A TEMPORÁLIS LEBENY EPILEPSZIA ÉS AZ ALVÁS: VIZSGÁLATOK AZ INTERIKTÁLIS TÜSKÉK ÉS A MEMÓRIAKONSZOLIDÁCIÓ SZEMPONTJÁBÓL Ph. D értekezés Clemens Zsófia Semmelweis Egyetem Doktori Iskola Idegtudományok Doktori Iskola Országos Pszichiátriai és Neurológiai Intézet Témavezető: Prof. Dr. Halász Péter A Szigorlati Bizottság elnöke: tagjai: Hivatalos Bírálók: Prof. Dr. Rajna Péter Dr. Köves Péter Prof. Dr. Tariska Péter Dr. Kondákor István Dr. Kamondi Anita 2004.
TARTALOMJEGYZÉK TARTALOMJEGYZÉK...2 RÖVIDÍTÉSEK JEGYZÉKE...4 BEVEZETÉS...5 ELMÉLETI HÁTTÉR...6 A temporális lebeny epilepszia interiktális tüskéi és az alvás (1. és 2. vizsgálat)...6 Az epilepszia interiktális paroxizmális hullámformái...6 A TLE tüskéinek morfológiája...7 A TLE interiktális tüskéinek előfordulása...7 A tüskék és rohamok viszonya...8 A tüskék gyakoriságát befolyásoló tényezők TLE-ban...9 Az interiktális tüskék vigilanciafüggő modulációja...10 A tüskék viselkedésének tisztázatlan kérdései...11 Az alvás alatti emlékezeti megőrzés különböző epilepszia szindrómákban (3. vizsgálat)...12 Alvás és emlékezeti konszolidáció a viselkedéses tanulmányok tükrében...12 A memóriakonszolidáció kétlépcsős modellje...14 Átfedés az epilepszia és a memória sejtszintű alapfolyamatai között...15 Klinikai adatok a hippokampusz és a memóriafolyamatok összefüggésében...16 Memóriavizsgálatok epilepsziában...17 CÉLKITŰZÉSEK...20 1. vizsgálat...20 2. vizsgálat...20 3. vizsgálat...21 MÓDSZEREK...22 1. vizsgálat...22 Betegek...22 A foramen ovale elektródák beültetése és elhelyezkedése...24 EEG-poliszomnográfia, alváskiértékelés és tüskeszámolás...25 2. vizsgálat...26 Betegek...26 EEG-poliszomnográfia...27 Vizsgált tüskeparaméterek...27 Vizsgált klinikai jellemzők...28 3. vizsgálat...28 Alváskiértékelés...30 Alkalmazott memóriatesztek...31 Esti tesztelési periódus...31 Absztrakt ábrák felismeréses tesztje...31 Arc-név asszociációs teszt...31 Reggeli tesztelési periódus...32 Tüskék számolása a TLE betegeknél...33 Statisztikai elemzés...33 EREDMÉNYEK...34 1. vizsgálat...34 Skalp tüskék...34 FoE tüskék...34 Skalp/FoE tüskearány...35 2. vizsgálat...37 Tüskegyakoriság és alvásstádiumok...37 Tüskeparaméterek vs. klinikai változók...38 Az epilepszia fennállásának ideje...38 Az epilepszia életkori kezdete...40 Életkor és rohamfrekvencia...40 Szekunder generalizált tónusos-klónusos rohamok...40 2
MR-definiált temporális epileptogén léziók...41 3. vizsgálat...42 Alváskiértékelés...42 Esti tesztelési periódus...42 Rövid-távú verbális memória...42 Rövid-távú vizuális memória...43 Alvás alatti emlékezeti megőrzés...43 Verbális memória...43 Vizuális memória...44 Verbális retenció, hosszú-távú vizuális memória és a megőrzési intervallumban jelentkező tüskék száma a TLE betegeknél...45 Bal temporális lebeny epilepsziás betegek...45 Jobb temporális lebeny epilepsziás betegek...45 MEGBESZÉLÉS...46 1. vizsgálat...46 2. vizsgálat...49 3. vizsgálat...53 KÖVETKEZTETÉSEK...59 KÖSZÖNETNYILVÁNÍTÁS...60 IRODALOMJEGYZÉK...61 SAJÁT KÖZLEMÉNYEK...69 ÖSSZEFOGLALÓ...70 SUMMARY...71 3
RÖVIDÍTÉSEK JEGYZÉKE BTLE FoE HS IGE JTLE NREM1 NREM2 NREM3,4 REM Ph REM To SGTC TLE WEC WEO bal temporális lebeny epilepszia foramen ovale elektróda hippokampális szklerózis idiopátiás generalizált epilepszia jobb temporális lebeny epilepszia 1. stádiumú non-rem alvás 2. stádiumú non-rem alvás 3. és 4. stádiumú non-rem alvás fázisos REM tónusos REM szekunder generalizált tónusos-klónusos roham temporális lebeny epilepszia ébrenlét csukott szem ébrenlét nyitott szem 4
BEVEZETÉS Az epilepsziát, alvást és memóriát meghatározó folyamatok az idegrendszeri szerveződés több szintjén is bonyolult kapcsolatban állnak egymással. Előszöris, az alvás befolyásolja az iktális és interiktális izgalmi jelenségeket és fordítva, az alvás folyamán jelentkező epilepsziás jelenségek is hatással lehetnek az alvás mikro- és makrostruktúrális szerveződésére. Maga az epilepszia többféle módon is károsíthatja a memóriafunkciókat, iktálisan és postiktálisan akut formában, illetve interiktálisan krónikusan, specifikus modalitásokat érintő és nem-specifikus károsodásokat egyaránt előidézhet. Az értekezésben három vizsgálatot ismertetek. Az első vizsgálat a tüske meziotemporális keletkezését és skalpra való terjedését elemzi a vigilanciaállapotok függvényében, meziotemporális epilepsziás betegek körében. A második a temporális lebeny epilepszia skalptüskék előfordulási paramétereinek és a klinikai sajátosságok egymáshoz való viszonyával foglalkozik. Ezt a vizsgálatot azok a régi-új kérdések irányították, hogy milyen tényezőkre vezethető vissza a tüskék generálódása ill. előfordulásuk variabilitása, valamint, hogy a mennyiségi és megoszlásbeli sajátosságok hordoznak-e valamilyen, klinikai-élettani szempontjából árulkodó biológiai jelentést. A harmadik vizsgálatban az epilepszia, alvás és memória jelenségeinek hármas metszetében végzett vizsgálatokat ismertetem. A vizsgálatot inspiráló fő kérdésünk volt, hogy a különböző epilepsziaszindrómák fennállása interferál-e az alvás memóriakonszolidáló hatásával. Ez a felmérés kettős célt szolgált. Célunk volt egyrészt, hogy az alvás alatti memóriakonszolidáció kérdését újszerű módon a különböző agyi struktúrák patológiájának szempontjából vizsgáljuk meg, másrészt célunk volt megvizsgálni, hogy az emlékezeti konszolidáció felbecslése alkalmas-e a különböző epilepsziaszindrómákban szenvedő betegek differenciálására. Amennyiben a vizsgálat során a vizsgált csoportok a verbális vagy vizuális emlékezeti megőrzés tekintetében szignifikáns módon szétválnak egymástól, az alvás alatti emlékezeti konszolidáció mérését megfelelő és hatékony neuropszichológiai lateralizáló módszernek tekinthetjük. 5
