1. A GYÓGYSZER MEGNEVEZÉSE Binocrit 1000 NE/0,5 ml oldatos injekció előretöltött fecskendőben 2. MINŐSÉGI ÉS MENNYISÉGI ÖSSZETÉTEL Az oldat milliliterenként 2000 NE alfa epoetint* tartalmaz, amely 16,8 mikrogramm/ml-nek felel meg. 1 darab 0,5 ml-es előretöltött fecskendő 1000 nemzetközi egység (NE) alfa-epoetint tartalmaz, amely 8,4 mikrogrammnak felel meg. *Kínai hörcsög ovarium (CHO) sejtvonalban, rekombináns DNS-technológiával előállítva A segédanyagok teljes listáját lásd a 6.1 pontban. 3. GYÓGYSZERFORMA Oldatos injekció előretöltött fecskendőben (injekció) Tiszta, színtelen oldat 4. KLINIKAI JELLEMZŐK 4.1 Terápiás javallatok Krónikus veseelégtelenséghez társuló, tünetekkel járó anaemia kezelése felnőtt és gyermekgyógyászati betegek esetén: - Krónikus veseelégtelenséghez társuló anaemia kezelése hemodializált gyermek és felnőtt betegek, továbbá peritoneális dialízissel kezelt felnőtt betegek esetén (lásd 4.4 pont). - Klinikai tünetekkel járó súlyos renalis anaemia kezelése még nem dializált, veseelégtelenségben szenvedő felnőtt betegek esetén (lásd 4.4 pont). Anaemia kezelése és a transzfúziós igények csökkentése szolid tumorok, malignus lymphoma, illetve myeloma multiplex miatt kemoterápiában részesülő és az általános egészségi állapot (pl. szív és érrendszeri státusz, előzetesen fennálló anaemia a kemoterápia kezdetén) alapján a transzfúzió kockázatának kitett felnőtt betegek esetén. A Binocrit alkalmazható az autológ predonációs programban részt vevő betegek autológ vérmennyiségének növelésére. Ebben a javallatban történő alkalmazásakor mérlegelni kell azt, hogy thromboemboliás események kockázatáról számoltak be. Ha nem, vagy nem megfelelő mértékben áll rendelkezésre vérmentő eljárás egy tervezett, nagy vérmennyiséget (nők esetén 4 vagy több, férfiak esetén 5 vagy több véregységet) igénylő nagyobb elektív sebészeti beavatkozás során, csakis nem vashiányos, közepesen súlyos anaemiában (haemoglobin [Hb] 10-13 g/dl [6,2-8,1 mmol/l]) szenvedő betegek kezelése javallott. A Binocrit alkalmazható felnőtt, nem vashiányos, a transzfúzió szövődményei miatt előreláthatólag jelentős kockázatnak kitett betegek esetén az allogén transzfúziós igény csökkentésére jelentősebb elektív ortopédiai sebészeti beavatkozások előtt. A készítmény csak olyan, közepesen súlyos anaemiában szenvedő (pl. Hb 10-13 g/dl vagy 6,2-8,1 mmol/l) betegek esetén alkalmazható, akik nem vesznek részt autológ véradási programban, és akiknél a várható vérvesztés 900-1800 ml. 4.2 Adagolás és alkalmazás A Binocrit-kezelést olyan orvos felügyelete mellett kell megkezdeni, aki gyakorlott a fenti indikációkkal bíró betegek kezelésében. 2
Adagolás Tünetekkel járó anaemia kezelése krónikus veseelégtelenségben szenvedő felnőtt és gyermekgyógyászati betegek esetén: Krónikus veseelégtelenségben szenvedő betegek esetén a gyógyszert intravénásan kell alkalmazni (lásd 4.4 pont). Az anaemia tünetei és következményei kortól, nemtől és a betegséggel járó általános megterheléstől függően különbözőek lehetnek. Az adott beteg klinikai kórlefolyását és állapotát orvosilag értékelni kell. Az elérendő hemoglobin-koncentráció felnőtteknél 10-12 g/dl (6,2-7,5 mmol/l), gyermekeknél 9,5-11 g/dl (5,9-6,8 mmol/l). A 12 g/dl-t (7,5 mmol/l) tartósan meghaladó hemoglobinszint kerülendő. Ha a hemoglobin havonta több mint 2 g/dl-rel nő (1,25 mmol/l), vagy ha a hemoglobin-érték tartósan meghaladja a 12 g/dl-t (7,5 mmol/l), az alfa-epoetin dózisát 25%-kal csökkenteni kell. Ha a hemoglobin-érték meghaladja a 13 g/dl-t (8,1 mmol/l), a kezelést mindaddig meg kell szakítani, amíg az érték 12 g/dl (7,5 mmol/l) alá csökken, majd az alfa-epoetin kezelést az utoljára alkalmazott dózist 25%-kal csökkentve újra meg kell kezdeni. A betegeket jellemző egyéni variabilitás következtében előfordulhat, hogy adott betegnél alkalmanként a kívánatosnál magasabb, illetve alacsonyabb egyedi hemoglobin-értékek észlelhetők. A betegeket gondosan ellenőrizni kell annak biztosítása érdekében, hogy az anaemia és az anaemia tüneteinek megfelelő csökkentésére az alfa-epoetin legkisebb jóváhagyott adagja kerüljön alkalmazásra. A kezelés előtt és alatt meg kell határozni a vas-státuszt, és szükség esetén vaspótlást kell alkalmazni. Ezen felül az alfaeritropoetin-kezelés megkezdése előtt ki kell zárni az anaemia más okait, pl. a B 12 - vitamin- vagy a folsavhiányt. Az alfaeritropoetin-kezeléssel szembeni rezisztenciának az alábbi okai lehetnek: vas-, folsav- vagy B 12 -vitaminhiány, alumínium mérgezés, interkurrens fertőzések, gyulladásos epizódok vagy traumatikus események, okkult vérvesztés, hemodialízis és bármely eredetű csontvelő fibrosis. Hemodializált felnőtt betegek: A kezelés két fázisból áll: Korrekciós fázis: Hetente háromszor 50 NE/kg intravénásan alkalmazva. Ha dózismódosítás szükséges, ezt legalább négyhetes lépésekben kell megtenni. Minden lépésnél a növelés vagy csökkentés mértéke hetente háromszor 25 NE/kg kell legyen. Fenntartó fázis: A hemoglobinértékek kívánt szinten tartásához (Hb 10-12 g/dl [6,2-7,5 mmol/l között]) dózismódosítás szükséges. Az ajánlott heti összdózis 75-300 NE/kg között van, hetente háromszor intravénásan, 25-100 NE/kg adagokban adva. A rendelkezésre álló klinikai adatok arra utalnak, hogy a nagyon alacsony (< 6 g/dl vagy < 3,75 mmol/l) kezdeti hemoglobinszinttel rendelkező betegeknek nagyobb fenntartó dózisokra van szükségük, mint azoknak, akiknél a kezdeti anaemia kevésbé súlyos (Hb > 8 g/dl vagy > 5 mmol/l). Hemodializált gyermekbetegek: A kezelés két fázisból áll: Korrekciós fázis: Hetente háromszor 50 NE/kg, intravénásan alkalmazva. Ha dózismódosítás szükséges, ezt hetente háromszor 25 NE/kg lépésekben kell megtenni, legalább négyhetes időközönként, egészen a kívánt cél eléréséig. 3
