MELLÉKLET TUDOMÁNYOS KÖVETKEZTETÉSEK ÉS A FORGALOMBA HOZATALI ENGEDÉLY KIADÁSA ELUTASÍTÁSÁNAK AZ EMEA ÁLTAL ISMERTETETT INDOKLÁSA 1
A MYLOTARG TUDOMÁNYOS ÉRTÉKELÉSÉNEK ÁTFOGÓ ÖSSZEGZÉSE A gemtuzumab-ozogamicin egy monoklonális antitest, amely a CD33-pozitív HL-60 humán leukémia sejtvonalra citotoxikus hatású. Az engedélyeztetni kívánt javallat a CD33-pozitív akut mieloid leukémiában szenvedő, más intenzív reindukciós kemoterápiára (pl. nagy dózisú ARA-C) nem alkalmas betegek első relapszus esetén végzett reindukciós kezelése volt. Hatásosság A kérelemben a klinikai hatásosságra nézve ismertetett adatok nyílt, nem összehasonlító vizsgálatokon alapultak. A gemtuzumab-ozogamicin leukémia elleni aktivitása a teljes válaszarány (CR) szerint a kezelést követően az AML első relapszusában lévő betegek 13%-ánál volt megfigyelhető [és a vérlemezkeszám teljes helyreállása nélküli teljes válaszarányt (CRp) a betegek 13%-ánál figyelték meg]. A remisszió nélküli túlélés (RFS) 6,4 hónap volt azoknál a CR betegeknél, akiknél konszolidációs terápiát alkalmaztak, a konszolidációs terápiával nem kezelt CR betegeknél pedig 3,8 hónap. A másodlagos végpontként mért össztúlélés mediánja az összes betegre nézve 4,8 hónap volt (a CR betegeknél 13,1 hónap, a CRp betegeknél 9,7 hónap, a CR/CRp kritériumainak meg nem felelő betegeknél pedig 2,8 hónap). A túlélés az összes többi beteghez (1,3 11,5 hónap) képest hosszabb volt azoknál a betegeknél, akiken konszolidációs terápiaként vérképzőőssejt-átültetést végeztek (10,3 18,1 hónap). A kérelmező információt nyújtott be a gemtuzumab-ozogamicin hatásosságának és a tudományos szakirodalomban közzétett adatoknak a megcélzott betegpopulációban történő összehasonlítására. Az ilyen történeti összehasonlítások módszertani korlátait tudomásul vették. Biztonság A II. fázisú klinikai vizsgálatokban a leggyakoribb, 3. vagy 4. fokú gyógyszer-mellékhatás a láz, a borzongás, az émelygés, a hányás és az alacsony vérlemezkeszám volt, és ezeket a betegek többségénél megfigyelték. A gemtuzumab-ozogamicin használatához kapcsolódó fő biztonsági kérdések a következők voltak: súlyos és hosszan tartó mieloszuppresszió, az infúzióhoz kapcsolódó (visszafordítható és kezelhető) mellékhatások, a májra gyakorolt (visszafordítható) toxikus hatások és különösen HSTC-vel kombinációban alkalmazva az igen gyakran halálos kimenetelű vénaelzáródásos betegség. Haszon/kockázat értékelés A CD33-pozitív akut mieloid leukémiában szenvedő, más citotoxikus kemoterápiára alkalmatlannak tekintett betegek első relapszus esetén végzett reindukciós kezelésére szánt gemtuzumab-ozogamicin fejlesztését három egyágú klinikai vizsgálatra alapozták. Az elsődleges végpont a teljes válasz volt, amelyet úgy határoztak meg, hogy a remissziót indukáló kezelés után egy hónappal visszamaradó tumornak nincs jele, és a vérkép helyreállt. A 61 éves medián életkorú, első relapszusban lévő, Mylotarg-monoterápiával kezelt betegeknél 13%-os teljes válaszarányt figyeltek meg, a vérlemezkeszám teljes helyreállása nélküli teljes válaszarány pedig 13% volt. A kérelem fő korlátait a CR visszafogott aránya és a hiteles klinikai végpontokra vonatkozó megbízható adatok hiánya jelentette. Ezenfelül a CHMP iránymutatásai szerint a kérelmet randomizált, kontrollált klinikai vizsgálatokból származó adatokra, nem pedig nyílt, nem összehasonlító vizsgálatokra kellett volna alapozni. A CHMP elismerte, hogy az első relapszusban lévő AML-nek nincs bevált kezelése, és standard összehasonlító készítmény hiányában igen nehéz randomizált, kontrollált vizsgálatokat tervezni. A CHMP azonban úgy vélte, hogy az engedélyeztetni kívánt javallat elméleti helyzetre vonatkozott, amelyben az első relapszusban lévő betegek más citotoxikus kemoterápiára nem lennének alkalmasak. Ezért mindig elképzelhető olyan randomizált vizsgálat, amely ellentétes a vizsgáló választásával. Így a gemtuzumab-ozogamicin más rendelkezésre álló kezelési lehetőségekhez viszonyított hatásossága az első relapszusban lévő, más citotoxikus kemoterápiára nem alkalmas AML-betegek kezelése terén nem nyert igazolást. Az ismertetett klinikai vizsgálatok nem szolgáltak elegendő adattal ahhoz, hogy a gemtuzumab-ozogamicin klinikai haszna az engedélyeztetni kívánt javallatban felmérhető legyen. 2
