Az antibiotikumok lehetséges globális hatásai A M A G YAR INFEKTOLÓGIAI ÉS KLINIKAI MIKROBIOLÓGIAI TÁRSASÁG 41. KONGRESSZUSA SZOLNOK, 2 013 OKTÓBER 3-5. PROF. DR. TERNÁK G Á BOR:
Az antibiotikumok történelmi szerepe Az antibiotikumok felfedezése jelentős mértékben járult hozzá, hogy az emberiség születésekor várható élettartam a XX.-ik században jelentősen megnövekedett. Sokáig olyan csodaszernek tartották, amely mindenféle betegség gyógyítására alkalmas, de röviddel a felfedezést követően már észlelhető volt rezisztens törzsek megjelenése is.
Az antibiotikumok történelmi szerepe Később az is kiderült, hogy az emberi szervezet gazdája kb. 100 trillio (10 14 ) bacteriumnak és ennél sokkal több vírusnak és az emberi bélflórában, valamint a bőrön és másutt, sokkal több microba él, mint amit ki tudunk tenyészteni. Ezen microbák összességét nevezzük az emberi microbiota -nak és a kódoló géneket microbiom - nak. Ezek túlnyomó többsége nem tenyészthető, de jelenlétük más módszerekkel igazolható (cultureindependent high-throughput sequencing).
Az antibiotikumok más célú alkalmazása Az antibiotikumoknak azt a tulajdonságát, hogy állati takarmányokhoz keverve az állatok gyarapodása felgyorsult, már a negyvenes években felismerték és a jelenleg termelt antibiotikum mennyiség jelentős része a mezőgazdaságban kerül felhasználásra. Ennek eredményeként megfigyelték, hogy olyan rezisztens baktériumok szelektálódtak ki, pl. salmonellák, melyekre gyakorlatilag semmilyen antibiotikum nem hatott. A haszonállatok esetében észlelt fokozott gyarapodás hátterében már régóta gyanították, hogy a bélflóra játszhat szerepet, melynek eredményeként a tápanyagok felszívódása nagyobb mértékben történik, fokozódik, az un. energy harvest jelensége.
Az antibiotikumok más célú alkalmazása Állatkísérletekben azt találták, hogy a megváltozott baktériumflóra nyomán alacsony szintű inflammációs cytokintermelés kezdődik, megemelkedik a keringő LPS (lypopolysaccharid) szint, un. metabolikus endotoxaemia alakul ki. Az LPS-Toll-like 4 receptor tengely működésén keresztül következik be a kísérleti állatok elhízása, ill. a metabolicus syndroma kialakulása (inzulin rezisztencia) amely akkor is bekövetkezett, amikor subcutan LPS infúziót kaptak.
Az antibiotikumok más célú alkalmazása Olyan egerekben, ahol ezek a receptorok genetikailag nem voltak jelen (CD14KO), az elhízás nem következett be akkor sem ha magas zsír és energia tartalmú táplálékot alkalmaztak. Ugyanakkor megfigyelték, hogy ezekben a kísérleti állatokban inzulin hyperérzékenység alakult ki.
A bélflóra változása Hasonló összefüggéseket elhízott emberekben is megfigyeltek. Az ilyen emberek bélflórájában alacsonyabb arányban fordultak elő a Bacteroides típusú bacteriumok és magas arányban voltak jelen az un. Firmicute típusúak, mint a nem elhízott személyekben.
Antibiotikumok és környzetszennyezés Az antibiotikumok elsősorban az állatok székletéből és vizeletéből jutnak a környezetbe, de a mezőgazdaságban felhasznált antibiotikumok mértékéről és fajtáiról nincs pontos adat. Természetes humán forrásból is folyamatos a környezet szennyezés, valamint a fel nem használt antibiotikumok is ide kerülnek.
Antibiotikumok és környzetszennyezés Néhány kórház szennyvízében észlelt antibiotikum koncentráció időnként eléri az adott gyógyszer MIC értéket. Az antibiotikumok kimutathatók az ivóvízben és az élelmiszerláncban is, annál is inkább, mert több antibiotikum molekula változatlan formában ürül a környezetbe, ill. a bomlástermékek is még rendelkeznek antibiotikus tulajdonságokkal.
Az antibiotikumok lehetséges nem antimocrobás hatásai Annak a lehetőségét, hogy a fenti körülmények miatt az emberek által felhasznált antibiotikumok, illetve a környezetbe került antibiotikumok az emberekre is hasonlóan hatnak, mint a haszonállatokra, először 2005- ben (Ternak G., Antibiotics may act as growth/obesity promoters in humans as an inadvertent result of antibiotic pollution? Med Hypotheses. 2005; 64:14-6) publikáltam, Ezt később más klinikai megfigyelések is alátámasztottak (Trasande L, Blustein J, Liu M, Corwin E, Cox LM, and Blaser MJ. Infant antibiotic exposures and early-life body mass. International Journal of Obesity 2013; 37:16 2), mely szerint azokban a gyermekekben akik életük első 6 hónapjában antibiotikumokat kaptak, 22%-al magasabb volt később a BMI értéke.
Módszer Annak alátámasztására, vagy kizárására, hogy ilyen összefüggések felvethetők-e, az angol nyelvű irodalom meta-analízisét végeztük el 10 évre visszamenőleg a releváns kulcsszavak alapján és elsősorban azokat az adatbázisokat vetettük össze, amelyek több országra kiterjedő globális adatokat tartalmaztak.