Fenntartó fázis: A hemoglobin-értékek kívánt szinten tartásához (Hb 9,5-11 g/dl [5,9-6,8 mmol/l között]) dózismódosítás szükséges. Általában a 30 kg alatti testtömegű gyermekek nagyobb fenntartó dózisokat igényelnek, mint a 30 kg feletti gyermekek és a felnőttek. Az alábbi fenntartó dózisokat klinikai vizsgálatokban figyelték meg, 6 hónapos kezelés után: Dózis (NE/kg, hetente háromszor adva) Testtömeg (kg) Medián érték Szokásos fenntartó dózis < 10 100 75-150 10-30 75 60-150 > 30 33 30-100 A rendelkezésre álló klinikai adatok arra utalnak, hogy a nagyon alacsony (< 6 g/dl vagy < 3,75 mmol/l) kezdeti hemoglobinszinttel rendelkező gyermek betegeknek nagyobb fenntartó dózisokra van szükségük, mint azoknak, akiknél a kezdeti anaemia kevésbé súlyos (Hb > 6,8 g/dl vagy > 4,25 mmol/l). Peritoneális dialízissel kezelt felnőtt betegek: A kezelés két fázisból áll: Korrekciós fázis: Kezdő dózisként hetente kétszer 50 NE/kg, intravénásan alkalmazva. Fenntartó fázis: A hemoglobin-értékek kívánt szinten tartásához (Hb 10 12 g/dl [6,2-7,5 mmol/l között]) dózismódosítás szükséges. Hetente kétszer 25-50 NE/kg között van a fenntartó dózis, két, azonos adagú injekcióban alkalmazva. Még nem dializált, veseelégtelenségben szenvedő felnőtt betegek: A kezelés két fázisból áll: Korrekciós fázis: Kezdő dózisként hetente háromszor 50 NE/kg, intravénásan alkalmazva, amelyet szükség esetén 25 NE/kg részletekben (hetente háromszor) végrehajtott dózisnövelés követ (legalább négyhetes lépésekben) a kívánt cél eléréséig. Fenntartó fázis: A hemoglobin-értékek kívánt szinten tartásához (Hb 10-12 g/dl [6,2-7,5 mmol/l között]) dózismódosítás szükséges. A fenntartó dózis hetente háromszor 17 és 33 NE/kg között van, intravénásan alkalmazva. A maximális dózis nem lépheti túl a hetente háromszor alkalmazott 200 NE/kg-ot. Kemoterápia indukálta anaemiában szenvedő betegek kezelése: Anaemiás (pl. hemoglobin-koncentráció 10 g/dl (6,2 mmol/l) betegeknél az alfa-epoetint subcutan kell alkalmazni. Az anaemia tünetei és következményei kortól, nemtől és a betegséggel járó általános megterheléstől függően különbözőek lehetnek. Az adott beteg klinikai kórlefolyásának és állapotának orvosi értékelése szükséges. A betegeket jellemző egyéni variabilitás következtében előfordulhat, hogy adott betegnél alkalmanként a kívánatosnál magasabb, illetve alacsonyabb egyedi hemoglobin-értékek észlelhetők. A hemoglobin-variabilitást a dózis beállításával kell kiküszöbölni, figyelembe véve, hogy a hemoglobin célérték 10 g/dl (6,2 mmol/l) és 12 g/dl (7,5 mmol/l) közé esik. 12 g/dl-t (7,5 mmol/l) tartósan meghaladó hemoglobin-szint kerülendő; 12 g/dl-t (7,5 mmol/l) meghaladó hemoglobin-értékek mérése esetén a megfelelő dózisbeállításhoz az alábbiakban található útmutatás. A betegeket gondosan 4
ellenőrizni kell annak biztosítása érdekében, hogy az anaemia tüneteinek megfelelő csökkentésére az alfa-epoetin legkisebb jóváhagyott adagja kerüljön alkalmazásra. Az alfaepoetin-kezelést a kemoterápia befejezését követő egy hónapon át kell folytatni. A kezdő dózis hetente háromszor 150 NE/kg, subcutan adva. Alternatívaként az alfa-epoetint hetente egyszer 450 NE/kg kezdődózisban is lehet subcutan alkalmazni. - Ha négyhetes kezelés után a hemoglobinszint legalább 1 g/dl-rel (>0,62 mmol/l) emelkedett, illetve a retikulocitaszám 40 000 sejt/µl-rel nőtt a kiindulási értékhez képest, a dózis hetente háromszor 150 NE/kg vagy hetente egyszer 450 NE/kg kell maradjon. - Ha négyhetes kezelés után a hemoglobinszint növekedése < 1 g/dl (< 0,62 mmol/l), és a retikulocitaszám < 40 000 sejt/µl-rel nőtt a kiindulási értékhez képest, a dózist hetente háromszor 300 NE/kg-ra kell emelni. Ha további négyhetes, hetente háromszor 300 NE/kg dózisú kezelés után a hemoglobinszint 1 g/dl ( 0,62 mmol/l)-re, illetve a retikulocitaszám 40 000 sejt/µl-re emelkedett, a dózis hetente háromszor 300 NE/kg kell maradjon. Mindazonáltal, ha a hemoglobinszint < 1 g/dl-rel (< 0,62 mmol/l) emelkedett, és a retikulocitaszám < 40 000 sejt/µl-rel nőtt a kiindulási értékhez képest, nem valószínű, hogy terápiás válasz alakul ki az alfaepoetin-kezelésre, és a kezelést meg kell szakítani. Az ajánlott adagolási rendet az alábbi diagram ismerteti: 150 NE/kg háromszor hetente vagy 450 NE/kg egyszer hetente 4 héten át Retikulocitaszám-növekedés 40 000/µl vagy Hb-emelkedés 1 g/dl Retikulocitaszám-növekedés < 40 000/µl és Hb-emelkedés < 1 g/dl Hb célérték (kb. 12 g/dl) 300 NE/kg Hetente háromszor, négy héten át Retikulocitaszám-növekedés 40 000/µl vagy Hb-emelkedés 1 g/dl Retikulocitaszám-növekedés < 40 000/µl és Hb-emelkedés < 1 g/dl A kezelés megszakítása Dózismódosítás 10 g/dl-12 g/dl (6,2-7,5 mmol/l) közötti hemoglobin-koncentráció fenntartásához: Ha a hemoglobin havonta több mint 2 g/dl-rel nő (1,25 mmol/l), vagy a hemoglobin-szint meghaladja a 12 g/dl-t (7,5 mmol/l), a dózist kb. 25-50%-kal csökkenteni kell. Ha a hemoglobin a 13 g/dl-t (8,1 mmol/l) meghaladja, a kezelést meg kell szakítani mindaddig, amíg az érték 12 g/dl (7,5 mmol/l) 5
alá csökken, majd újra meg kell kezdeni az alfa-epoetin kezelést az utoljára alkalmazott dózist 25%- kal csökkentve. Autológ predonációs programban részt vevő felnőtt sebészeti betegek: A Binocrit-ot intravénásan kell beadni. Véradáskor a Binocrit a véradási folyamat befejezte után alkalmazandó. Az enyhén anaemiás (haematocrit érték: 33-39%), 4 egységnyi vérkészletet igénylő betegeket a műtétet megelőző 3 hét során hetente kétszer 600 NE/ttkg dózisú Binocrit-tel kell kezelni. Minden Binocrit-tel kezelt beteg megfelelő vaspótlásban kell részesüljön (pl. 200 mg, orálisan alkalmazott elemi vas naponta) a teljes kezelés alatt. A vaspótlást a lehető leggyorsabban el kell kezdeni, akár néhány héttel az autológ vértartalék képzés megkezdését megelőzően, azért, hogy nagyobb vaskészlet álljon rendelkezésre a Binocrit-terápia megkezdése előtt. Jelentősebb elektív ortopédiai műtét előtt álló felnőtt betegek kezelése: A készítményt subcutan kell alkalmazni. Az ajánlott dózis 600 NE/kg