ELMÉLETI HÁTTÉR A temporális lebeny epilepszia interiktális tüskéi és az alvás (1. és 2. vizsgálat) Az epilepszia interiktális paroxizmális hullámformái Az interiktális EEG diagnosztikus lehetőségei elsősorban azon alapulnak, hogy az epilepsziás működészavar jelei nemcsak a rohamok alatt, hanem rohamközti időszakokban is megtalálhatók az epilepsziás betegek felvételében. Az epilepsziás működészavar mind a háttértevékenység eltéréseiben, mind a paroxizmális aktivitás különböző formáiban megnyilvánulhat. A klinikai gyakorlat elsősorban ez utóbbi eltérést tekinti epilepsziára specifikusnak. Paroxizmális aktivitás alatt olyan hirtelen megjelenő és eltűnő hullámformát értünk, melyet frekvenciája, amplitúdója, morfológiája jól elkülönít a háttértevékenységtől. A paroxizmális aktivitás nem feltétlenül patológiás, így nem feltétlenül kórjelző epilepsziára sem. Némely paroxizmális grafoelem a normális EEG része (vertex potenciál, wicket spike, 14-6 Hz-es tüskék), mások leggyakrabban betegekben láthatók. Ezek egy része kisebb valószínűséggel megjelenhet egészséges emberekben is (mintahordozók). Az interiktális EEG patológiás és normális grafoelemei a következő szempontok alapján írhatók le és ismerhetők fel: 1. a hullám alakja, 2. időbeni kiterjedés, 3. térbeni kiterjedés és polaritás, 4. amplitudó Ezek alapján a következő interiktális epileptiform paroxizmális hullámformákat lehet megkülönböztetni az interiktális EEG-ben (1): 1. Tüskék, melyek időtartama 80 msec-nál rövidebb, átlagosan 50-150 mikrovolt feszültségűek 2. Meredek hullámok, melyek időtartama 80-200 msec, feszültségük átlagosan 100-200 mikrovolt közé tehető 6
3. Tüske-hullám komplexusok, melynek összetevői egy gyorsabb (<80msec) tüske komponens és egy lassúbb (200-500 msec) hullám 4. Paroxizmális lassú hullámok, melyek 125 msec-nál hosszabb hullámokból tevődnek össze Az értekezés alapjául szolgáló munka során csak a tüskék és meredek hullámok viselkedésével foglalkoztunk, lévén ezek a TLE legtipikusabb interiktális paroxizmális hullámformái. Továbbá, a tüskék és meredek hullámok között nem tettünk különbséget, a továbbiakban mindkét hullámformát tüskének nevezzük. A tüskék és meredek hullámok egységes kezelése, ami az utóbbi évek nemzetközi epilepsziakutatásában is jellemző tendencia, arra a felismerésre vezethető vissza, miszerint e két hullámforma funkcionális értelemben, lényegében nem különbözik egymástól. A TLE tüskéinek morfológiája Bipoláris EEG elvezetésben a tüskének megfelelő hullámforma általában fázisinverziót mutat a temporális régió fölött. Ha azonban a tüske generátorai a kéreg erősen hajlott felületein, például a gyrusok szembenéző felszínein helyezkednek el, ugyanebben a montázsban nem látunk fázisinverziót (2). A tovafutó EEG-n a tüske általában bifázisosnak látszik, de a precízebb átlagolási technikák segítségével valójában ennél több komponenst lehet elkülöníteni. Hasonló technikával sikerült kimutatni, hogy a tüskék egy része időbeli terjedést mutat a skalpon (travelling waves). A terjedés leggyakoribb iránya az anterior temporális frontopoláris, illetve az anterior temporális posterior temporális, noha ez individuálisan meglehetősen variábilis is lehet, sőt ugyanannál a betegnél a terjedés többféle mintázata is előfordulhat (3). A TLE interiktális tüskéinek előfordulása TLE betegek interiktális EEG felvételeiben 60 és 90% közé tehető a tüskék előfordulási valószínűsége. A long-term EEG, alvás-eeg, vagy a provokációs eljárások alkalmazása ebből a szempontból nagyobb diagnosztikai nyereséggel jár. Noha a TLE betegek 7
többsége egyoldali rohamindulással jellemezhető, a betegek 35-61%-ban mutatnak bitemporális independens tüskéket (4, 5), többségük elsősorban NREM alvásban. A tüskék és rohamok viszonya Az interiktális tüskék és iktális jelenségek összefüggése parciális epilepsziák esetében meglehetősen komplex. Közismert például, hogy az idiopátiás generalizált epilepsziával ellentétben, TLE-ban a tüskék jelenlétéből vagy gyakoriságából általában nem lehet sem a betegség súlyosságára, sem a kezelés eredményességére következtetni (6). A TLE interiktális tüskéinek keletkezésére vonatkozóan egyelőre nem létezik átfogó és pontos mechanizmusszintű magyarázat. Az utóbbi évek egyik legnagyobb hatású felismerése - miszerint a tüskék keletkezésének mechanizmusa nem azonos a rohamok keletkezési mechanizmusával azonban közelebb vihet az interiktális epilepsziás mechanizmusok megfejtéséhez. Az iktális és interiktális paroxizmális mechanizmusok különbözősége mellett számos adat szól. Az egyik legnyomósabb érv, miszerint a tüskék legnagyobb aktivációja és a rohamok bekövetkezésének legnagyobb valószínűsége eltérő vigilanciaszintekhez kötődik. A TLE betegek legalább felében túlnyomórészt (kb. 60%- ban) nappali rohamokkal kell számolni, amennyiben mégis alvásban jelentkeznek a rohamok, ennek legvalószínűbb ideje a NREM alvás 1-es és 2-es stádiuma, legritkább pedig a mélyalvásban (7). Az interiktális tüskék viszont az alvás mélyülésével párhuzamosan válnak egyre gyakoribbá, gyakoriságáguk csúcsa a legtöbb esetben mélyalvás idejére esik (8). Több adat is arra utal, hogy az iktális és interiktális jelenségek anatómiai szubsztrátumukat tekintve is eltérnek egymástól. In vitro szeletpreparátumokon végzett vizsgálatok szerint a hippokampusz CA3 régiója felelős az interiktális tüskék generálásáért, míg a CA1 régió illetve az entorinális kéreg a rohamokat generálja (9). A klinikai gyakorlatból is ismert, hogy a tüskefókusz és a rohamindítás helye anatómiailag elválhat egymástól. Többek között erre utal, hogy korábban a tüskefókusz helyzete alapján végzett temporális epilepsziaműtétek nagy arányban voltak sikertelenek, valamint az az ismert tény, hogy a bitemporális tüskéket mutató epilepsziás betegek nagy részében a rohamok kizárólag unitemporális indulásúak. 8
A rendelkezésre álló adatok alapján egyre több vizsgáló kérdőjelezi meg azt a korábban általános vélekedést, miszerint az interiktális kisülések iktális jelenségekbe torkollhatnak, ellenben meggyőző adatok utalnak arra, hogy a tüskék megelőző rohamok talaján keletkeznek (10). Ezen túl, több vizsgáló (9) azt is feltételezi, hogy a tüskék a rohamok elleni védekező mechanizmusban játszhatnak szerepet. Hippokampális szelet preparátumokon igazolták, hogy amennyiben a Schaffer kollaterálisok átvágásával megszüntetik a CA3 régióban generálódó tüskék CA1 régióra való terjedését, fokozódnak az entorhinális kéregből származó az iktális jelenségek, de ez a hatás kivédhető a CA1 kimeneti régió interiktális tüskéket utánzó ritmikus elektromos stimulálásával (9). A szerző szerint ezek az adatok úgy értelmezhetőek, hogy az interiktális tüskék tartják kontroll alatt az entorinális kéreg rohamkészségét. Egyes humán adatok első megközelítésben azonban ellentmondani látszanak a rohamok tüskekontroll