Az antibiotikum fogyasztás fontosabb jellemzői Európában, 2002
Az antibiotikum fogyasztás fontosabb jellemzői Európában, 1997-2009
Antibiotikum fogyasztás DID-ben Járóbeteg felhasználási adatok, ESAC project 1997-2009 (az első 13 ország) 40 35 30 25 20 15 10 5 0 Az első 13 ország sorrendje (33-ból)
Prevalence (%) ov overwight children aged around 7-11 year Overweight children in EU (T. Lobsten et al., Obesity reviews 4. 195-200, 2003 40 35 30 25 20 15 10 5 0
Prevalence (%) of overweight in children 14-17 years (Obesity rev. 4, 1995-2000) Prevalence (%) in countries 25 20 15 10 5 0
BMI in children 5-17 2011, OECD Overweight children (including obese) aged 5-17 years (BMI), OECD, 2011 45 40 35 30 25 20 15 10 5 0
No. ESAC 2002 (26 countries) ESAC 2009 (33 countries) T. Lobstein M.L Frelut: 7-11 years T. Lobstein, M.L Frelut: 14-17 years OECD obesity for children 5-17 years WHO Global database Adults (above 20 years) Antibiotic consumption data Obesity in youngsters Obesity in adults 1 France Greece Italy Cyprus Greece Estonia 2 Greece France Malta Greece Italy Austria 3 Luxemburg Luxemburg Spain Spain Spain Belgium 4 Portugal Cyprus Greece UK Slovenia Denmark 5 Italy Slovakia Cyprus Croatia Hungary- Romania 6 Belgium Belgium Croatia Bulgaria Iceland France 7 Slovakia Portugal Switzerland Serbia UK Finland 8 Croatia Italy UK Denmark Portugal Italy 9 Poland Lithuania Bulgaria Germany Finland Latvia 10 Iceland Croatia Poland Poland Czeh Rebublic Norway 11 Ireland Poland Belgium Nederland Rusian Bulgaria Federation 12 Spain Iceland Sweden Czech Rep. Germany Cyprus 13 Finland Malta Serbia Slovakia Sweden Iceland 14 Bulgaria Ireland Czech Rep. Slovakia Lithuania 15 Czech Rep. Spain Germany Netherland Slovakia 16 Slovenia Israel Denmark Switzerland Czech Rep. 17 Sweden Finland Slovakia Denmark Poland 18 Hungary Bulgaria The Poland Hungary Netherlands 19 Norway Hungary- Russia France Ireland 20 UK Slovenia Norway Croatia 21 Denmark Czech Rep. Malta 22 Germany UK 23 Latvia Norway 24 Austria Sweden 25 Estonia Denmark 26 The Germany Netherlands 27 Austria 28 Estonia 19 Netherland 30 Romania 31 Latvia 32 Rusian Federation
Statisztika
Lehetséges következtetések Vizsgálataink során az látszik, hogy a globális, nem erre a célra készült adatbázisok összehasonlítása alátámasztja azt a feltételezést, hogy az antibiotikum fogyasztás és a gyermekkori elhízás összefüggésben lehet Az analízisben direkt antibiotikum szennyezési adatok nem szerepelnek, tehát nem ismeretes, hogy ezekben az országokban a mezőgazdasági felhasználás mennyire befolyásolja az adatokat Feltételeztük, hogy az emberi forrásokból eredő környezet szennyezés is hatással lehet az antibiotikum fogyasztás mértékére
Lehetséges következtetések Felnőttek vonatkozásában ezek az adatok nem mutattak összefüggést A család orvosi praxisban a felnőttek 7-10%-a, a gyermekek 25%-a kapott antibiotikumokat (hazai adat) Az antibiotikumok a bélflóra befolyásolásán keresztül fokozzák az energia felvételt, melynek eredménye elhízás, ill. metabolicus syndroma kialakulása lehet
Lehetséges következtetések Többféle betegségben észlelték a bélflóra megváltozását: Obesitás Diabetes (inzulin rezisztencia) Sclerosis multiplex Autizmus IBD Idiopathic thrombocytopenic purpura
Lehetséges megoldások A bélflóra visszaállítása, a C. difficile fertőzésben alkalmazott széklet transzplantációval lehetséges (fecal microbiota transplantation (FMT)). Számos betegségben (SM, diabetes) értek el jó eredményeket ezzel a módszerrel
Lehetséges magyarázatok 1. Az emberiség az antibiotikum molekulákat folyamatosan veszi fel a környezetéből, melyek valószínűleg jelentős területi eltéréseket mutatnak (permanent low grade antibiotic load) 2. Az antibiotikum szennyezés mértéke és jellege összefüggésben van a mezőgazdaságban felhasznált és a betegek által terápiás célból használt antibiotikumok mennyiségével és jellegével
Lehetséges magyarázatok Az antibiotikum molekulák, mivel általában változatlan formában ürülnek ki, vélhetően kumulálódnak a környezetben (évente 100-200000 tonna) A különböző betegségek járványos terjedésének (obesitás, diabetes, autizmus), egyetlen közös eredője lehet: a bélflóra megváltozása, mely a folyamatos antibiotikus hatásból adódhat
FACTORS INFLUENCING COLONIZATION: Mode of delivery Maternal flora Bacterial flora of the environment Diet Nutrients Medications Antibiotics (therapeutic) Antibiotics (permanent pressure from the food chain and water /antibiotic pollution/) Altered flora (Obesity, diabetes, autism, IBD, SM, etc.) Normal flora (Insulin sensitivity)