alfa-epoetin, amelyet három héten át hetente egyszer (a 21., 14. és 7. napon) kell adni a műtét előtt és a műtét napján (0. nap). Ha orvosilag a műtét előtti kezelési időszak 3 hétnél rövidebb időre való csökkentése szükséges, a műtét előtti 10 egymást követő napon át, a műtét napján, majd közvetlenül négy napig utána napi 300 NE/kg alfa-epoetint kell adni. Amennyiben a preoperatív időszakban vérvizsgálatra kerül sor, ha a hemoglobinszint eléri vagy meghaladja a 15 g/dl (9,38 mmol/l) értéket, az alfa-epoetin alkalmazását meg kell szakítani, és nem adhatók további adagok. Ügyelni kell arra, hogy a kezelés elején a betegek ne legyenek vashiányosak. Minden alfa-epoetinnel kezelt betegnek megfelelő vaspótlásban kell részesülnie (pl. napi 200 mg Fe 2+ orális vaspótlás) az alfaepoetin-kezelés egész időszakán át. A megfelelően telített vasraktárak kialakítása érdekében a vaspótlást az alfaepoetin-kezelés előtt meg kell kezdeni. Az alkalmazás módja A Binocrit steril termék, azonban nem tartalmaz tartósítószert, és kizárólag egyszer használatos. A megfelelő mennyiséget alkalmazza. A gyógyszert nem szabad intravénás infúzióban beadni vagy más gyógyszerekkel keverni. 1. Intravénás injekció: az összdózistól függően legalább egy öt perc. Hemodializált betegeknek a dialíziskezelés alatt bolus injekció adható a dializáló szerelék megfelelő vénás portjába. Alternatívaként az injekció beadható a dialíziskezelés végén, a fisztulába vezető kanülön keresztül, majd ezután 10 ml izotóniás sóoldatot kell beadni a kanül átmosása és a készítmény egészének a keringésbe történő bejuttatása céljából. Az injekciót lassabban ajánlott beadni olyan betegeknél, akik influenzaszerű tünetekkel reagálnak a kezelésre. 2. Subcutan injekció: beadási helyenként az 1 ml-es maximális térfogatot általában nem szabad túllépni. Nagyobb térfogatok esetén több különböző helyen kell beadni az injekciót. Az injekciót a combba vagy a hasfal elülső részébe kell beadni. 4.3 Ellenjavallatok - A készítmény hatóanyagával, vagy bármely segédanyagával szembeni túlérzékenység. - Azon betegek, akiknél a bármely eritropoetin készítménnyel végzett kezelést követően tiszta vörösvérsejt aplasia (PRCA) alakult ki, nem kaphatnak sem Binocritot, sem semmilyen egyéb eritropoetin készítményt (lásd 4.4 pont Tiszta vörösvérsejt aplasia). 6
- Nem beállított hypertonia. - Olyan betegek, akik valamilyen okból nem részesülhetnek megfelelő antitrombotikus profilaxisban. Az alfa-epoetin alkalmazása az autológ vérmennyiség növelésének indikációjában ellenjavallt olyan betegeknél, akiknek - a kezelés előtti hónapban myocardialis infarctusa vagy sztrókja volt, - instabil angina pectorisa van, - fokozott a mélyvénás thrombosis kockázata, pl. vénás thromboemboliás betegség szerepel a kórtörténetében. Az alfa-epoetin használata ellenjavallt jelentősebb elektív ortopédiai sebészeti beavatkozás előtt álló és autológ véradási programban részt nem vevő, súlyos koszorúér-betegségben, perifériás verőérbetegségben, arteria carotis betegségben vagy cerebrovascularis betegségben szenvedő betegek esetén, ideértve a nemrég lezajlott miocardialis infarctust és cerebrovascularis eseményeket is. 4.4 Különleges figyelmeztetések és az alkalmazással kapcsolatos óvintézkedések Általános szempontok Minden alfa-epoetinnel kezelt beteg esetében a vérnyomást szorosan ellenőrizni kell, és szükség szerint be kell állítani. Az alfa-epoetin körültekintéssel alkalmazandó kezeletlen, nem megfelelően kezelt vagy rosszul kontrollálható hypertonia esetén. Szükség lehet vérnyomáscsökkentő kezelés megkezdésére, illetve a már alkalmazott vérnyomáscsökkentők adagjának növelésére. Ha a vérnyomás nem kontrollálható, az alfaepoetin-kezelést meg kell szakítani. Az alfa-epoetint körültekintéssel kell alkalmazni epilepszia vagy krónikus májelégtelenség esetén. Az alfa-epoetint kapó, krónikus veseelégtelenségben szenvedő ill. rákos betegeknél rendszeresen ellenőrizni kell a hemoglobin szintjét mindaddig, amíg nem stabilizálódik. Később időszakonként meg kell ismételni az ellenőrzést. Fontos, hogy minden beteg hemoglobinszintjét alaposan ellenőrizzék, mert ha az elérni kívántnál magasabb hemoglobinszinten kezeljük a betegeket a javasolt adaggal, megnő a thromboembolizáció és a halálos végkimenetelű események kockázata. Az alfaepoetin-kezelés során közepes mértékű, a normál tartományon belül maradó, dózisfüggő vérlemezkeszám-emelkedés következhet be. Ez a kezelés folytatása során visszaáll. A kezelés első 8 hetében a vérlemezkeszám rendszeres ellenőrzése ajánlott. Az alfaepoetin kezelés megkezdése előtt az anaemia minden más okát (vashiány, hemolízis, vérvesztés, B 12 -vitamin vagy folsavhiány) mérlegelni és kezelni kell. Legtöbb esetben a szérum ferritinszintek csökkenése párhuzamosan zajlik a hematokrit érték emelkedésével. Az alfa-epoetinre adott optimális terápiás válasz biztosítása érdekében megfelelő vasraktárakat kell biztosítani: - vaspótlás, pl. napi 200-300 mg Fe 2+ (napi 100-200 mg Fe 2+ gyermek betegek esetében) per os adása ajánlott azon krónikus veseelégtelenségben szenvedő betegek számára, akik szérum ferritinszintje 100 ng/ml alatti. - napi 200-300 mg Fe 2+ formájában adott per os vaspótlás ajánlott minden daganatos betegnek, akiknél a transzferrin szaturáció 20% alatti. Az anaemia ezen további járulékos tényezőit is gondosan tekintetbe kell venni a daganatos betegek alfa-epoetin dózisának emeléséről hozott döntés során. A perioperatív időszakban minden esetben megfelelő hemoterápiás eljárásokat kell alkalmazni. Az erythropoesist stimuláló szerek (Erythropoiesis Stimulating Agents ESA) nyomon követhetőségének javítása érdekében, az alkalmazott ESA kereskedelmi nevét világosan rögzíteni kell (vagy fel kell tüntetni) a beteg dokumentációjában. 7
