AKTUÁLIS KÉRDÉSEK Antigesztagének hatása a humán reprodukcióra Zalányi Sámuel dr. és Kovács László dr. 1 Karolina Kórház, Mosonmagyaróvár, Szülészeti- és Nőgyógyászati Osztály (osztályvezető főorvos: Nagy György dr.) Szegedi Tudományegyetem, Általános Orvostudományi Kar, Szent-Györgyi Albert Orvos- és Gyógyszerésztudományi Centrum, Szülészeti- és Nőgyógyászati Klinika (igazgató: Kovács László dr.) 1 A szerzõk röviden ismertetik az antihormonok történetét. A progeszteronnak az emberi termékenység szabályozásában játszott fiziológiás szerepének leírása után felvázolják a progeszteron-hatás felfüggesztésének elvi és gyakorlati lehetõségeit és következményeit. Az elméleti alapok után sorba veszik az antigesztagének már kipróbált, vagy elméletileg lehetséges humán alkalmazásait. Saját kutatásaik és nemzetközi kitekintés alapján ismertetik a fogamzásgátlásban elért, egyelõre kezdeti eredményeket, majd vázolják a szülészeti alkalmazásokat, melyet a magzati mellékhatások veszélye korlátoz. Jórészt saját vizsgálatok alapján, a terhességmegszakításban elért igen jelentõs sikereket is összefoglalják. Ma már az antigesztagén-prosztaglandin kombináció nagyon hatásosan (95% vagy afelett) és igen kevés szövõdménnyel teszi lehetõvé a terhesség elsõ két trimeszterében annak megszakítását. Sikertelen terhességben lehetõség van a gyógyszeres befejezésre, ami szintén a szövõdményeket csökkenti. Bár a legfontosabb alkalmazásokra a reprodukció szabályozásában van példa, a progeszteron-receptort tartalmazó jó- és rosszindulatú nõgyógyászati kórképekben (myoma, endometriosis, endometrium- és emlõcarcinoma) is ígéretes kezdeti eredményekrõl számolnak be. Jóllehet a mifepristone hazai gyártása megoldható lenne, piaci megfontolások és politikai akadályok miatt törzskönyvezésére és széles körû bevezetésére még várni kell. Kulcsszavak: progeszteron, antigesztagén, fogamzásgátlás, terhességmegszakítás, szülésmegindítás, myoma, endometriosis, endometrium-carcinoma Effect of antigestagens in human reproduction. A short history of antihormones is presented first. After reviewing the physiologic role of progesterone in the regulation of human reproduction, the theoretical and practical implications of suspending its actions are depicted. The tested or theoretically possible applications are enumerated. The initial success of contraceptive use of antigestagens is summarized based on their own research and international publications. Obstetric application is hindered by fear of fetal antiglucocorticoid side effects. The very remarkable success in termination of pregnancy is summarized by reviewing partly their own results. The combination of antigestagen plus prostaglandin is able to terminate pregnancies both in the first and second trimester very effectively (in 95% or over) and with very few side effects. It also renders possible the medical termination of unsuccessful pregnancies with diminishing complications. Although the most important applications take place in the regulation of human fertility, the initial results in the treatment of both benign (fibroids, endometriosis) and malignant (endometrial and ductus carcinoma) gynaecological conditions are encouraging. The production of mifepristone is possible in Hungary, but due to marketing considerations and political hurdles its registration and application is not considered yet. Key words: progesterone, antigestagen, contraception, termination of pregnancy, induction of labour, fibroid, endometriosis, endometrial cancer Az antihormonok története az antiösztrogénekkel kezdődött több mint 40 évvel ezelőtt és a több kifejlesztett vegyület közül a clomifen-citrát és a tamoxifen a mai napig klinikai gyakorlatban van. Mindkét szerben keverednek a pro- és antiösztrogén hatások, ami részben a szerek aktív metabolitjaitól, a célszervtől, részben pedig az alkalmazás időtartamától függ. Egy évtizeddel később klinikai használatba kerültek az antiandrogének is. Kevert típusú, antiösztrogén-antigonadotrop hatású a danazol, jelentős androgén mellékhatással. Az antigesztagének