A fluralaner (Bravecto ) kutyákon megtelepedô Ixodes ricinus kullancsokkal szembeni ölési sebessége

TÁRSÁLLAT 2015. április 22. A fluralaner (Bravecto ) kutyákon megtelepedô Ixodes ricinus kullancsokkal szembeni ölési sebessége Christina Wengenmayer 1*, Heike Williams 1, Eva Zschiesche 1, Andreas Moritz 2, Judith Langenstein 2, Rainer K. A. Roepke 1 és Anja R. Heckeroth 1 : The speed of kill of fluralaner (Bravecto ) against Ixodes ricinus ticks on dogs Parasites & Vectors 2014, 7:525 (18 November 2014) Összefoglalás Háttér: A kullancsok által kutyákra átvitt kórokozók például az Anaplasma phagocytophilum, a Babesia spp., a Borrelia burgdorferi sensu lato és az Ehrlichia canis növekvô problémát jelentenek világszerte. A kórokozók kutyákra való átvitelének megakadályozására az egyik lehetséges módszer a kullancsok elpusztítása még azt megelôzôen, hogy a kórokozók átoltása bekövetkezne. A fluralaner (Bravecto ) az izoxazolinok közé tartozó új rovar- és atkaölô vegyület, amely szisztémás alkalmazást követôen hosszan tartó parazitaellenes hatást nyújt. Ebben a vizsgálatban a fluralaner kutyákon megtelepedô Ixodes ricinus kullancsokkal szembeni ölô hatásának sebességét tanulmányoztuk. Módszerek: Összesen 48 kutyát véletlenszerûen nyolc, egyenként 6 6 kutyát tartalmazó csoportba soroltunk, és minden kutyát 50 nôstény és 10 hím I. ricinus kullanccsal fertôztünk. Két nappal késôbb (a 0. napon) négy csoport kutyáit egyetlen alkalommal 25 mg/testsúlykilogramm dózisban fluralanerrel kezeltük Bravecto rágótabletták formájában, míg a másik négy csoport kutyái kezeletlenül maradtak. A külön-külön kontroll és kezelt csoportokat minden egyes vizsgálati idôpontban (a kezelés után 4, 8, 12 és 24 órával) egymással összehasonlítva vizsgáltuk a kullancsölô hatás meghatározás a céljából. A kezelés után 4, 8 és 12 héttel minden kutyát újrafertôztünk 50 nôstény I. ricinus kullanccsal, majd az újrafertôzés után 4, 8, 12 vagy 24 órával meghatároztuk a kutyákon található élô és elpusztult kullancsok számát. A kezelt csoport és a megfelelô kontroll csoport összehasonlításával minden egyes értékelési idôpont esetében kiszámítottuk a hatékonyságot. Eredmények: A kullancsölô hatékonyság a kezelés után 4 órával 89,6%-os, a kezelés után 8 órával 97,9%-os, a kezelés után 12 és 24 órával pedig 100%-os volt. Az újrafertôzés után nyolc órával mért hatékonyság a kezelés után 4, 8 és 12 héttel 96,8%-os, 83,5%-os, illetve 45,8%-os volt. Az újrafertôzés után 12 és 24 órával a teljes 12 hetes vizsgálati idôszak során legalább 98,1%-os kullancsölô hatékonyság volt kimutatható. Következtetések: A fluralaner a kezelés után gyorsan, már 4 óra alatt elpusztítja a kullancsokat, és 12 hetes hatástartama alatt végig csaknem teljes mértékû ölô hatást nyújt a kullancsfertôzés után 12 órán belül. Gyors kullancsölô hatása és hosszú hatástartama révén a fluralaner segít a kullancsok terjesztette betegségek megelôzésében. Kulcsszavak: Bravecto rágótabletta, fluralaner, ölési sebesség, kutya, kullancs, Ixodes ricinus, kullancsok terjesztette betegségek, hatékonyság Háttér A kullancsok az ember és az állatok kártékony külsô élôsködôi, melyek a gazdától történô vérszívásuk mellett számos kórokozót például vírusokat, baktériumokat és parazitákat is terjesztenek. Vérszívásuk révén a fertôzött kullancsok mind ember-, mind háziállat-gazdáikra, különösen a kutyákra kórokozókat vihetnek át [1,2]. A vektorral terjedô betegségek világszerte egyre növekvô problémát jelentenek [3,4] azzal párhuzamosan, hogy egyre többen tartanak kedvenc állatokat, egyre több állattulajdonos viszi magával kedvenceit utazásaira, és hogy az ízeltlábú betegségterjesztô vektorok újabb és újabb helyeken képesek megtelepedni [5]. A kullancsok és a kullancsok közvetítette betegségek az egész világon terjedôben vannak, és elôfordulásuk többé már nem