Tiszta vörösvérsejt aplasia (PRCA) Antitest-mediált PRCA-ról nagyon ritkán, hónapokon-éveken át végzett subcutan eritropoetin-kezelés után számoltak be. Azon betegeknél, akiknél a kezelés hirtelen hatását veszti, ami a hemoglobinszint csökkenésében (havonta 1-2 g/dl vagy 0,62-1,25 mmol/l) és fokozott transzfúziós igényben mutatkozik meg, meg kell határozni a retikulocitaszámot, és ki kell vizsgálni a terápiarezisztencia tipikus okait (pl. vas-, folsav- vagy B 12 -vitaminhiány, alumínium-mérgezés, fertőzés vagy gyulladás, vérvesztés, illetve hemolízis). Ha az anaemiára korrigált retikulocitaszám (azaz a retikulocita index ) alacsony (< 20 000/mm 3 vagy < 20 000/mikroliter vagy < 0,5%), a trombocita- és fehérvérsejtszám normális, és nem találtak egyéb okot a hatásvesztésre, a PRCA diagnosztizálása céljából meg kell határozni az anti-eritropoetin antitesteket és a csontvelővizsgálatot mérlegelni kell. Ha felmerül az anti-eritropoetin antitest-mediált PRCA gyanúja, a Binocrit-kezelést azonnal be kell fejezni. A keresztreakció kockázata miatt semmilyen más eritropoetin terápiát sem szabad megkezdeni. Indokolt esetben megfelelő kezelés, pl. transzfúzió alkalmazható. Amennyiben a hemoglobinszint paradox módon csökken, és alacsony retikulocitaszámmal járó, súlyos anemia alakul ki, akkor az epoetin-kezelést azonnal fel kell függeszteni, és anti-eritropoetin antitestvizsgálatot kell végezni. Interferonnal és ribavirinnel kezelt, hepatitis C-ben szenvedő betegeknél számoltak be ilyen esetekről, akiknél egyidejűleg az epoetineket alkalmaztak. Az epoetineket nem engedélyezték a hepatitis C-vel összefüggésbe hozható anemia kezelésére. Krónikus veseelégtelenségben szenvedő betegek Az antitest-mediált PRCA veszélyének kitett - pl. renalis anaemiában szenvedő betegek esetén subcutan alkalmazott Binocritra vonatkozóan nem áll rendelkezésre elegendő immunogenitási adat. Ezért renalis anaemiában szenvedő betegeknél a gyógyszert intravénásan kell alkalmazni. A magas vérnyomás további emelkedése kockázatának csökkentése érdekében fontos, hogy a krónikus veseeégtelenségben szenvedő betegek hemoglobinja havonta 1 g/dl (0,62 mmol/l) körüli értékkel növekedjen, és a növekedés ne lépje túl a 2 g/dl (0,62 mmol/l) értéket. Krónikus veseelégtelenségben szenvedő betegek esetén a fenntartó hemoglobin koncentráció nem haladhatja meg a hemoglobin-koncentráció 4.2 pontban ajánlott céltartományának felső határát. Klinikai vizsgálatokban a halálozás és a súlyos cardiovascularis események megnövekedett kockázatát figyelték meg, ha 12 g/dl-nél (7,5 mmol/l) magasabb hemoglobin-érték eléréséhez erythropoesisstimuláló szereket alkalmaztak. Kontrollos klinikai vizsgálatok nem mutattak az epoetin alkalmazásának tulajdonítható jelentős előnyt azokban az esetekben, amikor a hemoglobin-koncentráció már meghaladta az anaemia tüneteinek mérsékléséhez és a transzfúzió elkerüléséhez szükséges szintet. Hemodializált betegeknél előfordult a shunt trombotikus elzáródása, különösen azoknál, akik hajlamosak alacsony vérnyomásra, vagy akiknél az arteriovenosus sipolyok szövődményekkel jártak (pl. szűkületek, aneurizmák, stb.). Ezeknél a betegeknél javasolt a shunt felülvizsgálata és a trombózis megelőzése pl. acetilszalicilsav adásával. Egyedülálló esetekben hyperkalaemiát figyeltek meg. Az anaemia korrekciója nyomán fokozódhat az étvágy és a kálium-, valamint a fehérjebevitel. A dialíziskezelésre vonatkozó előírásokat szükség esetén időnként módosítani kell a karbamid-, kreatinin- és káliumszintek kívánt tartományban tartása érdekében. Krónikus veseelégtelenségben szenvedő betegeknél ellenőrizni kell a szérum elektrolitszinteket. Ha emelkedett (vagy emelkedő) szérum káliumszinteket észlelnek, a hyperkalaemia korrigálásáig mérlegelni kell az alfa-epoetin alkalmazásának felfüggesztését. Az alfa-epoetin terápia alatt, a hematokrit emelkedésének eredményeként gyakorta szükséges a hemodialízis során a heparin dózisának emelése. Ha a heparinizáció nem optimális, elzáródhat a dializáló rendszer. 8
Az ezidáig rendelkezésre álló információk alapján a még nem dializált, veseelégtelenségben szenvedő felnőtt betegek anaemiájának alfaepoetin-kezeléssel történő korrekciója nem fokozza a veseelégtelenség progressziójának ütemét. Felnőtt, daganatos, kemoterápiával kezelt, tünetekkel járó anaemiás betegek Az eritropoetinek növekedési faktorok, amelyek elsősorban a vörösvértestek termelődését serkentik. Eritropoetin receptorok számos különböző tumorsejt felszínén expresszálódhatnak. Mint minden növekedési faktor, úgy az epoetinek esetében is felmerül az aggodalom, hogy stimulálhatják a tumornövekedést. Számos kontrollos vizsgálat kimutatta, hogy az epoetinek nem növelik a teljes túlélést, illetve nem csökkentik a tumor progressziójának kockázatát a daganatos betegségel járó anaemiában szenvedő betegek esetében. Kontrollos klinikai vizsgálatokban az alfa-epoetin és más ESA szerek alkalmazásakor a következőket tapasztalták: - a betegség lokoregionális terjedésével szembeni védekezés csökkent azoknál az előrehaladott fej-nyak rákban szenvedő, sugárterápiában részesülő betegeknél, akiknél a hemoglobin célérték meghaladta a 14 g/dl-t (8,7 mmol/l) - a teljes túlélés lerövidült, és megnövekedett a betegség progressziója miatti halálozás a 4. hónapban, ha a kemoterápiában részesülő, áttétes mellrákban szenvedő betegeknélnél a hemoglobin célérték 12-14 g/dl (7,5-8,7 mmol/l) volt. - a halálozás kockázata megnövekedett, ha a hemoglobin célérték 12 g/dl (7,5 mmol/l) volt az olyan aktív malignus betegségben szenvedő betegeknélnél, akik sem kemoterápiában, sem sugárterápiában nem részesültek. Az ESA-készítmények alkalmazása ebben a betegpopulációban nem javallt. A fentieket figyelembe véve látható, hogy bizonyos klinikai esetekben a rákbetegek anaemiáját célszerűbb vérátömlesztéssel kezelni. Rekombináns eritropoetinek adása előtt a beteggel együtt fel kell mérni a haszon és a kockázat arányát, figyelembe véve a beteg állapotát és az egyéb klinikai körülményeket