elméletének. Ebben az összefüggésben például nehezen helyezhető el az a tapasztalat, miszerint a temporális epilepsziaműtétet követően fennmaradó tüskézés már az első posztoperatív roham megjelenése előtt rossz prognosztikai jelnek tekinthető (11). Mint a fenti rövid áttekintésből is kitűnik, a tüskék mibenléte és klinikaibiológiai jelentősége számos tekintetben még nem világos, ugyanakkor nyilvánvaló, hogy viselkedésük megértése alapvető magának az epilepsziás működészavarnak a megértésében is. Az interiktális tüskékkel kapcsolatos vizsgálódás ezért sem csupán öncélú részletkutatás, hanem olyan, ami az epilepszia természetének lényegi kérdéseit feszegeti. A tüskék gyakoriságát befolyásoló tényezők TLE-ban Mivel a tüskézés aktiválhatóságának sajátosságai erősen függenek a szóban forgó epilepszia típusától, ebben az alfejezetben csak azon tanulmányok eredményeit tekintem át, ahol a tüskézés sajátosságait TLE betegek csoportjaiban vizsgálták. A tüskék megjelenését befolyásoló legnyilvánvalóbb tényező az éberségi szint. Mivel a legtöbb elvégzett vizsgálat ezzel a tényezővel kapcsolatos, valamint ezzel kapcsolatban végeztük a dolgozatban leírandó is vizsgálatokat, az alvás tüskemoduláló 9
hatását külön alfejezetben tárgyalom. A felsorolást azonban itt kiegészíteném azzal, hogy az alvásdepriváció az alvástól független, saját tüskeaktiváló hatással is bír (12). Számos tanulmány utal arra, hogy a megelőző rohamoktól eltelt idő is befolyásolja a tüskék gyakoriságát, amit egyes szerzők a rohamok tüskézést provokáló hatásának tulajdonítanak (10). Ez a hatás, úgy tűnik a rohamokat követő napok intervallumában, mind az alvásban, mind az ébrenlétben érvényre jut (13). Egy következő tényező a lokális epileptogenicitás mértéke. Ez a tényező, úgy tűnik, nem elsősorban a tüskék megjelenésének frekvenciáját, hanem a tüskézés különböző alvásfázisok közötti stabilitását befolyásolja. Sztereoelektródás felvételek tanúsága szerint, a rohamok indításához közeli területek stabilabb tüskézéssel jellemezhetőek, azaz tüskéi kevéssé érzékenyek az alvásfázisok váltakozásának moduláló hatására, mint más agyi területek (14). A parciális epilepsziák kezelésében alkalmazott antiepileptikumok úgy tűnik számottevő mértékben nem befolyásolják a tüskézés frekvenciáját (15, 13, 16). A felsorolt tényezőkön túl, azonban hosszú azon lehetséges befolyásoló tényezők sora, aminek hatását eddig még nem vizsgálták szisztematikusan. Az interiktális tüskék vigilanciafüggő modulációja Az epilepsziás jelenségek alvásfüggő modulációja közös jellemzője számos epilepsziaszindrómának (17, 18). Ismert, hogy a legtöbb epilepsziaszindrómában az alvás mind az iktális jelenségeket, mind az interiktális tüskéket aktiválhatja. Az eddigi adatok alapján egyértelmű, hogy ez az aktiváló hatás elsősorban az EEG szinkronizációval járó NREM alváshoz köthető, míg a kérgi deszinkronizációval járó állapotok, az ébrenlét és a REM fázisok ezzel ellentétesen hatnak (17). Ez az összefüggés, úgy tűnik, fokozottan érvényes az interiktális tüskék alvás-ébrenlét kontinuumban való megoszlására, míg a rohamok megoszlásában csak részben érvényesül (17). Évtizedeken keresztül tartó vita tárgya volt, hogy a NREM alváson belül vajon a felszínes vagy a mély alvásfázisok bírnak-e nagyobb aktiváló erővel. Az utóbbi évek kutatásának eredményeképpen alakult ki az az álláspont, miszerint ez jelentős mértékben függ az epilepszia típusától. Idiopáthiás generalizált epilepsziákat (IGE) 10
vizsgálva a NREM alvás 1-es és 2-es stádiumaiban találtak maximális tüskegyakoriságokat (19). Idiopáthiás gyerekkori epilepsziák, mint a benignus centrotemporális formakörbe tartozó epilepsziák esetében a tüskék előfordulása szintén a 2-es stádiumú alvásra jellemző szigma (12-14 Hz) oszcillációkkal mutatott szignifikáns összefüggést (20, 21, 22, 23, 24, 25). A felnőttkori parcális (szimptómás) epilepsziák esetében ugyanakkor a mélyalvásban (26, 27, 28) illetve az elsősorban erre a stádiumra jellemző delta oszcillációkkal (29, 5) egyidejűleg találták a tüskék leggyakoribb előfordulását. A fenti TLE tanulmányok egybehangzó eredménye szerint, a tüskemegoszlás szempontjából tipikus sémát követő betegeken kívül, léteznek olyan kisebb alcsoportok is, ahol a tüskézés a felszínes alvásban, ébrenlétben vagy REM alvásban, illetve az alvás szigma vagy téta oszcillációival egyidejűleg mutat gyakorisági csúcsokat. Egy másik klinikai tapasztalat arra utal, hogy az interiktális jelek kimutathatóságának állapotfüggősége meglehetős állandóságot mutat a kórlefolyás során. Mindez azt sugallja, hogy az interiktális izgalmi jelek viselkedése a fent leírt tényezőkön kívül más, kevéssé ismert, de feltehetően krónikusan fennálló hatások szabályszerűségeinek is engedelmeskedik. Az irodalomban közzétett vizsgálatok másik ellentmondásos területe a meziotemporális struktúrák tüskéinek viselkedése. Egyes sztereoelektródás vizsgálatok szerint a meziotemporális területek tüskéinek megoszlása a skalpon is jellemző megoszlást tükrözi, azaz mélyalvásban aktiválódnak a legnagyobb mértékben (26, 27). Más vizsgálók ugyanakkor a felszínes alvásstádiumok aktiváló erejét találták a legnagyobbnak (30, 31). A tüskék viselkedésének tisztázatlan kérdései A fenti rövid áttekintésből is kitűnik, hogy számos olyan kérdés tehető fel a TLE tüskék viselkedésével kapcsolatban, aminek egyértelmű megválaszolását nem teszik lehetővé a rendelkezésre álló adatok. Célom volt, hogy ezek közül megvizsgáljak néhány gyakorlati szempontból is fontosat. Célom volt, hogy a korábbiaknál nagyobb és megfelelően homogén TLE betegcsoporton vizsgáljam néhány korábban nem vizsgált 11