korlátozódik egyes területekre. A kullancsok terjesztette betegségek megelôzhetôk a kullancsok élôhelyeinek kerülésével és a kutyákon megtelepedett kullancsok fizikai eltávolításával. Ezeknél jobb módszer olyan készítmények alkalmazása, melyek képesek a kullancsok távoltartására vagy a kórokozók átoltása elôtti gyors elpusztítására, mely képességük ideális esetben hosszú hatástartammal párosul [6 9]. A fluralaner (Bravecto ), amely egy új vegyület- csoportba, az izoxazolinok közé tartozó új ektoparaziticid vegyület, hatásos az Ixodes ricinus, az Ixodes scapularis, a Dermacentor reticulatus, a Dermacentor variabilis és a Rhipicephalus sanguineus ellen egyaránt, vagyis mindazon kullancsfajok ellen, melyek hordozhatják az embert és a háziállatokat megbetegítô legfontosabb vektorral terjedô kórokozókat, mint amilyenek például az Anaplasma phagocytophilum, a Babesia spp., a Borrelia burgdorferi sensu lato és az Ehrlichia canis [3]. A fluralaner hatásmechanizmusa a ligand-vezérelte kloridcsatornákra [mind a gammaaminovajsav (GABA) receptorra, mind a glutamát receptorra] gyakorolt antagonizáló hatás, melynek révén erôteljesen gátolja az ízeltlábúak idegrendszerét [10] és a bolhák, valamint a kullancsok bénulását és pusztulását eredményezi [11]. A fluralaner szignifikánsan nagy szelektivitást mutat a rovarok neuronjai iránt az emlôs neuronokkal szemben [10,12], és azt a legalább 8 hetes életkorú kutyák köztük az MDR 1 ( / ) skót juhászkutyák is jól tolerálják [13,14]. Kutyákban a fluralaner hosszú eliminációs felezési idôvel, hosszú átlagos tartózkodási idôvel, viszonylag nagy látszólagos megoszlási térfogattal és alacsony kiürülési aránnyal rendelkezik [15]. Mivel a fluralaner hosszú idôn át megmarad a kutya-vérplazmában, egyszeri szájon át történô adása után 12 héten át tartós ölô hatást nyújt a bolhákkal és a kullancsokkal szemben [16]. A fluralaner hatékonyságához arra van szükség, hogy a kullancs megtapadjon a gazdaszervezet bôrén, megkezdje a vérszívást és ezáltal felvegye a hatóanyagot [11]. A tartós vérszívás megnöveli a kórokozók kullancsokról kutyákra való átvitelének kockázatát, de a kórokozók átvitele rendszerint nem következik be rögtön azután, hogy a kullancs rögzül a kutyán. Ehelyett a legtöbb kullancs közvetítette betegség esetében egy legalább 24 48 órás kezdeti megtapadási és vérszívási idôszakra van szükség azt megelôzôen, hogy a kórokozók átoltása bekövetkezne ezen idôszak alatt reaktiválódnak a kullancsok által terjesztett kórokozók [2]. A megtapadás és a fertôzés átvitele közötti idô lehetôvé teszi a szisztémás ektoparaziticid szerek például a fluralaner hatásának érvényesülését. Ha a fertôzött kullancsok ezen idôszak alatt elpusztulnak, a fertôzés átvitele nagy valószínûséggel megakadályozható. A kullancsok által terjesztett betegségek megelôzésében ezért fontos tényezô az ölési sebesség, amely a definíció szerint a már megtapadt kullancsok elpusztításához szükséges idô, illetve az újrafertôzôdést követôen a kullancsok megöléséhez szükséges idô. A fent körvonalazott gondolatmenetnek megfelelôen két vizsgálatot végeztünk a fluralaner ölési sebességének értékelése céljából: egyszeri kezelés után 4 és 8 órával (1. vizsgálat) vagy 12 és 24 órával (2. vizsgálat), illetve a kutyák újrafertôzését követôen a teljes 12 hetes hatástartam alatt különbözô idôpontokban mértük a kullancsölési hatékonyságot. A kutyák fertôzéséhez mindkét vizsgálatban I. ricinus kullancsokat választottunk, mivel ez a kullancsfaj a vektora az északi félteke mérsékelt égövi részén egyik leggyakoribb kullancs közvetítette betegségnek, a B. burgdorferi okozta Lymeborreliózisnak [17]. Módszerek Mindkét vizsgálat megfelelt a német állatvédelmi jogszabályoknak, és a vizsgálat megkezdése elôtt beszereztük a Landesuntersuchungsamt Rheinland- Pfalz etikai jóváhagyását. A vizsgálatokat az OECD Helyes Laboratóriumi Gyakorlat (GLP) irányelveivel, valamint a Német Vegyianyag-törvény (Chemikaliengesetz) GLP irányelveivel összhangban bonyolítottuk le. Mindkét vizsgálat vak jellegû, randomizált, negatív kontrollos hatékonysági vizsgálat volt. Vizsgálati elrendezés A vizsgálatok a fluralaner kutyákon megtelepedett I. ricinus kullancsokkal szembeni ölési sebességét tanulmányozták. A vizsgálatokban összesen 48 egészséges felnôtt (7 éves) beagle szerepelt, melyeket a vizsgálat megkezdése elôtt legalább 12 héten át semmilyen parazitaellenes szerrel nem kezeltek. A randomizálás elôtt megmértük a kutyák súlyát (testsúlyhatárok: 9,3 19,9 kg) és elvégeztük azok klinikai vizsgálatát. A vizsgálatban részt vevô kutyákat korábban 80 bolhával (Ctenocephalides felis) fertôztük, hogy igazoljuk a parazitafertôzés iránti fogékonyságukat és bizonyítsuk az ektocidok hiányát. A kutyákat a talált bolhaszámok (63 80 bolha/kutya) csökkenô sorrendje szerint rangsoroltuk, majd egy számítógéppel generált randomizációs lista alkalmazásával nyolc, egyenként 6 6 kutyából álló vizsgálati csoportba (4 kezelt és 4 megfelelô kontroll csoport) soroltuk azokat. Az összes kutyát zárt helyen tartottuk. A parazita-fertôzöttség nélküli idôszakokban a kutyákat a megfelelô vizsgálati csoportba tartozó társaikkal együtt, csoportosan tartottuk, míg a parazita-fertôzöttség idôszakaiban egyedileg, társaiktól elkülönítve tartottuk ôket. A kutyák elhelyezésére szolgáló létesítményben a hômérséklet 17 22 C, a relatív páratartalom pedig 40 90% között volt. A kutyákat egy szabványos kereskedelmi száraz táppal etettük naponta egyszer, ivóvizet pedig ad libitum