is. A következő tényezőket vegyük számításba: a daganat típusa és stádiuma; az anaemia mértéke; a várható élettartam; a klinikai háttér; és a beteg preferenciái (lásd 5.1. pont). Amikor arról döntünk, hogy kemoterápiával kezelt rákbeteg kaphat-e alfa-epoetint (transzfúzió veszélyének kitett beteg), figyelembe kell venni, hogy az alfa-epoetin adása és az eritropoetin indukálta vörösvértestek megjelenése között eltelik 2-3 hét. A thromboticus események kockázatának lehető legalacsonyabb szintre való mérsékléséhez fontos, hogy a hemoglobin szintje és növekedésének aránya ne haldja meg a 4.2. pontban részletezett hemoglobin-határértékeket. Mivel az erythropoesist serkentő szereket kapó rákos betegeknél a thrombotikus vascularis történések fokozott kockázatát figyelték meg (lásd 4.8. pont), gondosan fel kell mérni, hogy az alfa-epoetinkezelés kockázata arányos-e a várható haszonnal, különösen a fokozott thrombotikus vascularis történés kockázatának kitett rákbetegeknél, pl. az elhízottaknál vagy azoknál, akiknek a kórtörténetében már szerepelt thrombotikus vascularis történés (pl. mély vénás trombózis vagy pulmonáris embolizáció). Egy metasztatikus emlőcarcinomában szenvedő nők bevonásával végzett kutatási vizsgálatot (BEST) abból a célból terveztek, hogy megállapítsák, hogy vajon az anaemia korrekcióján túlmenő alfa-epoetin-kezelés javíthatja-e a kezelés kimenetelét. Ebben a vizsgálatban az alfa-epoetinnel kezelt betegcsoportban magasabb volt a végzetes kimenetelű thromboembolikus események előfordulási aránya, mint a placebo-csoportban (lásd 5.1 pont). Autológ predonációs programban részt vevő felnőtt sebészeti betegek Az autológ predonációs programokra vonatkozó összes óvintézkedést be kell tartani, különösen a rutin volumenpótlásra vonatkozókat. 9
Nagy elektív ortopédiai műtétre kiírt betegek Ha lehetséges, a nagy elektív ortopédiai műtétre kiírt betegeknél még az alfa-epoetin-kezelés megkezdése előtt meg kell állapítani és kezelni kell az anaemia okát. Ebben a betegpopulációban is fennáll a thrombotikus események kockázata, és gondosan mérlegelni kell, hogy ez a kockázat arányos-e a kezelés ebben a betegpopulációban várható hasznával. A nagy elektív ortopédiai műtétre kiírt betegek megelőzésként kapjanak megfelelő antithrombotikus szereket, mert a műtét során thrombotikus és vascularis események következhetnek be a betegnél, főleg, ha szív- és érrendszeri alapbetegsége van. Továbbá különleges óvintézkedésekre van szükség a mély vénás trombózisra hajlamos betegeknél. Ha a beteg hemoglobinszintje kiinduláskor >13 g/dl (> 8,1 mmol/l) volt, nem zárható ki, hogy az alfa-epoetin-kezelés megemeli a műtét utáni thrombotikus/vascularis események kockázatát. Ezért a készítményt ne használjuk olyan betegeknél, akiknél a kiindulási hemoglobinszint >13 g/dl (> 8,1 mmol/l). Segédanyagok A készítmény előtöltött fecskendőnként kevesebb, mint 1 mmol (23 mg) nátriumot tartalmaz, azaz gyakorlatilag nátriummentes. 4.5 Gyógyszerkölcsönhatások és egyéb interakciók Nincs bizonyíték arra, hogy az alfaepoetin-kezelés megváltoztatja más gyógyszerek metabolizmusát. Mindazonáltal, mivel a ciklosporin kötődik a vörösvértestekhez, fennáll a kölcsönhatás lehetősége. Ha az alfa-epoetint ciklosporinnal egyidejűleg alkalmazzák, monitorozni kell a ciklosporin vérszintjét, és a hematokritérték emelkedésekor módosítani kell a ciklosporin dózist. Nincs arra utaló bizonyíték, hogy in vitro kölcsönhatás áll fenn az alfa-epoetin és a granulocitakolóniastimuláló faktor (G-CSF) vagy a granulocita-makrofág-kolóniastimuláló faktor (GM-CSF) között a hematológiai differenciáció vagy a tumor biopsziás minták proliferációja vonatkozásában. 4.6 Terhesség és szoptatás Nem végeztek az alfa-epoetinnel terhes nőkön megfelelő és jól kontrollált vizsgálatot. Az állatokon végzett kísérletek reproduktív toxicitást mutattak (lásd 5.3 pont). Következésképpen: - Krónikus veseelégtelenségben szenvedő betegeknek Binocrit csak akkor adható terhesség esetén, ha a lehetséges előnyök meghaladják a lehetséges magzati kockázatokat. - Autológ predonációs programban részt vevő terhes vagy szoptató sebészeti betegek esetén ellenjavallt az epoetin alfa alkalmazása. 4.7 A készítmény hatásai a gépjárművezetéshez és gépek kezeléséhez szükséges képességekre A Binocrit nem befolyásolja a gépjárművezetéshez és gépek kezeléséhez szükséges képességeket. 4.8 Nemkívánatos hatások, mellékhatások Általános jellemzők: Rákos és a krónikus veseelégtelenségben szenvedő betegeknél az alfa-epoetin-kezelés leggyakoribb mellékhatása a vérnyomás dózisfüggő megemelkedése vagy a már fennálló magas vérnyomás súlyosbodása. A vérnyomást rendszeresen ellenőrizni kell, különösen a kezelés elején (lásd 4.4. pont). Az alfa-epoetin klinikai vizsgálataiban észlelt egyéb gyakori mellékhatások a következők: mély vénás trombózis, pulmonáris embolizáció, epilepsziás rohamok, hasmenés, émelygés, fejfájás, influenzaszerű tünetek, láz, kiütések és hányás. Az inluenzaszerű tünetek, azaz fejfájás, ízületi- és 10