kutatása az 1970-es években kezdődött (5, 15), de a klinikai kipróbálásra 1982-ig kellett várni (25). Az első bevezetett szer az RU 486 volt, melynek felfedezését a véletlennek köszönhetjük. A Roussel-UCLAF gyógyszergyár ugyanis antiglükortikoid vegyületek fejlesztésével foglalkozott. Az egyik ígéretes jelölt az RU 38486 tesztelése során progeszteronellenes hatást is mutatott (37). Eddig tartott a véletlen szerepe, mert Baulieu munkacsoportja már régóta foglalkozott progeszteron-receptor blokkolásával (5), csak nem állt rendelkezésére megfelelően szelektív és hatékony vegyület. Miután a szer antigesztagén hatása bebizonyosodott, az állatkísérletek után hamarosan megkezdődött a klinikai kipróbálás is (25). A vegyület jelzését RU 486-ra rövidítették, mely később mifepristone néven került forgalomba több európai országban (Franciaország, Svédország, Nagy-Britannia, Hollandia) és Kínában is. Az Egyesült Államok gyógyszerügyi hatósága, az FDA engedélyezte, de klinikai bevezetésére csak 2000 októberében került sor. A progeszteron biológiai hatásai A progeszteron (P) C21-es szteroidhormon, melynek legmarkánsabb hatásának a terhesség fenntartását definiálhatjuk (neve is ebből vezethető le). Kétségtelen, hogy Orvosi Hetilap 2001, 142 (16), 827 831. 827
megvonása minden emlősben, így emberben is a terhesség megszakadásához vezet, annak bármelyik periódusában (15, 16, 33, 37). Jellemző még az ösztrogénnel előkezelt méhnyálkahártya szekréciós átalakítása (36), melyet számos lokális szöveti faktor termelése is kísér. Erről a jellegzetes hisztológiai-biokémiai átalakulásról úgy gondoljuk, hogy a korai embrió (blasztociszta) fejlődéséhez és megtapadásához elengedhetetlen. A szekréció foka morfometriailag meghatározható (30) és alkalmas a progesztagének hatékonyságának tesztelésére (52) is. Kevéssé ismert és elfogadott a P-nak az ovuláció finom szabályozásában játszott szerepe, mely az ovulációs kaszkádot (luteinizáció, LH-csúcs, tüszőrepedés) elindítja (27). Az alaphőmérséklet emelkedését is jellegzetes P-hatásnak tartjuk (29), noha ez valamilyen indirekt mechanizmussal érvényesül. Ezenkívül a P nélkülözhetetlen a fertilizációban több ponton is: kemotaktikus ingerként hat a spermiumokra (47), fokozza motilitásukat (44) és szükséges a petesejt-spermium interakcióhoz is. A nidációban játszott szerepét fentebb vázoltuk. A fertilitásban mutatott centrális funkcióján túl a P-nak mineralokortikoid, immunmoduláns és pszichotróp hatásai is vannak, melyek tárgyalása meghaladja a dolgozat kereteit. legfontosabb biológiai hatása a terhesség fenntartása. Az AG-ek hatékonyságát elsőként vetélés megindításával bizonyították patkányokban (37). Hamarosan megkezdődött humán kipróbálása is, a menstruációs ciklus második felében vérzést, koraterhességben vetélést lehetett megindítani a szerrel (25). Az első nemzetközi klinikai vizsgálat a vetélés megindításához szükséges dózis megtalálására irányult és azzal a megállapítással végződött, hogy 600 mg-nál nagyobb adaggal az elért, kb. 85%-os hatékonyság nem fokozható (33). Ez a jelenség az endogén prosztaglandin-szintézis csökkenésével magyarázható, de tárgyalása meghaladja jelen munka kereteit. A másik korai vizsgálatban pedig menstruációt váltottak ki a vártnál néhány nappal hamarabb (41). Későbbi kutatások bizonyították, hogy a korai luteális fázisban adagolva, elmarad vagy késik az endometrium szekréciós átalakulása (40), de a P-megvonáson alapuló vérzés szövettanilag különbözik a fiziológiás menzesztől (41). Más gyógyszergyárak (42) is kifejlesztettek AG-vegyületeket, de az abortusztabletta körüli politikai vihar miatt elálltak a bevezetéstől. Ez marketing szempontból teljesen érthető, ugyanakkor az alap- és klinikai kutatásokat nagymértékben visszavetette, egyes országokban pedig a törzskönyvezést is lehetetlenné tette. A progeszteronhatás felfüggesztése Mint bármely más hormonnak, elvileg a P-nak a hatását is három módon függeszthetjük fel: meggátolhatjuk a termelését (szintézisgátlás); leköthetjük a keringő hormont; megakadályozzuk a hatását a receptoron (receptorblokád). Az első módszert állatkísérletekben kipróbálták, az Epostane nevű szer P-szintézis-gátló, patkányokban (15) és emberben is (13) vetélést lehetett kiváltani adagolásával. Más vegyületekkel irreverzíbilisen lehet gátolni a P-szintézist, de toxikusak. A második lehetőség gyakorlatban nem alkalmazható, viszont a harmadik mind állatkísérletben, mind klinikailag látványosan sikeresnek bizonyult. Ez a hatás azon alapul, hogy a vegyület a progeszteron-receptort elfoglalja, de nem váltja ki a progeszteronra jellemző celluláris hatásokat (7). Mivel két típusú P-receptort (A és B) ismerünk és ezek intracelluláris hatásai különbözők, a különböző antigesztagének más és más hatást gyakorolhatnak (6), sőt progesztagén hatást is kifejthetnek. A helyzetet tovább bonyolítja, hogy a kétféle receptor sűrűsége célszervenként is változó. A P-receptor kutatásában tehát még jelentős eredmények várhatók. A progeszteronblokád biológiai és klinikai alkalmazásai A P-receptor blokkolásával a hormon minden biológiai hatása felfüggeszthető, ezért ezeket a szereket antiprogeszteronnak nevezi a szakirodalom (5). Ez az elnevezés nyelvileg nem szerencsés: az első prepozíció valami ellen, a második valamiért kifejtett hatást jelent. Magunk részéről ezért a továbbiakban az antigesztagén (AG) kifejezést használjuk. A P-blokád változatos farmakológiai alkalmazásokat tesz lehetővé. Mint fentebb említettük, a P Az antigesztagének mely hatásai jöhetnek számításba fogamzásgátlásra? A peteérés folyamata a hypothalamo-hypophyseoovarialis tengely több pontján is gátolható AG-ekkel. A GnRH pulzusfrekvenciát csökkenti az AG-kezelés a luteális fázisban (22). Legfontosabbnak az látszik, hogy az AG képes gátolni az ovariális szteroid hormonoknak a hypophysisre kifejtett pozitív feed-back hatását. Mivel ez a reproduktív endokrinológia egyik legellentmondásosabb területe, szükségesnek látszik röviden vázolni a fiziológiás viszonyokat. A reproduktív endokrinológiai tengely szintjei között bonyolult feed-back hatások működnek. A hypothalamus pulzusgenerátorának frekvenciája a follicularis szakban gyorsabb (kb. 1/90 perc), a luteális szakban lelassul (6 8/nap). Ezek a pulzusok a hypophysisből különböző nagyságú gonadotropin-mennyiséget szabadítanak fel: a tüszőnövekedéssel arányosan emelkedő ösztrogénszint a hypophysis érzékenységét nem változtatja, az LH-szint exponenciális emelkedését a még intakt tüsző kezdődő luteinizációja és az enyhén emelkedő P-szint váltja ki (27). AG-nel ezen a ponton lehet a legkönnyebben beavatkozni (53). Úgy látszik, hogy a ciklus elejétől adagolt AG is csökkenti a gonadotropin-szintet (40), ugyanúgy, mint a gesztagének. Feltételezhető az AG-eknek a tüsző növekedésére és annak ösztrogén-termelésére kifejtett direkt hatása is (37). A fenti hatásokon túl legígéretesebb az AG-ek endometriumra gyakorolt hatása. Ez a P-antagonizmusból vezethető le és csak a szekréciós szakban mutatható ki. Az ovuláció után 2 nappal kezdett AG-terápia az endometrium szekréciós átalakulását késlelteti (40). Ez kimutatható mind fény, mind elektronmikroszkóppal (19). A morfológiai elváltozásokon kívül az endometrium által termelt és feltételezhetően a blasztociszta megtapadásához és beágyazódásához szükséges szöveti faktorok szintje is 828
csökken, ezáltal az implantációs ablak zárva marad (12). A szekréciós szak második felében adagolt AG vérzést okoz, amely a megvonásos vérzéssel analóg, de hisztológiailag nem azonos a menstruációval (41). A P a spermium mozgásában is fiziológiás szerepet játszik (47), bár egyes szerzők nem tudtak kimutatni P-receptort rajta. A csökkent motilitású spermiumok mozgását fokozni lehet P adagolásával, illetve AG-nel a normális spermiumok motilitása csökkenthető (44). Ez a hatás a kalciumcsatorna modulálásával magyarázható. Ezek a megfigyelések mind a férfiak csökkent fertilitásának helyreállításában, mind esetleges férfi kontraceptívum kifejlesztésében fontosak lehetnek. Az AG-ek ezenkívül gátolják a spermium-oocyta interakciót, a megtermékenyített petesejtből fejlődő blasztociszta beágyazódását (23), így részben kontraceptív, részben interceptív hatást fejtenek ki. Antigesztagének szülészeti alkalmazása Míg legtöbb állatfajban a vetélést és az ellést megelőzi a P-szint csökkenése, emberben szülés előtt a P-szint csökkenését nem sikerült igazolni, de az ösztrogén/progeszteron-arány eltolódását igen (17), így az AG-ek szülészeti alkalmazásának elméleti alapja is szilárdnak látszott. Rhesus majmokban sikerült is az ellés időpontját előbbre hozni RU 486 adagolásával (51). Az emberi alkalmazást azonban megnehezítette a magzati antiglükokortikoid mellékhatásoktól való félelem (26). Ezért először halott, illetve életképtelen magzatok esetén kísérelték meg a szülésindukciót (11), eredményesen. Egészséges terhességben azonban még mindig óvakodnak alkalmazásuktól. Antigesztagének és terhességmegszakítás Mint a P biológiai hatásai között említettük, a terhesség fenntartása a hormon legjelentősebb funkciója (15, 16), sőt neve is ebből vezethető le. Így kézenfekvő volt, hogy hatásának felfüggesztése a terhesség megszakadásához vezet. Klinikai bevezetése során ez igazolódott (25), de a kb. 2/3-os eredményesség jóval elmaradt a várttól és a kívánatostól is. A következő, már nemzetközi vizsgálat a hatásos dózis keresésére irányult, de az RU 486-tal csak kb. a terhességek 85%-át sikerült megszakítani és 600 mg felett már nem nőtt a hatékonyság (33). Ennek oka az volt, hogy az AG az endogén prosztaglandin-szintézist is csökkentette, így saját hatékonyságát rontotta (6, 10). Kis mennyiségű exogén prosztaglandinnal azonban a terhességmegszakítás sikerességi rátája (a komplett vetélések aránya) 95% fölé nőtt (45), ami már megközelítette a sebészi módszerekét és a szövődmények sem voltak súlyosabbak. Prosztaglandinként kezdetben a parenteralisan adagolt sulprostont alkalmazták, de néhány cardiovascularis szövődmény és egy fatális eset után (1) más analógokat kellett bevetni. Ezek közül a lokálisan alkalmazott gemeprost terjedt el leginkább (50), azonban ára és körülményes tárolása miatt csak megfelelő infrastruktúra mellett használható. A harmadik világban, ahol pedig az interruptiók túlnyomó többségét végzik (18), alkalmazása szóba sem jöhetett. A WHO vizsgálatai közben az AG dózisának csökkentésére (49, 50) irányultak. Bebizonyosodott, hogy egyszeri 200 mg (49), illetve a 25 mg-os adag ötszöri ismétlése (50) is megfelelően érzékenyíti a méhizomzatot a később adott prosztaglandinra. A sikeresség elérte a 98%-ot és az alkalmazás a betöltött 9. hétig bővült. Az alkalmazott prosztaglandinok terén az eredetileg gasztrointesztinális indikációval kifejlesztett misoprostol bevezetése jelentett áttörést. A szer mellékhatásának tekinthető méhaktivitás elegendőnek bizonyult a terhesség megszakítására AG-előkezelés után (43). Előbb szájon át adták, de bebizonyosodott, hogy lokálisan hatékonyabb (20), ami részint a magasabb szöveti koncentrációval, részint pedig a cervixre kifejtett érlelő hatással magyarázható. A Roussel cég mellett más gyógyszergyárak is belefogtak AG-ek fejlesztésébe, de csak a Schering AG vegyülete jutott el a humán kipróbálásig (42). A mifepristone bevezetését kísérő politikai vihar miatt azonban a Schering cég elállt az onapristone további alkalmazásától, illetve törzskönyvezésétől, sőt a Roussel is meghátrált, csak a francia kormány tőkerészesedése és a WHO állhatatossága mentette meg az egyetlen törzskönyvezett AG-készítményt. A terület legújabb fejleménye, hogy az AGprosztaglandin kombináció a második trimeszterben is eredményes és kis kockázatú módja az interruptiónak (39), illetve alkalmazását kiterjesztették a 10 13. terhességi hétre is (2). Ezáltal a terhességmegszakítás szóba jöhető egész tartamát sikerült lefedni ezzel az igen hatékony és nagyon kevés szövődménnyel járó módszerrel. Antigesztagének a spontán vetélés befejezésében A gyógyszeres terhességmegszakítás régi vágya mind a társadalomnak, mind a medicinának és ezt először a prosztaglandinok alkalmazása tette lehetővé és viszonylag veszélytelenné (8). A spontán vetélés befejezésének módja még évtizedünk elején is