kaptak. A vizsgálat idôtartama alatt naponta egyszer megfigyeltük a kutyák általános egészségi állapotát. Kezelés A 0. napon (vagyis a kezelés napján) a 4 kezelési csoportba sorolt kutyákat fluralaner hatóanyagú rágótablettákkal kezeltük az adott kutya egyedi testsúlya alapján úgy, hogy a beadott fluralaner mennyisége elérje a 25 mg/testsúlykilogrammos minimális dózist. A fluralaner-tartalmú rágótablettákat a kutyák szájüregének hátulsó részébe, az állatok nyelvére helyeztük oly módon, hogy nyelést váltsunk ki. A kutyák napi eleségadagjuk felét a kezelés elôtti 20 percben kapták meg, a maradékot pedig közvetlenül a gyógyszer beadása után. A rágótabletta beadása után egy órán át minden kutyát folyamatos megfigyelés alatt tartottunk, hogy észleljük a rágótabletták esetleges kihányását vagy kiköpését, ami nem fordult elô. A 4 kontroll csoportba sorolt kutyák kezeletlenül maradtak. Kullancsokkal való fertôzések és értékelések A vizsgálatokban használt I. ricinus kullancsokat legalább két generáción át laboratóriumban nevelték a szabadból (Európa területérôl) történô begyûjtésük óta. A kullancsokkal való mesterséges fertôzéseket medetomidinnel nyugtatott kutyákon végeztük a 2. napon, a 28. napon (4 hét), az 56. napon (8 hét) és a 84. napon (12 hét). Minden egyes fertôzési idôpontban minden kutyát 50 kifejlett, vért még nem szívott nôstény kullanccsal fertôztünk, melyeket közvetlenül a kutyák szôrére helyeztünk az állatok hátán, oldalán és fején. Annak érdekében, hogy megteremtsük az Ixodes nôstények megtapadásának lehetô legjobb körülményeit, körülbelül 10 hím kullancsot is az egyes kutyákra helyeztünk. A kullancsokkal fertôzött kutyákat a paraziták eltávolításáig egyedi ketrecekben tartottuk. A kezelés után 4 (±0,75), 8 (±0,75), 12 (±1,5) vagy 24 (±1,5) órával (0. hét) vagy az újrafertôzés után (4, 8 és 12 héttel) az egyes kezelt és kontroll csoport párokba sorolt összes kutyán értékeltük a kullancsfertôzöttség mértékét (a hím és a nôstény kullancsok számát). Minden egyes kutya teljes testfelületét átvizsgáltuk és a kullancsokat csipesszel óvatosan eltávolítottuk. A kullancsokat elpusztult és élô, valamint megtapadt és meg nem tapadt csoportokba soroltuk és megszámoltuk. A kullancsok osztályozását és a kullancsszámlálást végzô személyek nem ismerték az egyes kutyák kezelési státuszát (vak jelleg). Statisztikai elemzés A statisztikai elemzést a SAS (SAS Institute Inc., Cary, NC, Egyesült Államok, 9.2. verzió) szoftvercsomaggal végeztük. Minden statisztikai számításban az állategyed volt a statisztikai egység. A kullancsellenes hatékonyság százalékos arányát minden kezelt csoport és értékelési idôpont esetében Abbott képletével számítottuk ki: Hatékonyság (%) = 100 (MC MT) / MC, ahol az MC a kontroll csoport kutyáin talált élô kullancsok számának geometriai átlaga, az MT pedig a kezelt csoport állatain talált élô kullancsok számának geometriai átlaga. Ha a kullancsok száma nulla volt, a kullancsok geometriai átlagát (xg) a következô képlettel számoltuk ki: ahol n az állatok száma, i az index, xi pedig az i-edik állaton talált kullancsok száma. Minden értékelési idôpont esetében meghatároztuk az egyes kezelt csoportokban talált élô kullancsok log számai és a megfelelô kontroll csoportban talált élô kullancsok log számai közötti különbségek szignifikanciáját. A kezelt és a kontroll csoportokat egy lineáris kevert modell alkalmazásával hasonlítottuk össze, amelyben a kezelési csoport rögzített hatásként, a blokk pedig véletlen hatásként szerepelt. A modell hatásainak F-tesztjéhez a kétoldali szignifikancia szintet = 0,05 értékben határoztuk meg. Eredmények A kezelés utáni 12 hetes megfigyelési idôszakban a 24 fluralanerrel kezelt kutya egyikénél sem figyeltünk meg a kezeléssel összefüggô mellékhatásokat. Az átlagos kullancsszámokat és a részletes hatékonysági eredményeket az 1. táblázat mutatja. A kullancsölô hatékonyság a kezelés után 4 órával 89,6%-os, a kezelés után 8 órával 97,9%-os, a kezelés után 12 és 24 órával pedig 100%-os volt. Az újrafertôzés után 8 órával mérhetô hatékonyság a kezelés után 4, 8 és 12 héttel 96,8%-os, 83,5%-os, illetve 45,8%-os volt. Az