izomfájdalmak, illetve láz főleg a kezelés elején fordulnak elő. Gyakoriságuk a javallattól függően változhat (lásd az alábbi táblázatot). A súlyos gyógyszermellékhatások a következők: vénás és artériás trombózis és embolizáció (akár végzetes kimenettel), például mély vénás trombózis, pulmonáris embolizáció, artériás trombózis (ide értve a myocardialis infarctust és a myocardialis ischaemiát is), a retina trombózisa és shunt-trombózis (ide értve a dializáló berendezést is). Továbbá agyi érkatasztrófák (agyi infarktus és agyvérzés), illetve tranziens ischaemiás attack fordult elő az alfa-epoetinnel végzett klinikai vizsgálatokban. Aneurizmákról is beszámoltak. Beszámoltak túlérzékenységi reakciókról, azaz kiütésekről, csalánkiütésről, anafilaxiás reakcióról és angioneurotikus ödémáról. Korábban alacsony vagy normális vérnyomású betegek alfa-epoetines kezelésekor előfordult encephalopathiával és epilepsziás rohammal járó hypertensiv krízis, mely azonnali orvosi segítséget és intenzív ellátást igényelt. Különös figyelmet kell fordítani a hirtelen fellépő, lüktető, migrénhez hasonló fájdalomra, mint lehetséges figyelmeztető tünetre. Nagyon ritkán (< 10 000 eset/beteg-év) beszámoltak antitest mediálta tiszta vörösvérsejt aplasiáról is, amely az alfa-epoetin-kezelés után hónapokkal vagy évekkel később alakult ki (lásd 4.4 pont). Az alfa-epoetin teljes biztonságossági profilját 142, krónikus veseelégtelenségben szenvedő, és 765 rákos beteg részvételével tanulmányozták placebo-kontrollos, kettős-vak regisztrált klinikai vizsgálatokban. Az alábbiakban szervrendszerek és gyakoriság szerint osztályozva mutatjuk be azokat a gyógyszermellékhatásokat, amelyeket ezekben a klinikai vizsgálatokban, kiegészítő vizsgálatokban és poszt-marketing tapasztalatok során a betegek több mint 0,2%-a jelentett. A gyakoriságok meghatározása: nagyon gyakori ( 1/10); gyakori ( 1/100, < 1/10); nem gyakori ( 1/1000, < 1/100); ritka ( 1/10 000, < 1/1000); nagyon ritka (< 1/10 000), nem ismert (a rendelkezésre álló adatokból nem állapítható meg). Az egyes gyakorisági kategóriákon belül a mellékhatások csökkenő súlyosság szerint kerülnek megadásra. Érintett szervrendszer Gyakoriság Mellékhatás Vérképzőszervi és nyirokrendszeri betegségek és tünetek Nem gyakori Gyakoriság nem ismert Thrombocythaemia (rákos Eritropoetin antitest mediálta tiszta vörösvérsejt aplasia 1 Thrombocythaemia (krónikus veseelégtelenségben szenvedő Immunrendszeri betegségek és tünetek Gyakoriság nem ismert Anafilaxiás reakció Túlérzékenység Idegrendszeri betegségek és Nagyon gyakori Fejfájás (rákos tünetek Gyakori Epilepsziás rohamok (krónikus veseelégtelenségben szenvedő Fejfájás (krónikus veseelégtelenségben szenvedő Nem gyakori Agyvérzés 2 Epilepsziás rohamok (rákos Gyakoriság nem ismert Agyi érkatasztrófa 2 Hypertensiv encephalopathia Tranziens ischaemiás attack 11
Érintett szervrendszer Gyakoriság Mellékhatás Szembetegségek és szemészeti Gyakoriság nem ismert Retina trombózisa tünetek Érbetegségek és tünetek Gyakori Mély vénás trombózis 2 (rákos Magas vérnyomás Gyakoriság nem ismert Mély vénás trombózis 2 (krónikus veseelégtelenségben szenvedő Artériás trombózis Hypertensiv krízis Légzőrendszeri, mellkasi és mediastinalis betegségek és tünetek Gyakori Gyakoriság nem ismert Pulmonaris embolizáció 2 (rákos Pulmonaris embolizáció 2 (krónikus veseelégtelenségben szenvedő Emésztőszervi betegségek és Nagyon gyakori Émelygés tünetek Gyakori Hasmenés (rákos Hányás Nem gyakori Hasmenés (krónikus veseelégtelenségben szenvedő A bőr és a bőr alatti szövet Gyakori Kiütések betegségei és tünetei Gyakoriság nem ismert Angioneurotikus ödéma Csalánkiütés A csont- és izomrendszer, valamint a kötőszövet betegségei és tünetei Nagyon gyakori Arthralgia (krónikus veseelégtelenségben szenvedő Gyakori Arthralgia (rákos Veleszületett, örökletes és genetikai rendellenességek Általános tünetek, az alkalmazás helyén fellépő reakciók Laboratóriumi és egyéb vizsgálatok eredményei Sérülés, mérgezés és a beavatkozással kapcsolatos szövődmények Nem gyakori Gyakoriság nem ismert Gyakoriság nem ismert Nagyon gyakori Gyakori Gyakoriság nem ismert Gyakoriság nem ismert Gyakori 1 A gyakoriság nem állapítható meg a klinikai vizsgálatok eredményeiből 2 Beleértve a végzetes kimenetű eseteket is Myalgia (rákos Myalgia (krónikus veseelégtelenségben szenvedő Porphyria Láz (rákos Influenzaszerű tünetek (krónikus veseelégtelenségben szenvedő Influenzaszerű tünetek (rákos A gyógyszer hatástalan Perifériás ödéma Láz (krónikus veseelégtelenségben szenvedő Reakció az injekció beadásának helyén Eritropoetin elleni antitestekre adott pozitív teszteredmény 1 Shunt-trombózis, beleértve a dializáló berendezést is (krónikus veseelégtelenségben szenvedő 12
Krónikus veseelégtelenségben szenvedő betegeknél Krónikus vesebetegeknél a 12 g/dl-nél (7,5 mmol/l) magasabb hemoglobinszint a cardiovascularis történések magasabb kockázatával járhat, akár halálos is lehet (lásd 4.4 pont). Shunt-trombózis a hemodializált betegeknél fordult elő, főleg azoknál, akik hajlamosak voltak alacsony vérnyomásra és akiknél az arteriovenózus sipolyok komplikációkkal (pl. szűkülettel, tágulattal, stb.) jártak (lásd 4.4 pont). Rákos betegek Az ESA-val, így alfa-epoetinnel kezelt rákos betegeknél a thromboembolikus események előfordulásának növekedéséről számoltak be (lásd 4.4 pont). Műtétre váró betegek Jelentősebb elektív ortopédiai műtét előtt álló, 10-13 g/dl (6,2-8,1 mmol/l) kezdeti hemoglobinszinttel rendelkező betegek esetén a trombotikus/vascularis események (többségükben mélyvénás trombózisok) incidenciája a klinikai vizsgálatok átlagos betegpopulációjában hasonló volt a különböző alfa-epoetin dózisokkal kezelt betegpopulációban és a placebo-csoportban tapasztalthoz, bár ezt illetően csak korlátozott klinikai tapasztalat áll redelkezésre Ezen túl a 13 g/dl-nél (8,1 mmol/l) nagyobb kezdeti hemoglobinszinttel rendelkező betegek körében nem lehet kizárni, hogy az alfaepoetin-kezelés összefügg a posztoperatív trombotikus/vascularis események fokozott kockázatával. 4.9 Túladagolás Az alfa-epoetin terápiás tartománya nagyon széles. Az alfa-epoetin túladagolása a hormon farmakológiai hatásainak fokozódásával járhat (a hemoglobin vagy a hematokritérték kritikus mértékben emelkedik). Ha túlságosan megnövekedett hemoglobinszint vagy hematokritérték alakul ki, phlebotomia végezhető. Szükség esetén további támogató kezelés nyújtandó. 