tényező szerepét melyekről feltételezhető, hogy befolyásolják az alvás és a TLE patomechanizmusában résztvevő folyamatok bonyolult összjátékát. Az első vizsgálatban a tüskék meziotemporális keletkezésének és skalpra való terjedésének vigilanciafüggő vonatkozásait, míg a második vizsgálatban a skalp tüskézés vigilanciaszint-függő sajátosságainak kérdését vizsgáltam meg a klinikai paraméterek függvényében. Az alvás alatti emlékezeti megőrzés különböző epilepszia szindrómákban (3. vizsgálat) Az epilepsziának a kognitív működésekre gyakorolt hatásával kapcsolatos kérdések évtizedek óta foglalkoztatják a téma kutatóit. Ez az érdeklődés mindig kettős, klinikai és elméleti természetű volt. A modern epileptológiai szemlélet szerint a neuropszichológiai vizsgálat elengedhetetlen részét képezi a komplex kivizsgálásnak; másrészt az epilepsziások vizsgálatából, valamint a kezelésből adódó további neuropszichológiai lehetőségek nyomán bepillantást nyerhetünk a humán memóriafolyamatok szerveződésének szabályszerűségeibe és ilyen módon az epilepszia ezek megismerésének eszköze lehet. Ez utóbbi lehetőség jelentőségére utalva egyes szerzők a memóriakutatás természetes humán laboratóriumának is nevezik az epilepsziát (32). Noha epilepsziások körében számos vizsgálatot végeztek, a memória számos aspektusát, így az alvásnak az emlékezeti megőrzésben betöltött szerepét korábban nem vizsgálták. Jelen vizsgálatban arra tettünk kísérletet, hogy szisztematikusan megvizsgáljuk ezt a kérdéskört. Alvás és emlékezeti konszolidáció a viselkedéses tanulmányok tükrében 1924-ben Jenkins és Dallenbach végezték el az első szisztematikus, ma már klasszikusnak számító kísérletsorozatot, mellyel igazolták az alvásnak az emlékezeti megőrzésre gyakorolt pozitív hatását (33). Kísérleti személyeiknek 10-10 értelmetlen szótagot tartalmazó listát kellett megtanulniuk, melyet 1, 2, 4 illetve 8 órás késleltetés 12
után kellett felidézniük, amely időszakot ébren vagy alvással töltöttek. A szerzők kimutatták, hogy az alvásos feltételben kisebb mértékű felejtés történt, mint éber helyzetben, amit annak tulajdonítottak, hogy az alvás kivédi a szenzoros beáramlás interferenciát okozó hatását, így csökkenti a felejtés mértékét. Csak a REM alvás felfedezését követően születtek meg az első olyan elméletek, amelyek aktív szerepet tulajdonítottak az alvásnak. Sikerült kimutatni ugyanis, hogy állatokban a tanulás konszolidációja az apetitív és averzív tanulás számos esetében, többek között az elkerülő tanulás (34), operáns kondícionálás (35), a klasszikus kondícionálás (36) eseteiben igen speciálisan kötődik az alvás REM fázisaihoz. Ez a kötődés egyrészt azt jelenti, hogy a tanulást követően egyrészt jelentős REM alvásarány fokozódás következik be másrészt, pedig hogy, a tanulást követően alkalmazott REM megvonás jelentősen rombolhatja ezen emléknyomok konszolidációját. Humán területen is számos hasonló vizsgálatot végeztek, azonban minél részletesebben vizsgálták, annál nyilvánvalóbbá vált, hogy a REM-függő tanulás koncepciót nem lehet egy az egyben az emberre is alkalmazni. Néhány feladattípus, így egyes kognitív vagy motoros procedurális feladatok (Hanoi-torony, Corsi-Block Tapping) esetében ugyan sikerült kimutatni a tanulás REM függését, ugyanakkor más feladatok, pl. a páros asszociációk tanulása vagy a Rey-Osterrieth komplex ábra tanulása (37) függetlennek bizonyult a REM-től. Ezek az ellentmondások csak az emberi memória implicit-explicit kettősségének felismerésével oldódtak fel, mivel kiderült, hogy csak az állati és emberi implicit (procedurális) tanulás különböző formái azok, amelyek konszolidációja a REM alvásból profitál, míg a csak emberre jellemző explicit (deklaratív) emléknyomok elsősorban az alvás NREM fázisaiban konszolidálódnak. A NREM alvás deklaratív emléknyomok konszolidációjában betöltött szerepéről szóló elképzelések elsősorban a Plihal és Born (38) által elvégzett kísérletre építenek. Ezek a szerzők a REM deprivációs paradigma alkalmazása helyett, az éjszaka első (mélyalvásban gazdag) és második (REM-gazdag) felének megvonásával manipulálták a NREM ill. REM alvásban töltött időt. Eredményeik szerint az alvás első, mélyalvásban gazdag fele a deklaratív emléknyomok, míg a REMgazdag második fele a procedurális feladat emlékezeti konszolidációjának kedvez. Egy másik tanulmányban (39) melyben a tanulást követő spontán éjszakai alvás hatását vizsgálták egy vizuális diszkriminációs feladat esetében, úgy találták, hogy az 13
emlékezeti megőrzés az alvás első negyedének NREM és az utolsó negyedének REM arányával illetve ezek szorzatával mutatott magasan szignifikáns összefüggést. Ez az eredmény arra utal, hogy az alvás REM és NREM fázisai egyaránt fontosak lehetnek az emlékezeti konszolidációban. Nem mellékesen, a humán viselkedéses eredmények közül ez az első, ami közvetlenül is kapcsolatba hozható az emlékezeti konszolidáció, ma legátfogóbb, de egyelőre főleg állatkísérletes adatokkal alátámasztott neurofiziológiai elméletével, a memóriakonszolidáció kétlépcsős modelljével (40, 41). A memóriakonszolidáció kétlépcsős modellje A kétlépcsős memóriakonszolidációs modell Buzsáki György nevéhez kötődik (40, 41). Az elmélet rövid lényege, hogy az emléknyomok elsődleges kódolása ébrenlét alatt történik, míg a mélyebb konszolidáció alvásban, élettani mechanizmusa pedig ahhoz a többször irányát váltó kommunikációhoz köthető, ami a hippokampusz és neokortex között játszódik le a NREM és REM fázisok váltakozásával párhuzamosan. Kimutatták, hogy a környezetüket felderítő állatok hippokampuszában a téta hullámok jelentkezésével egyidőben az entorinális afferenseken keresztül érkező információ áramlása dominál. Nyugodt ébrenlétben és NREM alvásban a fasciculus perforans pályarendszerének gátlásával és az efferens pályák facilitációja révén az információáramlás iránya megfordul, amivel egyidejűleg meredek hullámok jelentkeznek. A meredek hullámok, melyek nagyszámú piramissejt szinkron kisülésének eredményeképpen jönnek létre, feltételezhetően az új tanulás révén szerzett információkat kódolják és égetik be a hosszú-távú memóriába. Az alvás REM fázisaiban újra megjelennek a téta hullámok és az információáramlás iránya ismét megfordul. Úgy tűnik, ez az alvás alatt többször irányt váltó párbeszéd az emlékezeti konszolidáció neuronális alapmechanizmusa, amely ahhoz szükséges, hogy az átmenetileg a hippokampuszban tárolt információk idővel a tartósabb neokortikális reprezentációk közé kerüljenek és helyet adjanak az újabb tanulás reprezentációinak. 14