a hagyományos méhűri beavatkozás volt, szükség szerint a méhszáj tágításával. A gyógyszeres terhességmegszakítás két irányba vitte tovább a spontán vetélés kezelését is: az egyik az expectatív kezelés, abból a felismerésből kiindulva, hogy ha az indukált vetélés (megszakítás) befejeződhet műszeres beavatkozás (abrasio) nélkül, ez spontán vetélésben is követhető módszer lehet. Ennek a várakozó hozzáállásnak a sikerét és biztonságát az ultrahangvizsgálat nagyban előmozdította. Kialakultak ugyanis a komplett vetélés diagnosztikus kritériumai (28). Másrészt szintén az ultrahang-diagnosztika eredményeképp sokkal több sikertelen terhességet ismerünk fel tünetmentesen. Itt a várakozás pszichés terhét az asszonyok nehezen viselik el, viszont szívesen választják a befejezés gyógyszeres módját (55). Először ebben az indikációban is az AG-prosztaglandin kombináció terjedt el (28), de az alacsony P-szintek ismeretében felmerült és sikeresnek bizonyult a prosztaglandin alkalmazása egymagában is (55). Antigesztagének alkalmazása a fogamzásgátlásban A fogamzásgátló alkalmazás lehetőségét a progeszteronnak az LH-csúcs kiváltásában játszott szerepének megismerése vetette fel (4, 27) és a terhességmegszakításban 829
alkalmazott 200 800 mg-os dózis töredékével (50 mg) sikerült meggátolni az LH-csúcsot, az ovuláció és az alaphőmérséklet emelkedését is (53). A tüsző vagy atretizált vagy luteinizálódott, de nem repedt meg (luteinized unruptured follicle LUF). A dózis további csökkentésével (25 és 10 mg) az LH-csúcsot még mindig sikerült megakadályozni, de az alacsonyabb dózisban az ovulációt már nem minden esetben (54). Ez a megfigyelés jelzi, hogy az LH-csúcs és az ovuláció közötti, eddig dogmaként kezelt összefüggés is sokkal bonyolultabb, mint gondoltuk. A gonadotropin-elválasztást a hypophysis szintjén gátolja az AG. Más kutatók a szer napi 10 mg-os folyamatos adagolásával idéztek elő anovulációs ciklusokat és ezzel fogamzásgátlást (14). A dózist tovább csökkentve azonban az anovulációs ciklusok aránya is csökkent, bár a járulékos endometrialis (40, 41), illetve spermiummotilitást (44) és fertilizációt gátló (23) hatások még mindig lehetővé tehetik az eredményes kontracepciót. A napi 1 mg-os adag bizonyosan nem alkalmas fogamzásgátlásra. Eredményesnek látszik a bifázisos alkalmazás is, melyben a ciklus első felében antigesztagént, a másodikban progesztagént (MPA) adnak (31). Ezzel a cikluskontroll sokat javult és ösztrogénmentes bifázisos fogamzásgátlás vált lehetővé. Végül, ígéretes az antigesztagén alkalmazása postkoitális kontracepcióra, melyben minden eddigi szernél hatásosabbnak bizonyult (48). Az antigesztagének további nõgyógyászati alkalmazásai Egyéb nőgyógyászati alkalmazások is szóba jönnek, mint a myomák, az endometriosis, az endometrium-carcinoma és egyes emlődaganatok AG-kezelése. A myomák hormonális érzékenységét az a közismert tény jelzi, hogy a menopausában növekedésük megáll, sőt visszafejlődnek. Hasonló hatást fejt ki a GnRH-analógok tartós adagolásával elérhető ösztrogénhiányos állapot is. Ez elsősorban ösztrogénfüggésüket mutatja, újabb adatok azonban, arra utalnak, hogy progesztagének hatására növekedésük felgyorsul (24), amit elméletileg alátámaszt, hogy P-receptorban is gazdagok (9). Így logikus volt arra gondolni, hogy növekedésük mifepristonnal gátolható és ezt klinikailag bizonyították (35) is. Az endometriosis kezelésében az antigesztagén hatására kialakuló hypogonadotropos és következményes ösztrogénhiányos állapot játszhat szerepet a direkt progeszteronblokád mellett (32). Az endometrium-carcinoma adjuváns kezelésében szintén a fentebb említett direkt és indirekt hormonális hatások okozhatják a tumor regresszióját. Emlő-ductuscarcinomában viszont P-receptor-pozitivitás esetén az antigesztagén direkt tumorellenes hatást fejthet ki (3). Következtetések A P a fertilitás szabályozásában központi szerepet játszik. Részt vesz az ovuláció szabályozásában, fokozza a spermiumok motilitását, segíti őket a petesejt aktív megkeresésében és a zona pellucidával való interakcióban, előkészíti