A gemtuzumab-ozogamicin alkalmazása mellett azonosított lényeges kockázat a súlyos és hosszan tartó mieloszuppresszió, az infúzióhoz kapcsolódó mellékhatások és a májra gyakorolt toxikus hatások, beleértve különösen HSTC-vel kombinációban alkalmazva a nem visszafordítható és igen gyakran halálos kimenetelű vénaelzáródásos betegséget. A leukémia ellen elsővonalbeli szerként alkalmazott gemtuzumab-ozogamicin hatásosságának és biztonságosságának értékelését szolgáló randomizált, III. fázisú vizsgálatok jelenleg zajlanak. A fentiek alapján a CHMP úgy ítélte meg, hogy a gemtuzumab-ozogamicin haszon/kockázat aránya a CD33-pozitív akut mieloid leukémiában szenvedő, más intenzív reindukciós kemoterápiára (pl. nagy dózisú ARA-C) nem alkalmas betegek első relapszus esetén végzett reindukciós kezelése esetén nem kedvező. A CHMP 2007. szeptemberi ülésén a CHMP véleményt fogadott el, és arra a következtetésre jutott, hogy a Mylotarg átfogó haszon/kockázat aránya a CD33-pozitív akut mieloid leukémiában szenvedő, más intenzív reindukciós kemoterápiára (pl. nagy dózisú ARA-C) nem alkalmas betegek első relapszus esetén végzett reindukciós kezelése terén kedvezőtlen, és ezért nem javasolta a forgalomba hozatali engedély kiadását. A CHMP az alábbi okokat jelölte meg a forgalomba hozatali engedély kiadásának elutasítására: A klinikai vizsgálatokban a betegeknek csak kis részénél alakult ki teljes válasz, és a hatásosságot a remisszió időtartama, a progressziómentes túlélés és az össztúlélés szempontjából nehéz számszerűsíteni, mivel gemtuzumab-ozogamicint monoterápiában alkalmazó randomizált, kontrollált vizsgálatok nem állnak rendelkezésre. A klinikai hatásosságról rendelkezésre álló adatok alapján a gemtuzumab-ozogamicinnel végzett kezelés klinikai haszna a megcélzott betegpopulációban nem igazolt. A gemtuzumab-ozogamicinnel végzett kezelés káros hatásai közé tartozik a súlyos és hosszan tartó mieloszuppresszió, az infúzióhoz kapcsolódó mellékhatások, a májra gyakorolt toxikus hatások és a vénaelzáródásos betegség. A gemtuzumab-ozogamicinnel végzett kezelés klinikai haszna nem nyert megállapítást, és ezért a gemtuzumab-ozogamicin használatának haszon/kockázat arányát az engedélyeztetni kívánt javallatban nem lehet pozitívnak tekinteni. ÚJRAÉRTÉKELÉSI ELJÁRÁS A kérelmező 2007. október 17-én írásos feljegyzést nyújtott be, amelyben újraértékelést kért, az újraértékelés iránti kérelem részletes indokolását pedig 2007. november 27-én nyújtotta be. A kérelmező írásban és egy szóbeli magyarázatban ismertette az összesített klinikai vizsgálati adatok több további elemzését, beleértve a kezelésre reagáló betegek elemzéseit, az alcsoportok elemzéseit és a túlélés további kezelések kizárásával végzett elemzéseit. A kérelmező kijelentette, hogy a megfigyelt CR/CRp arány kedvező és klinikai javulással jár, és azzal érvelt, hogy a Mylotarg-monoterápia randomizált, kontrollált vizsgálata a megcélzott javallatban nem kivitelezhető. A kérelmező úgy vélte, hogy a felülvizsgált javallatban meghatározott célpopulációt a klinikai vizsgálatok megfelelően reprezentálták, és az e betegekre vonatkozó biztonsági és tolerabilitási profil hasonlóan alakult a teljes populációban megfigyelthez. A kérelmező azzal érvelt, hogy a gemtuzumab-ozogamicin mellékhatásai közül az infúzióhoz kapcsolódó hatásokat, a májra