újrafertôzés után 12 és 24 órával a 12 hetes vizsgálati idôszak teljes tartama alatt legalább 98,1%-os kullancsölô hatékonyság volt kimutatható. A kezelés után 4, 8, 12 és 24 órával a fluralanerrel kezelt kutyákon szignifikánsan (p< 0,0001) kevesebb kullancsot lehetett találni, mint a kezeletlen kontroll kutyákon. Az újrafertôzés után 8, 12 és 24 órával a fluralanerrel kezelt kutyákon szintén szignifikánsan kevesebb kullancs volt (a szignifikancia szintje minden vizsgálati idôpont esetében p<0,0001, az újrafertôzés után 8 órával a kezelés utáni 12. héten p<0,004 volt), mint a kezeletlen kontroll kutyákon. Az újrafertôzés után 4 órával a kezelés utáni 4. héten szintén szignifikánsan (p<0,03) alacsonyabb kullancsszámokat találtunk a fluralanerrel kezelt kutyákon. Megbeszélés A fluralaner (Bravecto ) az elsô szájon át adható ektoparaziticid készítmény, amely elnyújtott idôtartamú hatást nyújt a kullancsok ellen. A jelen vizsgálat eredményei világosan bizonyítják, hogy a fluralaner gyorsan elpusztítja a kullancsokat, hatá-

sa idôvel erôsödik és 12 órával a kezelés után éri el a maximumot, a teljes 12 hetes hatástartam ideje alatt. A fluralaner szisztémás hatásmechanizmusa szükségessé teszi, hogy a kullancsok bizonyos menynyiségben felvegyék a gazdaszervezet testnedveit. A gyors ölô hatás ezt a felvételt egy rövid idôszakra korlátozza. A kullancsok által terjesztett kórokozók gazdaszervezetre való átvitele rendszerint nem következik be közvetlenül a kullancsok megtapadása után, hanem csak tartós vérszívást követôen történik meg. A kórokozók az átvitelt megelôzôen közvetlenül a kullancs nyálmirigyeiben aktiválódnak, vagy egy bizonyos reaktiválódási idôszakra van szükségük az elszaporodáshoz és a kullancs nyálmirigyeibe való vándorláshoz [2]. Ez a reaktiválódási idôszak a kullancs gazdaszervezeten való rögzülésekor kezdôdik, és a kórokozók átvitele akkor történik meg, amikor a kullancs nagy mennyiségû folyadékot öklendez vissza a csípési sebbe [2,18]. Több vizsgálatot folytattak a kórokozók átviteléhez szükséges idô meghatározására [9,19 21]. Fertôzött kullancsokat különbözô hosszúságú idôkön át hagytak vért szívni gazdaállatokon, majd a kullancsok eltávolítása után a gazdaállatot megvizsgálták a kórokozó jelenlétére vagy hiányára, illetve a specifikus immunreakció kialakulására. Ha az eredmények azt jelezték, hogy a gazdaszervezet kapcsolatba került az adott kórokozóval, a kullancs által a gazdán töltött idôt elegendônek tekintették a kórokozó átviteléhez. A B. burgdorferi Ixodes nimfastádiumok által egerekre történô átvitele például nem következett be a megtapadás után 24 órán belül: B. burgdorferi-vel fertôzött I. ricinus nimfákkal 24 vagy 48 órán át fertôzött 18 egér közül 0 fertôzôdött, és B. burgdorferi-vel fertôzött I. scapularis nimfákkal 24 órán át fertôzött 58 egér közül egy sem fertôzôdött [20,21]. A Babesia canis fertôzött D. reticulatus kullancsokról kutyákra történô átvitele a megtapadás után 48 órán belül nem következett be [19]. Prullage és munkatársai továbbá megállapították, hogy a B. burgdorferi, az A. phagocytophilum és a B. microti átvitelének mértéke szignifikánsan csökken, ha a kullancsok 24 óránál hosszabb vérszívását meggátolják [22]. Ha a fertôzés átvitele egyszer lehetôvé vált, a kórokozók átvitelének valószínûsége jelentôsen nô és a vérszívás idôtartamának hosszabbodásával párhuzamosan tovább fokozódik [21]. A fenti átviteli idôket a mi saját vizsgálati eredményeinkkel összevetve levonható a következtetés, hogy a fluralaner már azt megelôzôen elpusztítja a kullancsokat, hogy a Borrelia és Babesia kórokozók átvitele megkezdôdne. Az A. phagocytophilum és az E. canis kórokozók a kullancs középbelében tartózkodnak, de a nyálmirigyekben is megtalálhatók, ami lehetôvé teszi korábbi átvitelüket. Például az I. scapularis nimfák az A. phagocytophilum kórokozókat már az elsô 24 órán belül átviszik egerekre [20], az E. canis átvitele pedig már 3 6 órán belül megtörténik [9].