az endometriumot a blasztociszta megtapadására és befogadására, majd a bekövetkezett terhesség egész tartama alatt a méhizomzat nyugalomban tartásával és immunmoduláns hatásával annak kiviselését is lehetővé teszi. Mindezeket a jelenségeket a P hatásának felfüggesztésével meg lehet akadályozni. Gyakorlatban a P-hatást kétféleképpen akadályozhatjuk meg: a hormon szintézisének gátlásával vagy a receptoron annak blokádjával. Bár az előbbi módszer állatkísérletben hatékonynak bizonyult, klinikai felhasználásra csak a P-receptor-blokkolók kerültek és közülük is csak a mifepristone-t regisztrálták. Ezzel a szerrel hazai tapasztalatokat is szereztünk terhességmegszakításban és ovulációgátlásban. Ígéretes lehet még az AG-ek alkalmazása különböző jóindulatú (myoma, endometriosis) és rosszindulatú (endometriumés emlőcarcinoma) nőgyógyászati folyamatok kezelésében. A kétféle P-receptornak a különböző szervekben való egyenlőtlen eloszlása, valamint a különböző AG-ek különböző hatása ezeken a receptorokon szelektívebb AG-ek kifejlesztését teszi lehetővé. Ehhez azonban mind a laikus, mind az orvostársadalomnak nagyobb toleranciát kell mutatnia az abortusztabletta iránt, illetve a gyógyszergyártóknak is felül kellene emelkedniük a szűkebben vett piaci érdekeiken. IRODALOM: 1. Anonymus: A death associated with mifepristone/sulprostone. Lancet, 1991, 337, 969 970. 2. Ashok, P. W., Flett, G. M. és Templeton, A.: Termination of pregnancy at 9 13 weeks amenorrhoea with mifepristone and misoprostol. Lancet, 1998, 352, 546 547. 3. Bardon, S., Vignon, F., Chalbos, D. és mtsa: RU 486, a progestin and glucocorticoid antagonist, inhibits the growth of breast cancer cells via the progesterone receptor. J. Clin. Endocrin. Metab., 1985, 60, 692 697. 4. Batista, M. C., Cartledge, T. P., Zellmer, A. W. és mtsai: Evidence for a critical role of progesterone in the regulation of the midcycle gonadotropin surge and ovulation. J. Clin. Endocrinol. Metab., 1992, 74, 565 570. 5. Baulieu, E. E.: Antiprogesterone effect and midcycle (periovulatory) contraception. Eur. J. Obst. Gynecol. Repr. Biol., 1975, 4, 161 166. 6. Baulieu, E. E.: On the mechanism of action of RU 486. In Seppäla M., Hamberger L. eds. Frontiers in human reproduction. Ann. N. Y. Acad. Sci., 1991, 626, 545 546. 7. Baulieu, E. E.: RU 486 as an antiprogesterone steroid. From receptor to contragestion and beyond. JAMA, 1989, 262, 1808 1814. 8. Bergström, S., Diczfalusy, E., Borell, U. és mtsai: Prostaglandins in fertility control. Science, 1972, 175, 1280 1287. 9. Brandon, D. D., Bethera, C. L., Strawn, E. Y.: Progesterone receptor messenger ribonucleic acid and protein are overexpressed in human uterine leiomyomas. Am. J. Obst. Gynecol., 1993, 169, 78 85. 10. Bygdeman, M., Swahn, M. L.: Progesterone receptor blockage. Effect on uterine contractility and early pregnancy. Contraception, 1985, 32, 45 51. 11. Cabrol, D., Bouvier, d Yvoire, M., Mermet, E. és mtsai: Induction of labour with mifepristone after intrauterine fetal death. Lancet, 1985, ii, 1019. 12. Cameron, S. T., Critchley, H. O. D., Buckley, C. H. és mtsai: Effect of two antiprogestins (mifepristone and onapristone) on endometrial factors of potential importance for implantation. Fertil. Steril., 1997, 67, 1046 1053. 13. Crooij, M. J., Clements, J., de Nooyer, C. C. A.: Epostane for the induction of abortion. Ned. Tijdschr. Geneeskd., 1987, 131, 204 208. 14. Croxatto, H. B., Salvattiera, A. M., Croxatto, H. D. és mtsai: Effects of continuous treatment with low dose mifepristone throughout one menstrual cycle. Hum. Repr., 1993, 8, 201 207. 15. Csapó, A., Resch, B., Csapo, E. F. és mtsa: Effects of antiprogesterone on pregnancy I. Midpregnancy. Am. J. Obst. Gynecol., 1979, 133, 176 183. 16. Csapó, A. I., Pulkkinen, M. O., Wiest, W. G.: Effects of luteectomy and progesterone replacement therapy in early pregnant patients. Am. J. Obst. Gynecol., 1973, 115, 759 765. 17. Darne, J., McGarrigle, H. H. G., Lachelin, G. C.: Saliva oestriol, oestradiol, oestrone and progesterone levels in pregnancy: spontaneous labour at term is preceeded by a rise in the saliva oestriol: progesterone ratio. Br. J. Obst. Gynaecol., 1987, 94, 227 235. 18. Diczfalusy, E.: Reproductive health: a rendezvous with human dignity. Contraception, 1995, 52, 1 12. 830