Átfedés az epilepszia és a memória sejtszintű alapfolyamatai között Az emlékezésben kulcsszerepet játszó területek, így a hippokampusz és a kapcsolódó mediotemporális struktúrák, különösen esékenyek epilepsziás működészavar kialakulásának szempontjából. Ennek hátterében az áll, hogy az epilepszia patomechanizmusában részt vevő folyamatok és a tanulás sejtszintű alapfolyamatai részben átfedő neurális mechanizmusokat és anatómiai struktúrákat használnak. A közös alapmechanizmusok a neuronális szinkronizáció és a hozzá kapcsolódó hosszútávú potenciáció (long-term potentiation, LTP). Az LTP jelenségét bár gyakorlatilag minden agyi régióban leírták, legrészletesebben a hippokampuszban vizsgálták. Ez utóbbi három fő pályarendszere experimentális vizsgálatokban különösen plasztikusnak bizonyult az LTP kialakítása szempontjából (42). A hippokampuszban a neuronális szinkronizáció több formáját is leírták. Emberben ezek egy része, pl. a NREM alvás 3 fő oszcillációja megfelel a neokortex felett is regisztrálható agyi ritmikus tevékenységnek (43). Más, neuronális szinkronitást tükröző hullámformák, mint pl. a hippokampális meredek hullámok, hippokampális fodrok ( hippocampal ripples ) ill. az explorációs téta és a REM-beli ritmikus lassú oszcilláció a hippokampuszra specifikusak. Ezek közül elsősorban a téta ritmust, a meredek hullámokat és hippokampális fodrokat (44) hozzák összefüggésbe a tanulás és memória hippokampális folyamataival. Az epilepsziára interiktálisan is jellemző a szinkron kisülések kóros tendenciája, melyet az agyi szinkron ritmusok is facilitálhatnak, de maga az epilepsziás funkciózavar is módosíthatja az agyi oszcillációs tevékenységet. Az IGE-val együttjáró funkciózavar, pl. jellegzetes eltolódásokat idézhet elő a háttértevékenység EEG frekvenciaprofiljában (45), parciális epilepsziákban pedig féltekei aszimmetriát idézhet elő az alvási orsókhoz tartozó frekvenciasáv teljesítménysűrűségében (46). A fentiek alapján nem zárható ki, hogy az alvásfüggő konszolidációs folyamatok az epilepsziás működészavarnak az alvás mikroszerkezetét befolyásoló hatásán keresztül is sérülhetnek. 15
Klinikai adatok a hippokampusz és a memóriafolyamatok összefüggésében A hippocampus és a humán memóriafolyamatok szoros kapcsolatára először H. M. híres esete hívta fel a figyelmet az 1950-es években (47). H. M. volt az első és valószínűleg utolsó temporális epilepsziás beteg, akinél, kétoldali hippokampális szklerózis miatt mindkét oldali hippokampuszt eltávolították. Bár a beteg korábbi súlyos rohamai teljesen megszűntek, súlyos és irreverzibilis memóriakárosodást szenvedett a műtét következtében. A beteg rövid-távú memóriája (munkamemóriája) megtartott volt, részt tudott venni beszélgetésekben, végrehajtott utasításokat, de néhány percnél tovább semmilyen explicit emléknyomot nem tudott megtartani. Hosszú-távú retrográd memóriája érintetlen volt, régmúltbeli eseményekre jól emlékezett, noha a műtétet megelőző időszak emlékeit részben elveszítette. H. M. implicit (procedurális) memóriája megtartott volt, erre utalt, hogy a napra javuló teljesítményt mutatott a tükörrajzolás próbájában, noha az ismételt próbák alkalmával már egyáltalán nem emlékezett arra, hogy korábban megoldotta a feladatot, így annak lényegét újból és újból el kellet mondani. H. M. ma is él, hosszú élete alatt sokat vizsgálták, de állapotában nem találtak jelentős változást. Az eset tanulsága a memóriakutatás számára az volt, hogy a hippokampális struktúrák olyan speciális szerepet töltenek be az emlékezeti konszolidációban, amit annak sérülése esetén más agyterületek nem tudták átvenni. Az irodalomban később globális agyi ischémiát követő állapotokban (48) valamint Alzheimer-kór (49) esetében is leírtak bilaterális hippocampális károsodáshoz társuló hasonlóan súlyos memóriazavart. Nagy felbontású MR vizsgálatokkal memóriakárosodott, de más intellektuális funkciójukat megtartott betegek egy csoportjában pedig a hippokampális formáció struktúrális abnormalitásait igazolták (50). Ismert, hogy az amnesztikus szindrómához általában retrográd komponens is tárulhat, azaz az amnéziás állapot beállta előttről származó emlékek felidézése is sérül. A bilaterális hippokampuszkárosodáshoz társuló retrográd amnéziában az emlékezeti károsodás a Ribot szabálynak megfelelően (51) időben gradált, azaz a közelebbi események emlékei nagyobb mértékben vesznek el, míg a távoli múlt eseményei csak kevésbé. Összefüggést mutattak ki továbbá a mediotemporális lézió kiterjedtsége és a 16
retrográd amnézia által érintett időintervallum hosszúsága között is. Úgy tűnik, a CA1 régióra korlátozódó szelektív károsodás csak viszonylag enyhe és legfeljebb 1-2 évre visszamenő károsodást okoz; ha a lézió a hippokampusz más területeire is kiterjed már 15-25 évre visszamenőleg mutatható ki az emlékezés károsodása, az ennél kiterjedtebb léziók akár 50 évre visszamenően is károsíthatják az emlékezést (52). Ezek az eredmények - az állatkísérletes léziós adatokkal együtt - igen fontosak voltak annak bizonyításában, hogy a hippokampusz szerepe az emlékek tárolásában csak átmeneti, idővel az emléknyomok neuronális reprezentációja átszerveződik és előhívásuk fokozatosan függetlenné válik a hippokampusztól. Memóriavizsgálatok epilepsziában Az epilepszia kezelési lehetőségeinek fejlődésével szerencsére egyre kevésbé kell számolni a kognitív képességek nagyfokú károsodásával, noha a kogníció enyheközepes érintettsége továbbra is jellemző a gyógyszerrezisztens epilepsziás betegek túlnyomó többségére. Az epilepszia nem-specifikus és specifikus kognitív károsodásokat is előidézhet. Előbbiek feltehetően a különböző epilepsziás mechanizmusok közös, fundamentális komponensével hozhatók kapcsolatba, utóbbiak pedig az epilepsziásan bevont specifikus agyi rendszerek funkciózavarával. Általánosan elfogadott, hogy a legsúlyosabb kognitív károsodások a TLE betegeket érintik. A bal temporális lebeny epilepszia (BTLE) betegek - a rohamindulásnak megfelelően - elsősorban verbális, míg a jobb temporális lebeny epilepszia (JTLE) betegek téri-vizuális feladatokban hajlamosabbak alulteljesíteni (53, 54), noha több tanulmány szerint e két utóbbi csoport közti különbség csak tendenciózus, de mértéke nem szignifikáns (55). A TLE-val társuló emlékezeti károsodást elsősorban a hippokampális piramissejtvesztéssel, struktúrális károsodással hozzák összefüggésbe (56). Mégis, az egyoldali rohamindulással jellemezhető betegek körében az emlékezeti kognitív károsodás sokkal enyhébb, mint az a mediotemporális állomány károsodásának fokából következne. Ennek oka, hogy a TLE-t kísérő hippokampális károsodás nem felel meg egy klasszikus léziónak, mivel az epilepsziás kórfolyamat elnyújtottságánál fogva 17