Így ezen kórokozók átvitelének kockázata teljes mértékben nem zárható ki, ha tekintetbe vesszük a fluralaner ölési sebességét és a laboratóriumi vizsgálatokban meghatározott kórokozó-átviteli idôket. E vizsgálatokat azonban laboratóriumi körülmények között végezték; a vektorral és a gazdaszervezet természetes állapotával kapcsolatos összes lehetséges változók (például a vektor fertôzöttségi aránya és fertôzési nyomása, a kullancsok szakaszos vérszívása, a gazdaszervezet életkorával, fajtájával és immunállapotával kapcsolatos különbségek, valamint egyéb rezervoár gazdák jelenléte) pedig nem reprodukálhatók laboratóriumi körülmények között. Még lényegesebb azonban az a tény, hogy több kutyákon folytatott vizsgálat során a kereskedelemben kapható atkaölô készítmények alkalmazása védelmet nyújtott az A. phagocytophilum vagy az E. canis fertôzéssel szemben [8,23 27]. Ez utóbbi készítmények a leírások szerint lassúbb ölô hatással (kisebb ölési sebességgel) rendelkeznek, mint a fluralaner (vagyis a kezelés/újrafertôzés után a megtapadt kullancsok >90%-ának elpusztításához hosszabb idôre van szükségük) [23,28 31]. Így a fluralaner nagy valószínûséggel legalább ugyanolyan mértékben képes megakadályozni a kutyák A. phagocytophilum vagy E. canis fertôzését, mint ezek a kereskedelemben kapható készítmények. A fluralaner szisztémás hatásmechanizmusa a felhasználók számára további elônyöket nyújt a helyileg vagy nyakörv formájában alkalmazott és a kutya testfelületén maradó készítményekhez képest. Az utóbbi készítmények használatakor a nyakörv elvesztése vagy úszás után csökkenhet a kullancsellenes hatás. Az a tény továbbá, hogy a fluralanerrel kezelt kutyákon történô vérszívást követôen a kullancsok elpusztulnak, csökkenti egy másik kutya fertôzôdésének a lehetôségét, ami könnyen bekövetkezhet a kizárólag ûzô (repellens) hatású hatóanyagok használatakor. Gyors ölô hatása és szisztémás hatásmechanizmusa mellett a fluralaner hosszú hatástartama révén is elônyöket nyújt az állattulajdonosok számára, mivel kisebb számú kezelést igényel, mint a többi kereskedelemben kapható, havonként alkalmazandó akaricid készítmények. Az ektoparaziticid készítmények gyakori és következetes használata fontos eszköz a kullancsok által terjesztett betegségek megelôzésében. Az állattulajdonosok azonban gyakran nem tartják be megfelelôen a kezelési utasításokat [32,33], így vannak olyan idôszakok, amikor a kutyák nem védettek [34], például akkor, ha a havonta ismételendô kezeléseket nem végzik el az ajánlott idôközönként. Ez nem csak az adott kutya egészségét veszélyezteti, hanem más kutyák és az emberek számára is kockázatot jelent, mivel egy védelem nélküli kutya lehetséges rezervoárja a kórokozóknak. Ezért egy olyan gyors ölô hatású és hosszú hatástartamú ektoparaziticid készítmény, mint a fluralaner (Bravecto ), elôsegíti a kullancsok által terjesztett betegségek megelôzését és az ellenük való védekezést.

Értékelési idôpont a 4 óra 8 óra 12 óra 24 óra 0. hét Átlagos kullancsszám b (kontroll/kezelt) [n] 33,0/3,4 30,6/0,6 28,1/0 15,8/0 89,6 # 97,9 # 100 # 100 # 4. hét Hatékonyság [%] 36,5/24,4 40,5/1,3 36,7/0,1 30,6/0 33,2 * 96,8 # 99,7 # 100 # 8. hét Átlagos kullancsszám b (kontroll/kezelt) [n] 38,6/31,8 17,5 31,2/5,2 32,0/0,3 29,8/0,1 83,5 # 99,2 # 99,6 # 12. hét Hatékonyság [%] 37,4/34,5 7,8 30,0/16,2 34,3/0,6 32,7/0,6 45,8 98,3 # 98,1 # a Kullancsok jelenlétére irányuló értékelés a kezelés vagy az újrafertôzés után (órákban) b Geometriai átlag * A kezelt csoportban talált élô kullancsok log számai szignifikánsan különböztek (p<0,03) a megfelelô kezeletlen kontroll csoportban talált élô kullancsok log számaitól A kezelt csoportban talált élô kullancsok log számai szignifikánsan különböztek (p<0,004) a megfelelô kezeletlen kontroll csoportban talált élô kullancsok log számaitól # A kezelt csoportban talált élô kullancsok log számai szignifikánsan különböztek (p<0,0001) a megfelelô kezeletlen kontroll csoportban talált élô kullancsok log számaitól Következtetések A fluralaner gyorsan, már a kezelés után 4 órával elpusztítja a kullancsokat és a kullancsfertôzés után 12 órán belül csaknem teljes mértékû kullancsölô hatást nyújt a teljes 12 hetes hatástartama alatt. A fluralaner szisztémás hatásmechanizmusa elônyös, mivel kiküszöböli a kullancs elleni nyakörv elvesztése vagy a kutya úszása miatti hatáscsökkenést. A 12 hetes hatástartam további elôny, mivel kiküszöböli az állattulajdonosok által esetleg elmulasztott kezelésismétlések negatív hatását. A gyors kullancsölô hatás és a hosszú hatástartam kombinációjának köszönhetôen a fluralaner elôsegíti a kullancsok terjesztette betegségek megelôzését. Összeférhetetlenségi nyilatkozat Christina Wengenmayer, Heike Williams, Rainer Roepke és Anja Heckeroth a Merck/MSD Animal Health alkalmazottai, akik e vizsgálatokat egy olyan kutatási program részeként végezték, melynek célja, hogy értékelje a fluralaner kutyákon és macskákon elôforduló bolhák és kullancsok elleni kezelésben nyújtott ártalmatlanságát és