gyakorolt toxikus hatásokat, valamint a vénaelzáródásos betegség kockázatát felismerték, és azokat megelőző intézkedésekkel csökkenteni lehetne, például az infúzióval kapcsolatos szindróma esetén más monoklonális antitestekkel végzett kezelésekhez hasonlóan kortikoszteroidok használatával, kerülve a korábban transzplantált vagy májbetegségben szenvedő betegek gemtuzumab-ozogamicinnel végzett kezelését, és körültekintően eljárva a májra toxikus hatást gyakorló szerek egyidejű alkalmazásakor. A kérelmező ezenfelül megjegyezte, hogy a gemtuzumab-ozogamicin biztonsági profiljának előnyösebb szempontjai közé tartozik, hogy a szer nem vált ki hajhullást, a súlyos nyálkahártya-gyulladás gyakorisága alacsony, a szívet, vesét, emésztőrendszert és idegrendszert érintő események gyakorisága alacsony, és viszonylag alacsony a fertőzések gyakorisága is. A kérelmező azt állította, hogy a gemtuzumab-ozogamicinre 3
vonatkozó vizsgálatok eredményei a megcélzott betegpopulációban pozitív haszon/kockázat arányt eredményező klinikai hasznot mutatnak. A kérelmező által az újraértékeléskor benyújtott kérést követően 2008. január 11-ére összehívták az onkológiai tudományos tanácsadó csoport ülését. A CHMP felkérte a tudományos tanácsadó csoport szakértőit, hogy ismertessék álláspontjukat a CHMP-nek az elutasításra vonatkozó indokolását illetően, figyelembe véve a kérelmező válaszát. A tudományos tanácsadó csoport úgy ítélte meg, hogy a kérelmező által az újraértékeléssel kapcsolatban közölt indokolásban nem szerepelnek olyan meggyőző bizonyítékok, amelyek megváltoztatnák az elutasítás alapjait. A tudományos tanácsadó csoport azzal érvelt, hogy a benyújtott adatokkal kapcsolatban a fő probléma az, hogy a vizsgálatokat nem egy arra alkalmas kontroll alkalmazásával randomizálták (pl. a vizsgáló választása). Ezenfelül a gemtuzumab-ozogamicinnel végzett, engedélyezést célzó vizsgálatokban nem volt megfelelő a betegpopuláció meghatározása, amelyet sok esetben intenzív reindukciós kemoterápiának lehetett volna alávetni. Ez a betegpopuláció nem felelt meg az engedélyeztetni kívánt javallatnak. Mivel a vizsgálatok és az engedélyeztetni kíván betegpopulációk eltérnek, a megfigyelt eredményeket lehetetlen az engedélyeztetni kívánt javallatra extrapolálni. A tudományos tanácsadó csoport ezért a benyújtott adatok alapján arra a következtetésre jutott, hogy a gemtuzumab hatásosságát és biztonságosságát lehetetlen megállapítani egy olyan betegpopulációban, amely valóban első relapszusban lévő, más intenzív reindukciós kemoterápiára (pl. nagy dózisú ARA-C) nem alkalmas betegekből áll. Ennek ellenére a csoport több hematológusa is határozott meggyőződésének adott hangot a tekintetben, hogy ez a hatóanyag bizonyos helyzetekben egyes AML-betegek számára hasznos lehetne. Továbbra is nehéz azonban meghatározni azt a pontos betegpopulációt, amelynél a gemtuzumab-ozogamicint jelenleg alkalmaznák, mivel ehhez az egyes betegeknél értékelni kellene a rendelkezésre álló lehetőségeket, beleértve a különböző reindukciós terápiákat és a HSCT-k típusait, amelyek tudományos szempontból nem bevált módszerek. Például eseti alapon mérlegelni lehet azoknak a jelentős egyidejű betegségekben szenvedő, legyengült betegeknek a gemtuzumabbal végzett kezelését, akik a nagy dózisú kemoterápiát nem tolerálják, ám a gemtuzumabhoz társuló toxikus hatások tolerálására kellően jó az állapotuk. Abban is egyetértettek, hogy ez nagymértékben a hematológusok agresszívebb vagy kevésbé agresszív kezelések alkalmazásával szembeni hozzáállásától függene. Egyetértés született azonban arról, hogy ez a szakértő megítélésén, és nem kézzelfogható bizonyítékokon alapul, továbbá a kérelmező nem határozta meg egyértelműen, mit lehetne megcélzott betegpopulációnak tekinteni, és nem nyújtott be olyan adatokat, amelyek