neuronális és kognitív reorganizációra és kompenzációra teremt lehetőséget. Részben ennek tudható be, hogy noha a két félteke verbális-nonverbális komplementer specializációja nyilvánvaló tény, számos tanulmány mégsem talált szignifikáns különbségeket a verbális vagy non-verbális emlékezeti teljesítményekben a jobb és bal TLE betegek csoportja között (57, 58, 59, 60). Az irodalomban fellelhető, néha egymásnak is ellentmondó eredmények értelmezésénél érdemes figyelembe venni egy másik lehetséges szempontot is. A klinikai neuropszichológiai tanulmányok többségére jellemző, hogy az emlékezeti teljesítményeket azonnali vagy néhány perces, de legfeljebb félórás késleltetést követően mérik fel és csak viszonylag kevés tanulmány foglalkozik az ennél hosszabbtávú hatásokkal, noha ezek jobban közelítenék az epilepsziás betegek mindennapi memóriaproblémáit. A memória egyik rendszerezése hagyományosan a rövid/hosszú távú felosztás mentén történik, bár az ezekhez rendelt időintervallumok jelentősen eltérnek különböző tanulmányokban. A taxonómia zűrzavarára jellemző például, hogy egyes tanulmányok már a néhány perces megőrzést is hosszú-távúnak minősítik, mások ugyanezt a jelzőt használják a 20-60 perces, illetve a napokat esetleg heteket felölelő megőrzés idejére is. A 30 perctől néhány óráig terjedő intervallumok esetében talán helyesebb volna közepes-távú (intermediate-term) megőrzésről beszélni és csak a félvagy több napos intervallumokat minősíteni hosszú-távúnak, Blake-et és munkatársait (55) követve pedig a hetek vagy hónapokat magukban foglaló intervallumokat pedig nagyon hosszúnak (very long-term). A továbbiakban eszerint fogom használni a megőrzési intervallum hosszúságára vonatkozó jelzőket. Összehasonlítva sokkal kevesebb tanulmány foglalkozott a hosszú- vagy nagyon hosszú-távú hatásokkal, ezek is elsősorban retrospektív módon, azaz az évekkel azelőtt történt önéletrajzi vagy nyilvános események ill. annak szemantikus részleteire való emlékezést vizsgálták (61). Ezen tanulmányok szerint, noha a TLE betegeknél alacsonyabb szinten működik a nagyon hosszú távú emlékezés, nem mutatható ki a rohamindulás oldaliságának megfelelő lateralizációs effektus. Ezenkívül a retrospektív módszer hátrányai között kell megemlíteni, hogy nem kontrollálja sem a tanulási helyzetet, sem a megőrzési intervallumot. A hosszú-távú emlékezés vizsgálatának másik lehetséges megközelítés módja a prospektív memóriavizsgálat, melynek előnyei közé tartozik, hogy megfelelő 18
elrendezésben a tanulási helyzetet és a megőrzés intervallumot is kontrollálhatja, noha ez a vizsgálati elrendezés nyilvánvalóan több átgondolást és legalább két vizsgálati periódust igényel. Az irodalomban csupán egyetlen csoporttanulmány lelhető fel, ami prospektív módon vizsgálja a (nagyon) hosszú-távú memóriát (55). Ez a tanulmány, egyedülállóan hosszú megőrzési intervallumot (8 hét) alkalmazva, markáns különbségeket talált a verbális emlékezeti megőrzés terén a jobb és bal TLE betegek csoportjai között, noha a vizsgált betegek két csoportja ugyanazon célingerek 30 perces késleltetett felidézésénél még nem különbözött egymástól (55). Úgy tűnik tehát, hogy a különlegesen hosszú megőrzési intervallumok nagymértékben megnövelhetik a memóriatesztek érzékenységét, ugyanakkor nyilvánvaló, hogy ezeket csak nehézségek árán lehetne átültetni a klinikai neuropszichológia rutin eszköztárába. Mivel az epilepszia neuropszichológiájának irodalmából hiányoznak azok a szisztematikus vizsgálatok, melyek a megőrzést 30 percnél hosszabb, de heteknél rövidebb intervallumok mellett vizsgálják, így viszonylag hiányosak az ismereteink azokkal az esetleges konszolidáló vagy felejtő tendenciákkal kapcsolatban, melyek ebben az intervallumban érvényesülnek. 19
CÉLKITŰZÉSEK 1. vizsgálat Az OPNI Epilepszia Centrumában rutinszerűen végzünk temporális epilepsziaműtét előtti kivizsgálásokat. Amennyiben a hagyományos skalp elektródákkal történő monitorozás nem nyújt elég információt a rohamindulás oldaliságával kapcsolatban, szemi-invazív foramen ovale elektródák (FoE) beültetésére kerül sor. Mivel ezek az elektródák a temporális lebenyek meziális felszíneihez közel helyezkednek el, lehetővé válik, hogy a temporális tüskéket keletkezési helyükhöz közel (meziotemporálisan) és kiegészítő elektródákkal a skalpon egyidejűleg regisztráljuk. Jelen vizsgálat célja az volt, hogy a betegek teljes éjszakáját felölelő EEG regisztrátumainak elemzésével a meziotemporális tüskék keletkezésének és skalpra való terjedésének az alvás-ébrenlét állapotokkal való összefüggéseit vizsgálat alá vonjuk. 2. vizsgálat Az irodalomi adatok arra utalnak, hogy TLE betegeknél az interiktális tüskék alvásbeli viselkedése egyszerre tükrözi az egyre jobban feltárt általános, fő szabályszerűségek és a változatlanul kevéssé ismert, egyéb módosító tényezők hatását. Ez utóbbiak szerepét valószínűsíti, hogy az eddig vizsgált TLE csoportok mindegyikében nagyjából következetes arányban találtak az alvásbeli tüskemegoszlás fő tendenciájától való eltérést mutató betegeket, azaz olyanokat, akik mélyalvás helyett, felszínes alvásban, REM alvásban vagy ébrenlétben mutattak tüskegyakoriság maximumokat. Az eloszlás mellet a másik variábilis pont maguknak a tüskéknek a gyakorisága. Klinikai tapasztalatok szerint nincs közvetlen összefüggés a tüskék gyakorisága és az epilepszia súlyossága között. Egy újabb tanulmány szerint viszont a nem-léziós TLE-n belül a gyakori tüskézés súlyosabb betegséggel jár együtt, mint a ritkább tüskézés (62). A vizsgálatunk célja volt, hogy megvizsgáljuk milyen tényezőkre vezethető vissza a tüskézés individuális variabilitása. Ismert, hogy az utolsó roham óta eltelt idő jelentősen befolyásolja a tüskegyakoriságot (16). Annak érdekében, hogy ezt a hatást kontrolláljuk, ebben a vizsgálatba csak azon betegek adatait vontuk be, akikről a 20