5. FARMAKOLÓGIAI TULAJDONSÁGOK 5.1 Farmakodinámiás tulajdonságok Farmakoterápiás csoport: egyéb, vérszegénység elleni készítmények, ATC kód: B03XA01 Az eritropoetin egy glikoprotein, amely a sejtosztódást serkentő faktorként és a differenciációt elősegítő hormonként serkenti az őssejt-kompartment prekurzoraiból történő eritrocitaképződést. Az eritropoetin látszólagos molekulatömege 32 000-40 000 Dalton. A molekula proteinfrakciója kb. 58%-os, és 165 aminosavból áll. A négy szénhidrátlánc három N-glikozidos és egy O-glikozidos kötéssel kapcsolódik a fehérjéhez. A géntechnológiai úton előállított alfa-epoetin glikozilált és aminosav-, illetve szénhidrát-összetételét tekintve azonos az endogén humán eritropoetinnel, amelyet anaemiás betegek vizeletéből izoláltak. A Binocrit a jelenlegi szakmai szinten elérhető lehetséges legmagasabb tisztasági fokkal rendelkezik. A humán terápiában alkalmazott a hatóanyag koncentrációknál nem mutathatók ki az előállítás során felhasznált sejtvonal maradványai. Az alfa-epoetin biológiai hatékonyságát számos in vivo állatkísérletes modellben (egészséges és anaemiás patkányokon, polycythaemiás egereken) igazolták. Az alfa-epoetin beadását követően az eritrocitaszám, a Hb-értékek és a retikulocitaszám, továbbá az 59 Fe-beépülési arány is emelkedik. Alfa-epoetin inkubációt követően in vitro (egér lépsejttenyészetben) fokozott 3 H-timidin-beépülést figyeltek meg. 13
Humán csontvelő sejttenyészetek segítségével kimutatható volt, hogy az alfa-epoetin specifikusan az erithropoesist serkenti, és nem befolyásolja a leukopoesist. Az alfa-epoetin csontvelősejtekre gyakorolt citotoxikus hatása nem volt kimutatható. Hétszázhuszonegy, nem platina alapú kemoterápiával kezelt daganatos beteg vett részt három placebokontrollos klinikai vizsgálatban. Közülük 389 beteg malignus hematológiai betegségben (221 myeloma multiplexben, 144 non-hodgkin lymphomában és 24 egyéb malignus hematológiai betegségben) és 332 szolid tumorban (172 emlőrákban, 64 nőgyógyászati daganatban, 23 tüdőrákban, 22 prosztatarákban, 21 gastrointestinalis tumorban és 30 egyéb tumortípusban) szenvedett. Két nagy, nyílt elrendezésű vizsgálatban 2697 daganatos, nem platina alapú kemoterápiával kezelt beteg vett részt: 1895 szolid tumorral (683 emlőrák, 260 tüdőrák, 174 nőgyógyászati daganat, 300 gastrointestinalis daganat és 478 egyéb tumortípus) és 802 malignus hematológiai folyamattal. Egy prospektív, randomizált, kettős-vak, placebo-kontrollos vizsgálatot végeztek 375, különböző nem myeloid malignus betegségekben szenvedő anaemiás beteggel, akik nem platina alapú kemoterápiás kezelésben részesültek. Az anaemiával összefüggő következmények (pl. fáradtság, csökkent energia és aktivitás) jelentős csökkenését észlelték az alábbi mérőmódszerek és skálák alapján: Daganatkezelésanaemia funkcionális értékelése - általános skála (Functional Assessment of Cancer Therapy- Anaemia, FACT-An), FACT-An - fáradtság skála és Rák lineáris analóg skála (Cancer Linear Analogue Scale CLAS). Két egyéb kisebb, randomizált, placebo-kontrollos vizsgálat nem mutatott jelentős javulást az életminőségi paraméterekben az EORTC-QLQ-C30-skálán, illetve a CLAS-skálán. Az eritropoetin egy növekedési faktor, amely elsősorban a vörösvérsejtképződést serkenti. Eritropoetin receptorok különféle tumorsejtek felületén expresszálódhatnak. A túlélést és a tumorprogressziót öt nagy, összesen 2833 beteg bevonásával végzett kontrollos vizsgálatban értékelték, melyek közül négy kettős-vak placebo-kontrollos, egy pedig nyílt vizsgálat volt. A vizsgálatokba vagy kemoterápiával kezelt betegeket vontak be (2 vizsgálat esetén), vagy olyan betegpopulációkon végezték, melyekben nem javallott erythropoesis-stimuláló szerek alkalmazása, azaz kemoterápiában nem részesülő, aenemiás daganatos betegeken és radioterápiával kezelt fej-nyak rákos betegeken. Két vizsgálatban a hemoglobin-célkoncentráció > 13 g/dl (8,1 mmol/l) volt, a másik három vizsgálatban 12-14 g/dl (7,5-8,7 mmol/l). A nyílt vizsgálatban nem volt különbség a teljes túlélésben a rekombináns humán erythropoetinnel kezelt és a kontroll betegek között. A négy placebokontrollos vizsgálatban a teljes túlélésre vonatkozó relatív hazárd 1,25 és 2,47 között volt, a kontrollok javára. Ezek a vizsgálatok a mortalitás kontrollokhoz viszonyított következetes, tisztázatlan eredetű, statisztikailag szignifikáns növekedését mutatták a különféle, gyakori rákos megbetegedésekkel járó anaemiában szenvedő, és rekombináns humán erythropoetinnel kezelt betegek esetén. A vizsgálatok teljes túlélésre vonatkozó végeredményét nem magyarázta kielégítően a thrombosis és szövődményeinek incidenciájában mutatkozó különbség. Egy szisztematikus értékelést is végeztek, amely 57 klinikai vizsgálatban részt vevő több mint 9000 daganatos beteget foglalt magában. A teljes túlélési adatok meta-analízise szerint a számított relatív hazárd értéke 1,08 volt a kontrollok javára (95%-os konfidencia intervallum: 0,99, 1,18; 42 vizsgálat és 8167 beteg). A thromboemboliás események megnövekedett relatív kockázatát (relatív kockázat 1,67, 95%-os konfidencia intervallum: 1,35, 2,06, 35 vizsgálat és 6769 beteg) figyelték meg a rekombináns humán erythropoetinnel kezelt betegeknél. A rekombináns humán erythropoetinnel kezelt daganatos betegeknél nagyobb a kockázata a thromboemboliás események fellépésének és nem zárható ki a teljes túlélésre gyakorolt negatív hatás. Nem tisztázott, hogy ezek az eredmények milyen mértékben vonatkoznak a rekombináns humán erythropoetin-kezelés alkalmazására 13 g/dl (8,1 mmol/l) alatti hemoglobin-koncentráció elérése céljából kemoterápiában részesülő rákos betegek esetében, mivel az áttekintett adatok kevés ilyen jellemzőkkel rendelkező beteget foglaltak magukban. Betegszintű adatelemzést végeztek több mint 13 900 rákos betegen (kemo-, kemo-radioterápia vagy kezelés nélkül), akik különböző epoetineket alkalmazó, összesen 53, kontrollos klinikai vizsgálatban vettek részt. A túléléssel kapcsolatos átfogó adatok metaanalízise 1,06-os relatív hazárd pontbecslést eredményezett (95%-os CI: 1,00, 1,12; 53 vizsgálat és 13 933 beteg) a kontrollok javára, míg a kemoterápiában részesülő rákbetegek átfogó túlélésére vonatkozó relatív hazárd 1,04-nek adódott (95%-os CI: 0,97, 1,11; 38 vizsgálat és 10 441 beteg). A metaanalízisek továbbá a rekombináns 14