hatékonyságát. A szerzôk hozzájárulása A vizsgálati elrendezést, a vizsgálati tervet és a jelentést CW, HW, RR és AH készítette. A vizsgálat az MSD Animal Health-nél folyt, és a statisztikai számításokat EZ végezte el. A kullancsok által terjesztett betegségekre vonatkozó adatokat JL foglalta össze. A kézirat tervezetét CW, AM és AH készítette el, és a végleges változatot minden szerzô ellenôrizte és jóváhagyta. Köszönetnyilvánítás A szerzôk köszönetüket fejezik ki az MSD Animal Health munkatársainak a munka során nyújtott segítségükért és hoz-zájárulásukért. A szerzôk címe 1 MSD Animal Health Innovation GmbH, Zur Propstei, 55270 Schwabenheim, Németország; 2Department of Veterinary Clinical Sciences, Clinical Pathophysiology and Clinical Pathology, Justus-Liebig-University Giessen, Giessen, Németország Beérkezett: 2014. július 25. Közlésre elfogadva: 2014. november 5. Irodalom 1. Chomel B: Tick-borne infections in dogs an emerging infectious threat [Kullancsok terjesztette betegségek kutyákban egy ter jedôben lévô fertôzô fenyegetés]. Vet Parasitol 2011, 179:294 301. 2. Little SE: Changing paradigms in understanding transmission of canine tick-borne diseases: the role of interrupted feeding and intra stadial transmission [Paradigmaváltás a kutyák kullancs terjesztette betegségei átvitelének megismerésében: a megszakított vérszívás és az intrastadiális átvitel szerepe]. 2nd Canine Vector-Borne Disease (CVBD) Symposium, Mazara del Vallo, Szicília, Olaszország; 2007:30 34. 3. Dantas-Torres F, Chomel BB, Otranto D: Ticks and tick-borne diseases:a One Health perspective [Kullancsok és kullancs terjesztette betegségek: az Egységes Egészség szemlélet]. Trends Parasitol 2012, 28:437 446. 4. Piesman J, Eisen L: Prevention of tick-borne diseases [A kullancsok által terjesztett betegségek megelôzése]. Annu Rev Entomol 2008, 53:323 343. 5. Irwin PJ: It shouldn t happen to a dog or a veterinarian: clinical paradigms for canine vector-borne diseases [Nem szabadna megtörténnie egy kutyával vagy egy állatorvossal: a kutyák vektorral terjedô betegségeire vonatkozó klinikai paradigmák]. Trends Parasitol 2014, 30:104 112. 6. Otranto D, Dantas-Torres F, Breitschwerdt EB: Managing canine vector-borne diseases of zoonotic concern: part two [A kutyák zoono tikus jelentôségû vektorral terjedô betegségeinek kezelése: második rész]. Trends Parasitol 2009, 25:228 235. 7. Jongejan F, Fourie JJ, Chester ST, Manavella C, Mallouk Y, Pollmeier MG, Baggott D: The prevention of transmission of Babe sia canis by Dermacentor reticulatus ticks to dogs using a novel combination of fipronil, amitraz and (S)-methoprene [A Babesia canis Dermacentor reticulatus kullancsok által kutyákra történô átvitelének megakadályozása a fipronil, az amitraz és az (S)-metoprén egy új kombinációjával]. Vet Parasitol 2011, 179:343 350. 8. Fourie JJ, Luus HG, Stanneck D, Jongejan F: The efficacy of Advantix to prevent transmission of Ehrlichia canis to dogs by Rhipi cephalus sanguineus ticks [Az Advantix hatékonysága az Ehrlichia canis Rhipicephalus sanguineus kullancsok általi, kutyákra történô átvitelének megakadályozásában]. Parasite 2013, 20:36. 9. Fourie JJ, Stanneck D, Luus HG, Beugnet F, Wijnveld M, Jongejan F: Transmission of Ehrlichia canis by Rhipicephalus sanguineus ticks feeding on dogs and artificial membranes [Az Ehrlichia canis átvitele a kutyákon és mesterséges membránokon vért szívó Rhipi cephalus sanguineus kullancsok által]. Vet Parasitol 2013, 197:595 603. 10. Gassel M, Wolf C, Noack S, Williams H, Ilg T: The novel isoxazoline ectoparasiticide fluralaner: selective inhibition of arthropod γ-aminobutyric acid- and L-glutamate-gated chloride channels and insecticidal/ acaricidal activity [Az új izoxazolin ektoparaziticid vegyület, a fluralaner: az ízeltlábúak γ-aminovajsav- és L-glutamát-vezérelte kloridcsatornáinak szelektív gátlása és az inszekticid/ akaricid hatás]. Insect Biochem Mol Biol 2014, 45:111 124. 11. Bravecto EPAR summary for the public [Bravecto EPAR összefoglaló a nyilvánosság számára]. European Medicines Agency http:// www.ema.europa.eu/docs/en_gb/document_library/epar_-_summary_for_the_public/ veterinary/002526/wc500163861.pdf 12. Ozoe Y, Asahi M, Ozoe F, Nakahira K, Mita T: The antiparasitic isoxazoline A1443 is a potent blocker of insect ligand-gated chloride channels [Az izoxazolin A1443 nevû antiparazitikum hatékonyan blokkolja a rovarok ligandvezérelt kloridcsatornáit]. Biochem Biophys Res Commun 2010, 391:744 749.