hosszú-távú EEG monitorozás alapján megállapítható volt, hogy nem mutattak rohamokat a megelőző 24 órában és a vizsgált éjszakában. 3. vizsgálat A jelen vizsgálat során célunk volt, hogy a korábbi tanulmányokban általánosan alkalmazott megőrzési késleltetésekhez képest hosszabb intervallumok mellett mérjük fel a különböző epilepsziaszindrómákban szenvedő betegek emlékezeti megőrzését. A korábbi gyakorlattól eltérően azonban a tanulás megőrzési intervallumát nem egyszerűen csak kiterjesztettük, hanem úgy időzítettük a tesztelési fázisokat, hogy a tanulás megőrzési intervalluma az éjszakai alvás idejére essen. Az emlékezeti konszolidáció és a temporális struktúrák kapcsolatára vonatkozó ismereteink (40, 41) alapján feltételeztük, hogy TLE-ban a temporális struktúrák károsodása befolyással lehet ezeknek az alvás alatti memóriakonszolidációban játszott szerepére. Egyúttal azt is feltételeztük, hogy egy temporális bevontságot nélkülöző epilepszia szindróma (IGE) fennállása az alvás alatti konszolidációval nem interferál. A fenti feltételezések megvizsgálásához interiktális állapotban lévő BTLE, JTLE, IGE betegek és illesztett normál kontrollszemélyek csoportjában mértük fel és hasonlítottuk össze az alvás alatti verbális és vizuális emlékezeti konszolidáció hatékonyságát. Annak érdekében, hogy a temporális csoportokon belül is megvizsgálhassuk az interiktális tüskék feltételezett károsító szerepét, a konszolidáció mértékét a megőrzési intervallumban jelentkező tüskék számával is összevetettük. 21
MÓDSZEREK 1. vizsgálat Betegek Tizenkét beteg éjszakai és nappali felvételét vizsgáltuk meg. Az iktális és interiktális skalp EEG, a nagy felbontású, temporális protokoll szerint készített MR vizsgálat eredménye, a rohamszemiológia és kórtörténet eredője valamennyiük esetében TLE mellett szólt. A FoEk-kal val történő video-eeg monitorozás valamennyi beteg esetében igazolta a rohamok temporomediális indulását. A vizsgálat során a betegek többsége a vizsgálat klinikai céljának megfelelően a rohamprovokálás érdekében fokozatos gyógyszermegvonáson ment keresztül. Mivel a vizsgálattal kapcsolatos fő kérdésfeltevésünk a FoE tüskékre, dependens skalp tüskékre, valamint ezek kapcsolatára vonatkozott, ezért a következő kritériumok alapján szűkítettük a vizsgálandó betegek körét: 1. Tüskék jelenléte mind a FoE-, mind a skalp regisztrátumokban 2. A skalp tüskék túlnyomó többségének FoE dependens jellege. Egy skalp tüskét abban az esetben tekintettünk FoE dependensnek, ha az egyidejűleg jelentkezett egy FoE tüskével, vagy ha egy FoE tüske maximum 250 msec-mal előzte meg a skalp tüskét (1. ábra). 22
1. ábra Példa a FoE dependens skalp tüskére. A FoE tüske 30 ms-mal megelőzi a skalp tüskét. A fenti kritériumok alkalmazásával az volt a célunk, hogy olyan megfelelően homogén TLE csoportot vizsgáljunk, ahol a skalp tüskék meziotemporális forrásból származnak, és létrehozásukban feltételezhetően nem vesz részt attól független neokortikális fókusz. Kilenc beteg felelt meg mindkét kritériumnak. Két betegnél csak a FoE elvezetésekben találtunk tüskéket, míg egy másik beteg esetében a FoE és skalp tüskék időben egymástól függetlenül is jelentkeztek, ezért őket kizártuk ebből a vizsgálatból. A vizsgálatba bevont betegek legfontosabb klinikai adatait az 1. táblázat összegzi. A FoEk-kal történő vizsgálat hét beteg esetében következetesen egyoldali rohamindulást mutatott, míg két beteg esetében a rohamok independens bitemporális indulásúak voltak. A továbbiakban közölt és elemzésre került tüskeadatok a rohamokat indító temporális lebenyre vonatkoznak az unitemporális csoportban, és a nagyobb tüskerátát mutató temporális lebenyre a bitemporális csoportban. 23
Beteg MR Életkor (év) Kezelhetetlen rohamok fennállásának ideje (év) Rohamfrekvencia (roham/hónap) Nem 1 HS 29 15 2 F 2 Negatív 22 3 3 N 3 HS 53 53 3 N 4 HS 30 18 12 N 5 HS 45 39 4 N 6 HS 22 21 10 F 7 Negatív 24 11 10 F 8 HS 29 21 6 F 9 HS 61 49 0,5 N 1. táblázat HS: hippokampális szklerózis A foramen ovale elektródák beültetése és elhelyezkedése A betegek a temporális műtét előtti kivizsgálás részeként vettek részt hosszú-távú FoE és kiegészítő skalp elektródákkal történő, 3-10 napig tartó video-eeg monitorozásban. A FoEk beültetése szemi-invazív módon történt a foramen ovalén keresztül bilaterálisan. A beültetett elektródák a cisterna ambiens likvorterébe, a parahippokampális gyrus közelébe kerültek. Az elektródák ilyen elhelyezkedését a beültetést követően készített röntgenfelvétel is igazolta (2. ábra). A FoEk bilaterálisan 4 4, egymástól 5-5 mm-re elhelyezkedő elvezetési ponton rögzítették az agyi elektromos aktivitást (63). 24
2. ábra A foramen ovale elektródák elhelyezkedése EEG-poliszomnográfia, alváskiértékelés és tüskeszámolás A hagyományos 10-20-as rendszer szerint rögzítettük az Ag-AgCl skalp- és a kiegészítő EOG és EMG elektródákat. A mintavételi frekvencia 128 Hz, az AD konverzió 12-bit volt. A regisztrátumok alvásszempontú kiértékeléséhez vertex referenciájú monopoláris montázst, míg a tüskék azonosításához és számolásához bipoláris montázst alkalmaztunk. Lehetőség szerint, minden betegnél a monitorozás második éjszakáját választottuk ki elemzésre. Ezen az éjszakán ugyanis a gyógyszerelhagyás fokozatossága miatt - még kevéssé jelentkeztek a gyógyszerelhagyás negatív tünetei, így a beteg alvása is folyamatos volt, és a vizsgálat céljának megfelelő mennyiségben tartalmazott NREM3,4 és REM alvásfázisokat. Az értékelésnél a tüskékre vonatkozóan a hagyományos EEG terminológiákat, míg az alváskiértékelésnél a Rechtschaffen és Kales-féle alvásosztályozó rendszert (64) vettük alapul. Ezt kiegészítve, az ébrenlét csukott (WEC, wake eyes closed) és nyitott szem (WEO, wake eyes opened) állapotot tartalmazó regisztrátumokból további 20-20 25