19. Dockery, P., Ismail, R. M. J., Li the C. és mtsai: The effect of a single dose of mifepristone (RU 486) on the fine structure of the human endometrium during the early luteal phase. Hum. Repr., 1997, 12, 1778 1784. 20. El Rafey, H., Rajassekar, D., Abdalla, M. és mtsai: Induction of abortion with mifepristone (RU 486) and oral or vaginal misoprostol. N. Engl. J. Med., 1995, 332, 983 987. 21. Frydman, R., Lelaidier, C., Lúbaton- Saint-Mleux, C. és mtsai: Labor induction in women at term with mifepristone (RU 486): a double-blind, randomized, placebo controlled study. Obst. Gynecol., 1992, 80, 972 975. 22. Garzo, V. G., Liu, J., Ulmann, A. és mtsai: Effects of an antiprogesterone (RU 486) on the hypothalamic-hypophyseal-ovarian-endometrial axis during the luteal phase of the menstrual cycle. J. Clin. Endocrinol. Metab., 1988, 66, 508 517. 23. Ghosh, D., Luther Lalit Kumar, P. G., Sengupta, J.: Early luteal phase administration of mifepristone inhibits preimplantation embryo development and viability in rhesus monkey. Hum. Repr., 1997, 12, 575 582. 24. Harrison-Woolrych, M., Robinson, R.: Fibroid growth in response to high dose progestogen. Fertil. Steril., 1995, 63, 191 192. 25. Herrmann, W., Wyss, R., Riondel, A. és mtsai: Effet d un stéroide antiprogestérone chez la femme: interruption du cycle menstruel et la grossess au début. C. R. Seances. Acad. Sci., 1982, 294, 933 938. 26. Hill, N. C. W., Selinger, M., Ferguson, J. és mtsa: The placental transfer of mifepristone (RU 486) during the second trimester and its influence upon maternal and fetal steroid concentrations. Br. J. Obst. Gynaecol., 1990, 97, 406 411. 27. Hoff, J. D., Quigley, M. E. és Yen, S. S. C.: Hormonal dynamics at midcycle: a reevaluation. J. Clin. Endocrinol. Metab. 1983, 57, 792 798. 28. Hughes, J., Ryan, M., Hinshaw, K. és mtsai: The costs of treating miscarriage: a comparison of medical and surgical management. Br. J. Obst. Gynaecol., 1996, 103, 1217 1221. 29. Israel, S. L., Schneller, O.: The thermogenic property of progesterone. Fertil. Steril., 1950, 1, 53 65. 30. Johannisson, E., Parker, R., Landgren, B. M. és mtsa: Morphometric analysis of the human endometrium in relation to peripheral hormone levels. Fertil. Steril., 1982, 38, 564 571. 31. Kekkonen, R., Alfthan, H., Haukkamaa, M. és mtsai: Interference with ovulation by sequential treatment with antiprogesterone RU 486 and synthetic progestin. Fertil. Steril., 1990, 58, 747 750. 32. Kettel, L. M., Murphy, A. A., Morales, A. J. és mtsai: Treatment of endometriosis with the antiprogesterone mifepristone (RU 486). Fertil. Steril., 1996, 65, 23 28. 33. Kovács, L., Sas, M., Resch, B. és mtsai: Termination of very early pregnancy by RU 486- an antiprogestational compound. Contraception, 1984, 29, 399 410. 34. Liu, H. J., Garzo, G., Morris, S. és mtsai: Disruption of follicular maturation and delay of ovulation after administration of the antiprogesterone RU 486. J. Clin. Endocrinol. Metab., 1987, 65, 1135 1140. 35. Murphy, A. A., Kettel, L. M., Morales, A. J. és mtsai: Regression of uterine leiomyomata in response to the antiprogesterone RU 486. J. Clin. Endocrinol. Metab., 1993, 76, 513 517. 36. Noyes, R. W., Hertig, A. T., Rock, J.: Dating the endometrial biopsy. Fertil. Steril., 1950, 1, 3 25. 37. Philibert, D., Moguilewsky, M., Mary, I. és mtsai: Pharmacological profile of RU 486 in animals. In The antiprogestin Steroid RU 486 and Human Fertility Control. Szerk.: Baulieu, E. E., Segal, S. J. Plenum Press, New York. 1985, 49 68. old. 38. Reyniak, J. V., Lauersen, N. H.: Danazol- a versatile pharmacologic agent. Fertil. Steril., 1982, 37, 475 477. 39. Rodger, M. W., Baird, D. T.: Pretreatment with mifepristone (RU 486) reduces interval between prostaglandin administration and expulsion in second trimester abortion. Br. J. Obst. Gynecol., 1990, 97, 41 45. 