13. Walther FM, Allan MJ, Roepke RK, Nuernberger MC: Safety of fluralaner chewable tablets (Bravecto), a novel systemic antiparasitic drug, in dogs after oral administration [A fluralaner rágótabletta (Bravecto ) egy új, szisztémás parazitaellenes gyógyszer ártal matlansága kutyákban szájon át történô adást követôen]. Parasit Vectors 2014, 7:87. 14. Walther FM, Paul AJ, Allan MJ, Roepke RK, Nuernberger MC: Safety of fluralaner, a novel systemic antiparasitic drug, in MDR( / ) Collies after oral administration [A fluralaner egy új, szisztémás parazitaellenes gyógyszer ártalmatlansága MDR1( / ) skót juhász kutyákban szájon át történô adást követôen]. Parasit Vectors 2014, 7:86. 15. Kilp S, Ramirez D, Allan MJ, Roepke RK, Nuernberger MC: Pharmacokinetics of fluralaner in dogs following a single oral or in tavenous administration [A fluralaner farmakokinetikája kutyákban egyszeri per os vagy intravénás adást követôen]. Parasit Vectors 2014, 7:85. 16. Rohdich N, Roepke RKA, Zschiesche E: A randomized, blinded, controlled and multi-centered field study comparing the efficacy and safety of BravectoTM (fluralaner) against FrontlineTM (fipronil) in flea- and tick-infested dogs [Randomizált, vak, kontrollos és multi centrikus terepi vizsgálat a BravectoTM (fluralaner) és a FrontlineTM (fipronil) hatékonyságának és ártalmatlanságának összehasonlítására]. Parasit Vectors 2014, 7:83. 17. Stanek G, Wormser GP, Gray J, Strle F: Lyme borreliosis [Lyme-borreliózis]. Lancet 2012, 379:461 473. 18. Kidd L, Breitschwerdt EB: Transmission times and prevention of tick-borne diseases in dogs [A kullancsok terjesztette betegségek átviteli idôi és megelôzése kutyákban]. Conmpend Contin Educ Pract Vet 2003, 10:742 751. 19. Heile CH, Hoffmann-Köhler P, Weimann A, Schein E: Uebertragungszeiten von durch Zecken übertragenen Erregern beim Hund: Bor relien, Anaplasmen/Ehrlichien und Babesien [Kullancsok terjesztette kórokozók átviteli idôi kutyákban: borreliák, anaplasmák/ ehrlichiák és babesiák]. Praktische Tierarzt 2007, 88:584 590. 20. des Vignes F, Piesman J, Heffernan R, Schulze TL, Stafford KC III, Fish D: Effect of tick removal on transmission of Borrelia burgdor feri and Ehrlichia phagocytophila by Ixodes scapularis nymphs [A kullancsok eltávolításának hatása a Borrelia burgdorferi és az Ehrlichia phagocytophila Ixodes scapularis nimfák általi átvitelére]. J Infect Dis 2001, 183:773 778. 21. Crippa M, Rais O, Gern L: Investigations on the mode and dynamics of transmission and infectivity of Borrelia burgdorferi sensu stricto and Borrelia afzelii in Ixodes ricinus ticks [A Borrelia burgdorferi sensu stricto és a Borrelia afzelii Ixodes ricinus kullancsok általi átviteli módjának, dinamikájának és fertôzôképességének vizsgálata]. Vector Borne Zoonotic Dis 2002, 2:3 9. 22. Prullage JB, Hair JA, Everett WR, Yoon SS, Cramer LG, Franke S, Cornelison K, Hunter JS 3rd: The prevention of attachment and the detachment effects of a novel combination of fipronil, amitraz and (S)-methoprene for Rhipicephalus sanguineus and Dermacentor variabilis on dogs [A Rhipicephalus sanguineus és a Dermacentor variabilis megtapadásának gátlása és leválásuk elôsegítése kutyák ban a fipronil, az amitraz és az (S)-metoprén egy új kombinációjával]. Vet Parasitol 2011, 179:311 317. 23. Davoust B, Marie JL, Mercier S, Boni M, Vandeweghe A, Parzy D, Beugnet F: Assay of fipronil efficacy to prevent canine monocytic ehrlichiosis in endemic areas [A fipronil hatékonyságának értékelése a kutyák monocytás ehrlichiosisának megelôzésében az endémiás területeken]. Vet Parasitol 2003, 112:91 100. 24. Fourie JJ, Ollagnier C, Beugnet F, Luus HG, Jongejan F: Prevention of transmission of Ehrlichia canis by Rhipicephalus sanguineus ticks to dogs treated with a combination of fipronil, amitraz and (S)-methoprene (CERTIFECT ) [Az Ehrlichia canis Rhipicephalus sanguineus általi átvitelének gátlása a fipronil, az amitraz és az (S)-metoprén kombinációjával (CERTIFECT ) kezelt kutyákon]. Vet Parasitol 2013, 193:223 228. 25. Otranto D, Paradies P, Testini G, Latrofa MS, Weigl S, Cantacessi C, Mencke N, de Caprariis D, Parisi A, Capelli G, Stanneck D: Ap plication of 10% imidacloprid/50% permethrin to prevent Ehrlichia canis exposure in dogs under natural conditions [10% imidak loprid/50% permetrin alkalmazása kutyák Ehrlichia canis fertôzésének megakadályozására természetes körülmények között]. Vet Parasitol 2008, 153:320 328. 