható gyakoriságuk nő a dózissal, nem pedig a betegség súlyossága. A sztohasztikus hatások csak néhány egyeden lépnek fel, látszólag véletlenszerűen. Kockázat Lineáris görbe extrapolálása a nagy dózisból Kis dózisnál nagyobb kockázat? Kis dózis hatása könnyebben helyreállítható? Kis dózis akár hasznos is lehet? * Sztohasztikus hatások valószínűsége a teljes lakosságra (% / Sv) Végzetes kimenetelű rosszindulatú daganat 5 Nem végzetes rosszindulatú daganat 1 Rák Örökletes Együtt eljes populáció 6,0* 5,5 1,3 0,2 7,3 6,0 Felnőttek 4,8 4,1 0,8 0,1 5,6 4,0 Vastagított értékek: ICRP 103, 2007. Előny 29 30 Sugárzás hatása: fizikai hőhatás ionizáció gerjesztés kémiai a víz radiolízise molekula-szerkezeti változások biológiai: morfológiai funkcionális sejtélettani változás időben elnyújtva. Az elnyelt energia és a biológiai hatások közötti eltérésekért felelős főbb tényezők Az energia abszorpció és az azt követő elemi történések térbeli inhomogenitása. A sugárzással szemben fokozottan érzékeny biológiai targetek léte és sejten belüli eloszlása A sugárhatást felerősítő szabadgyökös mechanizmusok Biológiai hatása csak a mintában elnyelt energiának van! 31 32
Sejtszintű következmények Elváltozás Kimutatás Sejtelhalás mitózisban interfázisban programozott (apoptózis) - sejt-túlélés vizsgálata in vitro sejttenyészetben, ill. kolónia képzéssel úlélő sejtekben kromoszóma aberrációk - karyogramm, SCE - mikronukleusz gyakoriság - FISH - Comet-assay mutációk (szomatikus és genetikai hatások) rosszindulatú átalakulás - HPR-mutáció vizsgálata - onkogének vizsgálata legyengülés 33 34 Szöveti, szervi és szervezeti következmények Szervek Nyirokszervek Csontvelő, Gonádok Vékonybél Sugárérzékenység Nagy A parenchimális hypoplasia fő mechanizmusa Elsősorban az őssejtek és differenciálódó intermitotikus sejtek pusztulása Elváltozás Kimutatás Bőr Szaruhártya, lencse GI-szervek: garat, nyelőcső, gyomor, végbél Viszonylag nagy A többrétegű hám osztódó vagy differenciálódó intermitótikus sejtjeinek destrukciója -funkciózavar, ill. kiesés Növekvő porcok A chondroblasztok pusztulása Szöveti, szervi, szervezeti - Akut sugárbetegségszindrómák: - csontvelő, - gastrointestinális, - központi idegrendszeri - klinikai, hematológiai kép - on-line esetösszehasonlítás (nemzetözi számítógépes adatbázis - Ulm) Hajszálerek Növekvő csontok Kifejlett porc és csont, tüdő, vese, máj, hasnyálmirigy, mellékvese, agyalapi mirigy Közepes Viszonylag kicsi Endotelsejtek károsodása Kötőszöveti sejt, chondroblaszt és oszteoblaszt pusztulás A hipoplázia a hajszálerek és kötőszöveti elemek sérülésének másodlagos következménye, a parenchyma különböző fokú direkt sérülésével Izmok Agy Gerincvelő Kicsi A hipoplázia a hajszálerek és kötőszöveti elemek sérülésének másodlagos következménye, a parenchyma kisfokú direkt sérülésével 35 36 Sejttúlélési dózis-hatás görbe Az ember sugárérzékenységére jellemző dózis-hatás összefüggés Sugárdózis (Gy) 0.15-0.2 > 0.5 Biológiai hatás A legérzékenyebb citogenetikai módszerekkel kimutatható sugársérülés küszöbdózisa Hematológiai vizsg. módszerekkel detektálható sugársérülés küszöbdózisa > 0.8 Az akut sugárbetegség klinikai tüneteinek küszöbdózisa 0.8-2.0 Enyhe (I. fokú) akut sugárbetegség kb. 2.0 Minimális halálos dózis (LD1/60) 2.0-4.0 Középsúlyos (II. fokú) akut sugárbetegség kb. 4.0 LD50/60 (a sugársérültek fele 60 napon belül meghal) 4.0-6.0 Súlyos (III. fokú) akut sugárbetegség > 6.0 Rendkívül súlyos (IV. fokú) akut sugárbetegség kb. 7.0 LD99/60 (Minimális abszolút letális dózis) 37 38 A sugárzás hatását módosító tényezők Hogyan károsítja az ionizáló sugárzás a szervetünket? Fizikai Kémiai Biológiai sugárzás fajtája oxigénhatás sejtciklus állapota dózisteljesítmény víztartalom sejtbiológiai képességek dózisfrakcionálás sugárvédő vegyületek alkalmazkodási válasz hőmérséklet szabad gyökfogók életkor Sok-sok sejthalál Elegendő génállománybeli változás tiol reaktív vegyületek nem antioxidáns kapacitás antioxidánsok Sugárbetegség Daganat 39 40