percet alapul véve, ezekre külön-külön is meghatároztuk a tüskegyakoriságokat. A szemmozgások jelenléte vagy hiánya alapján a REM fázisokat is felosztottuk fázisos (REM Ph) és tónusos (REM To) szakaszokra, és ezekre nézve is meghatároztuk a tüskegyakoriságokat. A tüskeszámolás vizuális úton történt a teljes éjszakai regisztrátumban. A tüskegyakoriságokat (tüskeszám egy adott stádiumban/az adott stádiumban töltött idő) mind a hét vizsgált állapotra vonatkoztatva külön-külön kiszámítottuk úgy a FoE, mind a skalp elvezetésekben. Annak érdekében, hogy a FoE és skalp tüskék egymáshoz való viszonyát is megvizsgálhassuk, bevezettünk egy skalp/foe (tüskeszám a skalpon/tüskeszám a FoEk-ban) arányszámot minden állapotra vonatkoztatva. A tüskék bizonytalan eloszlása miatt a tüskeparaméterek egyes állapotok közötti statisztikai különbözőségének hipotézisét a jel-próba módszerével ellenőriztük. 2. vizsgálat Betegek Ennél a vizsgálatnál - a kérdésfeltevésnek megfelelően - a következő beválogatási kritériumokat alkalmaztuk: 1. Komplex parciális rohamok, EEG-vel igazolt temporális indulással 2. Definitív tüskék jelenléte a temporális régiók felett 3. Extratemporális léziók hiánya 4. Epilepsziás rohamok hiánya a megelőző 24 órában illetve a vizsgált éjszakában Harmincnyolc beteg felelt meg a beválogatási kritériumoknak. A TLE diagnózisa minden esetben az iktális, interiktális EEG-n, nagyfelbontású MR vizsgálaton, rohamszemiológián és a betegségtörténeten alapult. Nyolc beteget egyidejűleg vizsgáltunk skalp és foramen ovale elektródokkal. Valamennyiüknél meziotemporális indulású rohamokat regisztráltunk. A betegek átlagos életkora 38,7 ± 12,5 év volt. Az epilepszia kezdete átlagosan 19,1 ± 13,1 év volt. Az átlagos rohamfrekvencia 3,8 ± 4,8 26
roham/hónap volt. A rohamindulás oldaliságának megfelelő tempororális MR eltérés 22 betegnél fordult elő. Közülük 19-nél HS volt az epileptogén lézió, háromnál egyéb temporális léziót, kettőnél temporális polymicrogyriát és egynél temporális subependimális heterotópiát mutatott az MR. EEG-poliszomnográfia A poliszomnográfiával összekötött hagyományos EEG vizsgálat technikai részletei, az alváskiértékelés és tüskeszámolás módja lényegileg megegyezett az első vizsgálatnál leírtakkal, azzal a különbséggel, hogy a tüskegyakoriságokat nem a teljes éjszakai regisztrátumban, hanem az egyes állapotok legalább 20 perces mintáira vonatkoztatva állapítottuk meg. További különbség, hogy hogy a REM fázisokat ebben az esetben nem bontottuk tovább, hanem az eredeti Rechtschaffen és Kales - féle szabályoknak (64) megfelelően, egységesen kezeltük. Vizsgált tüskeparaméterek Az egyes állapotokra jellemző tüskegyakorisági értékekből a következő paramétereket származtattam: átlagos tüskegyakoriság (a hat állapotra vonatkoztatott tüskegyakoriság átlaga) és relatív tüskegyakoriságok minden állapotra vonatkoztatva (tüskegyakoriság egy adott állapotban/átlagos tüskegyakoriság). Rossit és munkatársait (14) követve még egy változót, a tüskézés állapotfüggő stabilitásának paraméterét (tüskegyakoriságok átlaga/tüskegyakoriságok szórása) is bevezettük. Ez utóbbi érték azt fejezi ki, mennyire különböznek vagy hasonlítanak egymásra a különböző vigilanciaállapotok a tüskék megjelenését aktiváló hatásuk tekintetében. Harmincnégy beteg csak egyoldali tüskéket mutatott. A bitemporális tüskéket mutató betegeknél a tüskéket a rohamindulásának megfelelő oldalon számoltuk. Abban az esetben, ha mindkét temporális lebenyből függetlenül is indultak rohamok, a gyakoribb tüskézést mutató oldalon történt a tüskeszámolás. 27
Vizsgált klinikai jellemzők A következő klinikai jellemzőket elemeztük: életkor, az epilepszia életkori kezdete, az epilepszia fennállásának ideje, szokásos rohamfrekvencia, szekunder generalizált tónusos-klónusos rohamok (SGTC) jelenléte és az MR adatok. Mivel a rohamok gyakorisága a legtöbb betegnél változó lehet, az elemzésre került rohamgyakoriságok az EEG vizsgálatot megelőző 1-2 évre vonatkoztatott, közelítő adatokat jelentenek. Statisztikai módszerek A folyamatos klinikai változók és tüskeparaméterek összefüggésének megvizsgálására a Pearson Product-Moment korrelációs tesztet alkalmaztuk. Mivel az életkori kezdet és a fennállás ideje erősen korrelált egymással, kölcsönösen parciális korrelációkat számoltunk a szignifikáns korrelációk esetében. A két hatást ilyen módon egymástól elválasztva, e tényezők önálló részvételét is megvizsgáltuk a korrelációkban. Az MR adatokat a következő kategórikus változók formájában értékeltük: 1., negatív MR, 2., HS, 3., egyéb temporális eltérés. Ezeket az adatokat egyutas MANOVA-val és post-hoc LSD-teszttel értékeltük. A SGTC rohamok változójának hatását egyutas MANOVA segítségével értékeltük. A kategórikus változók szignifikáns korrelációira parciális korrelációt számítottunk, amennyiben az adott tüskeváltozó valamelyik folyamatos változóval is korrelált. 3. vizsgálat BTLE, JTLE, IGE betegek és egészséges kontrollszemélyek csoportjaiban vizsgáltuk az alvás alatti emlékezeti megőrzést. Eredetileg 70 személy vett részt a vizsgálatban, az epilepsziás betegek közül utóbb közülük kizártuk azokat, akik nem feleltek meg a jelen vizsgálat számára szabott, alábbi feltételeknek. 28
Beválogatási kritériumok: - BTLE, JTLE és IGE szindrómák jól definiált esetei - BTLE és JTLE betegek esetében EEG-vel igazolt egyoldali rohamindulás - gyógyszerrezisztencia - epilepsziás rohamok fennállásának ideje > 3 év - jobbkezesség - normál tartományba eső IQ Kizárási kritériumok: - epilepszián kívül más neurológiai betegség fennállása - rohamok jelentkezése a tesztelési periódusok idején vagy a megőrzési intervallum alatt - rohamok jelentkezése az esti tesztelési periódust megelőző 8 órában A fenti szűrési kritériumoknak 35 beteg felelt meg, közülük 13, 14 és 8 személy tartozott a BTLE, JTLE és IGE csoportokba (2. táblázat). A diagnózis minden esetben az iktális és interiktális EEG, MR, rohamszemiológia és a kórtörténet alapján lett felállítva. A kontrollcsoportot 12, az epilepsziások összevont csoportjához életkor, nem és iskolai végzettség szerint illesztett egészséges önkéntes személy alkotta. Az epilepsziás csoportok a rohamok fennállásának idejét tekintve nem különböztek szignifikáns mértékben. A JTLE és BTLE betegek kb. ugyanakkora hányadának MR felvételén ábrázolódott valamilyen temporomediális patológia. Az IGE betegek fiatalabbak voltak, mint a BTLE betegek, és rohamgyakoriságuk alacsonyabb volt, mint a JTLE betegeké. A betegeket hosszú-távú video-eeg monitorozás vagy 24 órás holter-eeg vizsgálat ideje alatt teszteltük. A teszteléssel és megőrzési intervallumokkal kontingens folyamatos EEG vizsgálat lehetővé tette, hogy biztonsággal észleljük az ebben az időszakban jelentkező klinikai vagy szubklinikai epilepsziás rohamokat. Az eredetileg vizsgált betegek közül 17-nél jelentkezett epilepsziás roham a megőrzési intervallumban. Ezen a betegek adatai nem kerültek be a jelen elemzésbe. Annak érdekében, hogy elkerüljük az ún. első éjszaka hatást, a betegeket és kontroll személyeket lehetőség szerint az alváslaboratóriumban töltött második napon teszteltük. 29