humán eritropoetinnel kezelt rákbetegek esetén következetesen a thromboemboliás események relatív kockázatának jelentős emelkedését jelezték (lásd 4.4 pont). 5.2 Farmakokinetikai tulajdonságok Intravénás alkalmazás Az ismételt dózisú intravénás alkalmazás mellett végzett alfa-epoetin mérések kb. 4 órás felezési időt mutattak egészséges önkéntesek körében, és valamivel hosszabb felezési időt, mintegy 5 órát vesekárosodásban szenvedő betegek esetén. Kb. 6 órás felezési időt jelentettek gyermekek körében. Subcutan alkalmazás Subcutan injekció beadását követően az alfa-epoetin szérumszintjei sokkal alacsonyabbak, mint az intravénás injekció beadását követő szérumszintek. A szintek lassan emelkednek, és csúcsértéküket a dózis beadását követő 12-18 óra között érik el. Ez a csúcsérték mindig lényegesen alacsonyabb, mint az intravénás alkalmazás után észlelt érték (kb. annak 1/20-a). Nincs akkumuláció: a szintértékek ugyanakkorák, függetlenül attól, hogy mérésük az első injekció után 24 órával vagy az utolsó injekció után 24 órával történik. A felezési időt subcutan alkalmazás esetén nehéz értékelni, kb. 24 órára becsülik. A subcutan injektált alfa-epoetin biohasznosulása sokkal alacsonyabb, mint az intravénás gyógyszeré: mintegy 20%. 5.3 A preklinikai biztonságossági vizsgálatok eredményei Kutyákon és patkányokon végzett néhány preklinikai vizsgálatban (azonban majmok esetében nem) az alfaepoetin-kezelés szubklinikai csontvelő fibrosissal járt (a csontvelő fibrosis ismert szövődménye a krónikus veseelégtelenségnek emberben, ami szekunder hyperparathyreosissal vagy ismeretlen tényezőkkel állhat összefüggésben. A csontvelőfibrosis incidenciája nem emelkedett egy olyan hemodializált betegekkel végzett vizsgálatban, akiket alfa-epoetinnel kezeltek 3 évig, szemben egy dializált, statisztikailag illesztett kontrollcsoporttal, akik nem részesültek alfaepoetin-kezelésben.). Állatkísérletes vizsgálatokban kimutatták, hogy az alfa-epoetin csökkentette a magzati testtömeget, késleltette a csontosodási folyamatot és növelte a magzati mortalitást, amikor a gyógyszert az ajánlott humán heti dózis kb. húszszorosát kitevő heti dózisokban adták. Ezen elváltozásokat másodlagosnak tekintették a csökkent anyai testtömeg-növekedéshez képest. Az alfa-epoetin nem eredményezett semmilyen elváltozást a bakteriális és az emlős sejttenyészetekben végzett mutagenitási vizsgálatokban, valamint az in vivo egér micronucleus tesztben. Hosszú időtartamú karcinogenitási vizsgálatokat nem végeztek. Ellentmondásos beszámolók vannak a szakirodalomban arról, hogy az eritropoetineknek jelentős tumor-proliferátor szerepük van-e. Ezen beszámolókat humán tumorminták in vitro leleteire alapozták, jelentőségük klinikai helyzetekben bizonytalan. 6. GYÓGYSZERÉSZETI JELLEMZŐK 6.1 Segédanyagok felsorolása Nátrium-dihidrogénfoszfát-dihidrát Dinátrium-foszfát-dihidrát Nátrium-klorid Glicin Poliszorbát 80 Injekcióhoz való víz Sósav (ph-beállításhoz) Nátrium-hidroxid (ph-beállításhoz) 15
6.2 Inkompatibilitások Kompatibilitási vizsgálatok hiányában ez a gyógyszer nem keverhető más gyógyszerekkel. 6.3 Felhasználhatósági időtartam 2 év. 6.4 Különleges tárolási előírások Hűtve tárolandó és szállítandó (2 C-8 C). Nem fagyasztható. Az előretöltött fecskendőt a külső csomagolásban, fénytől védve kell tartani. Ambuláns alkalmazás céljára a beteg kiveheti A Binocritot a hűtőszekrényből és egyszeri, legfeljebb 3 napos időtartamon át legfeljebb 25 C-on tárolhatja. 6.5 Csomagolás típusa és kiszerelése Előretöltött fecskendő (I. típusú üveg), biztonsági tűvédővel vagy anélkül, dugattyúval (teflonbevonatú gumi), lezárt buborékcsomagolásban. Minden fecskendő 0,5 ml (1000 NE) oldatot tartalmaz. 1 vagy 6 fecskendőt tartalmazó kiszerelésben. Nem feltétlenül mindegyik kiszerelés kerül kereskedelmi forgalomba. 6.6 A megsemmisítésre vonatkozó különleges óvintézkedések és egyéb, a készítmény kezelésével kapcsolatos információk A Binocrit nem használható, - ha az oldat zavaros vagy részecskéket tartalmaz. - ha a lezárt buborékcsomagolás nyitva van. - ha az oldat véletlenül megfagyott. Az előretöltött fecskendők használatra készek (lásd 4.2 pont). Az előretöltött fecskendőt nem szabad felrázni. A fecskendők dombornyomásos gyűrűs térfogatbeosztással vannak ellátva, ami pontos adagolást tesz lehetővé abban az esetben, ha nincsen szükség a teljes adagra. Minden egyes beosztás 0,1 ml térfogatnak felel meg. Egy fecskendőből minden esetben csak egy adagnyi Binocrit-ot adjon be, és befecskendezés előtt nyomja ki a felesleges oldatmennyiséget. Az előretöltött fecskendő alkalmazása biztonsági tűvédővel A biztonsági tűvédő a tűszúrás okozta sérülések elkerülése érdekében az injekció beadása után elfedi a tűt. Ez nem befolyásolja a fecskendő használatát. Nyomja lassan és egyenletesen a dugattyút egészen addig, amíg be nem adta a teljes dózist, és a dugattyú nem nyomható mélyebbre. Húzza ki a betegből a fecskendőt, és közben tartsa fenn továbbra is a dugattyúra gyakorolt nyomást. A dugattyú elengedésekor a biztonsági tűvédő elfedi a tűt. Az előretöltött fecskendő alkalmazása biztonsági tűvédő nélkül A dózist a szokásos módon adja be. Bármilyen fel nem használt készítmény, illetve hulladékanyag megsemmisítését a helyi előírások szerint kell végrehajtani. 7. A FORGALOMBA HOZATALI ENGEDÉLY JOGOSULTJA Sandoz GmbH Biochemiestr. 10 16
A-6250 Kundl Ausztria 8. A FORGALOMBA HOZATALI ENGEDÉLY SZÁMA(I) EU/1/07/410/001 EU/1/07/410/002 EU/1/07/410/027 EU/1/07/410/028 9. A FORGALOMBA HOZATALI ENGEDÉLY ELSŐ KIADÁSÁNAK/ MEGÚJÍTÁSÁNAK DÁTUMA 2007. augusztus 28. 10. A SZÖVEG ELLENŐRZÉSÉNEK DÁTUMA A gyógyszerről részletes információ az Európai Gyógyszerügynökség internetes honlapján (http://www.ema.europa.eu/) található. 17