A DNS a legfontosabb molekula, amelyet a sugárzás megváltoztathat A sugárkárosodás új elmélete alacsony dózisoknál Gén e xpresszió A fehérjetermelő szignál megváltozhat: lehet védő vagy károsító DNS-károsodás hatásai: Génmutáció Néha a specifikus gén megváltozik, és képtelen a megfelelő fehérjét termelni. Kromoszóma aberrációk Néha a károsító hatás az egész kromoszómát érinti, annak törését, megváltozását idézve elő. Gén instabilitás Néha a DNSkárosodás eredménye később jelentkezik, amely daganat kialakulásához vezethet. Sejtpusztulás A károsodott DNS apoptózist indukálhat. Ha csak kevés sejt érintett, ez megelőzi a károsodott DNS reprodukcióját, és megvédi a szövetet. anulmányok azt mutatják, hogy a legtöbb sugárzás- indukálta DNS-károsodás kijavítódik a szervezetben. Kémiai helyreállítás ( ion recombinánsok ) Ionizáció (szabad gyökök, stb.) Enzimatikus DNS helyreállítás DNS Károsodás Szöveti mikrokörnyezet 41 42 Ionizáló Sugárzás x Kevés sejthalál Stabil DNS mutáció (véd alacsony dózisoknál) Korai hatás sugárbetegség örökletes szomatikus Késői hatás x x (Malignus transzformáció) A szövet egészséges marad Magzati rendellenességek (csak nagy dózisoknál ) daganat Örökletes betegségek ( nagy dózis; kis dózis? ) < 1 sec percek-órák napok hetek hónapok évek generációk Védő mechanizmusok, melyeket a kis LE-értékű sugárzások indukálnak: Alacsony dózisok biológiai hatását alakító jelenségek DNS helyreállítás / apoptózis (programozott sejthalál) Apoptózis magában Immunrendszer stimulálás Súlyosbító Csökkentő Gén instabilitás szövetkultúrán: sok (akár 40-50) generáció után nőhet a mutációk száma Alkalmazkodási válasz kis dózist követő nagy dózis kevesebb kárt okoz Közelhatás (by-stander) a találatot kapott sejt szomszédja is sérül Hormesis kis dózis akár kedvező hatású is lehet 43 44 A nagy dózisú sugárzás különböző biológiai válaszokat okozhat Sugárérzékenység korai terhességben megnövekedett sejtproliferáció gyulladás sejtpusztulás apoptózis (programozott sejthalál) Determinisztikus hatások küszöbdózisa Értelmi fogyatékosság 100-200 msv 40 % /Sv DNS károsodás kromoszóma-aberrációk mutációk gén-instabilitás Rák, leukémia 10 éves kor alatt 2 % /Sv egész élettartam alatt 15 % /Sv sejttranszformáció Örökletes hatások 1 % /Sv daganat 45 46 A MIRD rendszer a belső elnyelt dózis számolására MIRD - Medical Internal Radiation Dosimetry kifejlesztő: Society of Nuclear Medicine (USA) A radionuklidot tartalmazó szervet forrásszervnek nevezzük A célszerv elnyelt dózisát akarjuk számolni A forrás- és célszerv ugyanaz is lehet Ismerni kell, hogy a forrásszervből kiinduló sugárzás milyen hányada éri el a célszervet Az elnyelt hányad meghatározása A sugárzás a forrásból véletlenszerűen indul bármely irányba Egyes fotonok elhagyják a testet anélkül, hogy kölcsönhatásba lépnének A fotonok egy része fotoelektromos kölcsönhatásban adja át az energiáját Mások Compton-szórást szenvednek 47 48
A MIRD általános egyenlete Ha A a forrás aktivitása, a kumulatív aktivitás: Ã a forrásban bekövetkezett magátalakulások száma a vizsgált időtartam alatt összegezve Ekkor a forrás által kibocsátott összes energia: A ~ n E ahol: E a részecske (foton, elektron) átlagos energiája n a bomlásonként kibocsátott részecskék száma Az elnyelt dózis: θ a sugárzásnak a célszervben elnyelt hányada m a célszerv tömege D = A ~ n E Θ m A standard MIRD dozimetria feltevései eljes szervek a forrás- és célterületek A sugárelnyelés egy-egy szervben homogén Az aktivitás egyenletesen oszlik el a szervben A tömeg állandó A széli effektusok elhanyagolhatóak Egyedi dózisszámolás A MIRD modell a standard ember-fantomra adja meg a szervdózisok és effektív dózis becslését. Ez a diagnosztikus radiofarmakonokra elegendő közelítés. A radioizotóp-terápiához betegenként egyedileg kell a tumor és nem tumoros szövetek dózisát meghatározni. 49 50