alátámasztják a hatásosságot a megfelelő megcélzott betegpopulációban. A kérelmező az onkológiai tudományos tanácsadó csoport 2008. január 11-i, illetve a CHMP 2008. január 21-i ülésén szóban ismertette a magyarázatát. A kérelmező ismertette a CHMP-vel az újraértékelés indokolását, felülvizsgálta az engedélyeztetni kívánt javallatot, hogy jobban tükrözze azt a populációt, amelyben a kérelmező állítása szerint pozitív haszon/kockázat arányt igazoltak, így a javallat az olyan CD33-pozitív, felnőtt AML-betegek első relapszus esetén végzett reindukciós kezelése, akik nem alkalmasak más intenzív reindukciós kemoterápiára (pl. nagy dózisú ARA-C), és legalább az alábbi kritériumok egyikét teljesítik: az első remisszió időtartama legfeljebb 12 hónap, vagy életkoruk legalább 60 év. Az újraértékelés indokolásával kapcsolatos átfogó következtetések A CHMP megvizsgálta az újraértékeléssel kapcsolatban a kérelmező által benyújtott valamennyi részletes indokolást és érvelést, és figyelembe vette a tudományos tanácsadó csoport álláspontját. A CHMP tudomásul vette, hogy több hematológus és kutató komoly érdeklődést tanúsít a termék, illetve hatásainak további vizsgálata iránt, ugyanakkor az volt a véleménye, hogy a jelenlegi kérelemben benyújtott adatok nem teszik lehetővé annak megállapítását, hogy a Mylotarg klinikai hatásossága az engedélyeztetni kívánt javallatban igazolt. A CHMP fenntartotta azt az álláspontját, hogy a klinikai vizsgálatokban a betegeknek csak kis részénél alakult ki teljes válasz, és a hatásosságot a remisszió időtartama, a progressziómentes túlélés és az össztúlélés szempontjából nehéz számszerűsíteni, mivel gemtuzumab-ozogamicint monoterápiában alkalmazó randomizált, kontrollált vizsgálat nem áll rendelkezésre. A CHMP fenntartotta azt az álláspontját, hogy a klinikai hatásosságról rendelkezésre álló adatok alapján a gemtuzumab-ozogamicinnel végzett kezelés klinikai haszna a megcélzott betegpopulációban nem igazolt. A CHMP fenntartotta azt az álláspontját is, hogy a gemtuzumab-ozogamicinnel végzett 4
kezelés káros hatásai közé tartozik a súlyos és hosszan tartó mieloszuppresszió, az infúzióhoz kapcsolódó mellékhatások, a májra gyakorolt toxikus hatások és a vénaelzáródásos betegség, és mivel a gemtuzumab-ozogamicinnel végzett kezelés klinikai haszna nem nyert megállapítást, a gemtuzumab-ozogamicin használatának haszon/kockázat arányát az engedélyeztetni kívánt javallatban nem lehet pozitívnak tekinteni. AZ ELUTASÍTÁS INDOKOLÁSA Mivel A gemtuzumab-ozogamicin klinikai hatásosságának megállapítására benyújtott adatok nem elegendők. A klinikai vizsgálatokban a betegeknek csak kis részénél alakult ki teljes válasz, és a hatásosságot a remisszió időtartama, a progressziómentes túlélés és az össztúlélés szempontjából nehéz számszerűsíteni, mivel gemtuzumab-ozogamicint monoterápiában alkalmazó randomizált, kontrollált vizsgálat nem áll rendelkezésre. A klinikai hatásossággal kapcsolatban rendelkezésre álló eredmények alapján a gemtuzumabozogamicinnel végzett kezelése klinikai haszna nem igazolt az olyan CD33-pozitív, felnőtt AML-betegek első relapszus esetén végzett reindukciós kezelése esetén, akik nem alkalmasak más intenzív reindukciós kemoterápiára (pl. nagy dózisú ARA-C), és legalább az alábbi kritériumok egyikét teljesítik: az első remisszió időtartama legfeljebb 12 hónap, vagy életkoruk legalább 60 év. A gemtuzumab-ozogamicinnel végzett kezelés káros hatásai közé tartozik a súlyos és hosszan tartó mieloszuppresszió, az infúzióhoz kapcsolódó mellékhatások, a májra gyakorolt toxikus hatások és a vénaelzáródásos betegség. a Mylotarg haszon/kockázat aránya az engedélyeztetni kívánt javallatban nem tekinthető pozitívnak, és ezért a CHMP a Mylotargra vonatkozó forgalomba hozatali engedély kiadásának elutasítását javasolta. 5