40. Swahn, M. L., Bygdeman, M., Cekan, S.: The effect of RU 486 administered during the early luteal phase on bleeding pattern, hormonal parameters and endometrium. Hum. Repr., 1990, 5, 402 408. 41. Swahn, M. L., Johannisson, E., Daniore, V. és mtsai: The effect of RU 486 administered during the proliferative and secretory phase of the cycle on the bleeding pattern, hormonal parameters and the endometrium. Hum. Repr., 1988, 3, 212 215. 42. Swahn, M. L., Kovács, L., Cekan, S. Z. és mtsai: Termination of early pregnancy with ZK 98, 734: pharmacologic behaviour and clinical effect. Hum. Repr., 1994, 9, 57 63. 43. Thong, K. J., Baird, D. T.: Induction of abortion with mifepristone and misoprostol in early pregnancy. Br. J. Obst. Gynecol., 1992, 99, 104 107. 44. Uhler, M. L., Leung, A., Chan, S. Y. M. és mtsa: Direct effects of progesterone and antiprogesterone on human sperm hyperactivated motility and acrosome reaction. Fertil. Steril., 1992, 58, 1191 1198. 45. Ulmann, A., Silvestre, L., Chemama, L. és mtsai: Medical termination of early pregnancy with mifepristone (RU 486) followed by prostaglandin analogue. Act. Obst. Gynecol. Scand., 1992, 71, 278 283. 46. Urquhart, D. R., Templeton, A. A.: Mifepristone (RU 486) and second trimester abortion. Lancet, 1987, ii, 1405. 47. Villanueva-Diaz, C., Arias-Martínez, J., Bermejo-Martínez, L. és mtsa: Progesterone induces human sperm chemotaxis. Fertil. Steril., 1995, 64, 1183 1188. 48. Webb, A. M. C., Russell, J., Elstein, M.: Comparison of Yuzpe regimen, danazol and mifepristone (RU 486) in oral postcoital contraception. BMJ, 1992, 305, 927 931. 49. WHO TaskForce on post-ovulatory methods of fertility regulation: Termination of pregnancy with reduced doses of mifepristone. Br. Med. J., 1993, 307, 532 537. 50. WHO: Pregnancy termination with mifepristone and gemeprost: a multicenter comparison between repeated doses and a single dose of mifepristone. Fertil. Steril., 1991, 56, 32 40. 51. Wolf, J. P., Sinocich, M., Anderson, T. L. és mtsai: Progesterone antagonist (RU 486) for cervical dilatation, labor induction and delivery in monkeys: effectiveness in combination with oxytocin. Am. J. Obst. Gynecol., 1989, 160, 45 47. 52. Zalányi, S., Aedo, A. R., Johannisson, E. és mtsai: Pituitary, ovarian and endometrial effects of graded doses of medroxyprogesterone acetate administered on cycle days 7 to 10. Contraception, 1986, 33, 567 578. 53. Zalányi S., Németh G.: Ovulatiógátlás RU 486-tal. Orv. Hetil., 1991, 131, 561 564. 54. Zalányi S.: Ovulatiógátlás csökkenő dózisú mifepristone-nal. Magyar Nőorvos Társaság XXVI. Nagygyűlése, Pécs, 1998. április 16. 55. Zalányi, S.: Vaginal misoprostol alone is effective in the treatment of missed abortion. Br. J. Obst. Gynaecol., 1998, 105, 1026 1028. (Zalányi Sámuel dr., Szeged, Csanádi u. 34/a. 6726) Fontos közlés elõfizetõink számára Az Orvosi Hetilapkiadója 2001. július 1-jétől megváltozik, a kiadást a Medicina Könyvkiadó Rt. veszi át. A lapkézbesítésének zavartalan folytatása érdekében kérjük, hogy valamennyi előfizetőnk szíveskedjék nevét és postai címét mihamarabb a kiadóhoz (1054 Budapest, Zoltán u. 8. levélcím: 1245 Budapest 5., Pf.: 1012 Tel.: 36 (1) 331-0781 Fax: 36 (1) 312-2450 E-mail: medkiad@mail.matav.hu) eljuttatni. Markusovszky Lajos Alapítvány 831
Megrendelőlap Alulírott megrendelem postai teljesítéssel a Juhász Dux: Klinikai laboratóriumi diagnosztika című könyvet... példányban, 4900 Ft/példány áron. A megrendelő neve:.................................................................................................. Címe:.............................................................................................................. A számla címzettje:.................................................................................................. Tudomásul veszem, hogy a felmerülő postaköltséget én viselem. Kijelentem, hogy az Orvosi Hetilap előfizetője vagyok, ezért vásárláskor 20% kedvezményben részesülök.......................................... aláírás