26. Blagburn BL, Spencer JA, Butler JM, Land TM, Billeter SA, Dykstra CC, Stafford KC, Pough MB, Levy SA, Endrizzi M, Hostetler J: Prevention of transmission of Borrelia burgdorferi and Anaplasma phagocytophilum from ticks to dogs using K9 Advantix and Front line Plus applied 25 days before exposure to infected ticks [A Borrelia burgdorferi és az Anaplasma phagocytophilum kullancsokról kutyákra való átvitelének megakadályozása a fertôzött kullancsoknak való expozíció elôtt 25 nappal alkalmazott K9 Advantix és Frontline Plus által]. Intern J Appl Res Vet Med 2005, 3:69 75. 27. McCall JW, aker CF, Mather TN, Chester ST, McCall SD, Irwin JP, Young SL, Cramer LG, Pollmeier MG: The ability of a topical novel combination of fipronil, amitraz and (S)-methoprene to protect dogs from Borrelia burgdorferi and Anaplasma phagocytophilum infections transmitted by Ixodes scapularis [A fipronil, az amitraz és az (S)-metoprén egy új, helyi kezelésre szolgáló kombinációjának képessége a kutyák Ixodes scapularis kullancsok által terjesztett Borrelia burgdorferi és Anaplasma phagocytophilum fertôzésekkel szembeni megvédésére]. Vet Parasitol 2011, 179:335 342. 28. Fourie JJ, Beugnet F, Ollagnier C, Pollmeier MG: Study of the sustained speed of kill of the combination of fipronil/amitraz/(s)- methoprene and the combination of imidacloprid/permethrin against Dermacentor reticulatus, the European dog tick [A fipronil/ami traz/(s)-metoprén kombináció és az imidakloprid/permetrin kombináció Dermacentor reticulatus, az európai kutyakullancs elleni tartós ölési sebességének vizsgálata]. Parasite 2011, 18:319 323. 29. Kunkle BN, Everett WR, Yoon SS, Beugnet F, Pollmeier M: Study of the sustained speed of kill of the combination of fipronil/amitraz/ (S)-methoprene and the combination of imidacloprid/permethrin against newly acquired Dermacentor variabilis (American dog tick) [A fipronil/amitraz/(s)-metoprén kombináció és az imidakloprid/permetrin kombináció tartós ölési sebességének vizsgálata új Derma centor variabilis (amerikai kutyakullancs) fertôzés esetén]. Intern J Appl Res Vet Med 2012, 10:42 47. 30. Hunter JS 3rd, Baggott D, Everett WR, Fourie JJ, Cramer LG, Yoon SS, Collidor N, Mallouk Y, Lee L, Blair J, Prullage JB: Efficacy of a novel topical combination of fipronil, amitraz and (S)-methoprene for treatment and control of induced infestations of brown dog ticks (Rhipicephalus sanguineus) on dogs [A fipronil, az amitraz és az (S)-metoprén egy új, helyi kezelésre szolgáló kombinációjának hatékonysága a kutyák barna kutyakullanccsal (Rhipicephalus sanguineus) való mesterségesen kiváltott fertôzöttségeinek kezelésére és megszüntetésére]. Vet Parasitol 2011, 179:318 323. 31. Baker CF, Hunter JS 3rd, McCall JW, Young DR, Hair JA, Everett WR, Yoon SS, Irwin JP, Young SL, Cramer LG, Pollmeier MG, Prullage JB: Efficacy of a novel topical combination of fipronil, amitraz and (S)-methoprene for treatment and control of induced infestations of brown dog ticks (Rhipicephalus sanguineus) on dogs [A fipronil, az amitraz és az (S)-metoprén egy új, helyi kezelésre szolgáló kombinációjának hatékonysága a kutyák négy észak-amerikai kullancsfajjal (Dermacentor variabilis, Ixodes scapularis, Amblyomma americanum és Amblyomma maculatum) való mesterségesen kiváltott fertôzöttségeinek kezelésére és megszünteté sére]. Vet Parasitol 2011, 179:324 329. 32. Beck S, Schein E, Baldermann C, von Samson-Himmelstjerna G, Kohn B: Tick infestation and tick prophylaxis in dogs in the area of Berlin/Brandenburg results of a questionnaire study [Kutyák kullancsfertôzöttsége és kullancsok elleni megelôzô kezelése Berlin/ Brandenburg területén egy kérdôíves felmérés eredményei]. Berl Munch Tierarztl Wochenschr 2013, 126:69 76. 33. Mencke N: Future challenges for parasitology: vector control and One Health in Europe: the veterinary medical view on CVBDs such as tick borreliosis, rickettsiosis and canine leishmaniosis [Jövôbeli kihívások a parazitológia számára: a betegségterjesztô vektorok elleni védekezés és az Egységes Egészség szemlélet Európában: állatorvosi nézetek a kutyák vektorral terjedô betegségeirôl, például a kullancsok terjesztette borreliosisról, rickettsiosisról és a kutyák leishmaniosisáról]. Vet Parasitol 2013, 195:256 271. 34. Leschnik M, Feller A, Duscher GG, Joachim A: Effect of owner-controlled acaricidal treatment on tick infestation and immune re sponse to tick-borne pathogens in naturally infested dogs from Eastern Austria [Az állattulajdonosok által kontrollált akaricid kezelés hatása a kullancsokkal természetesen fertôzôdött kutyák kullancsfertôzöttségére és kullancsok terjesztette kórokozókkal szembeni immunválaszára Kelet-Ausztriában]. Parasit Vectors 2013, 6:62. Christina Wengenmayer, Heike Williams, Eva Zschiesche, Andreas Moritz, Judith Langenstein, Rainer Roepke, Anja R Heckeroth: The speed of kill of fluralaner (Bravecto ) against Ixodes ricinus ticks on dogs Parasites & Vectors 2014, 7:525 (18 November 2014)