A DEUTÉRIUMMEGVONÁS INTEGRÁLÁSA AZ ONKOLÓGIAI KEZELÉSEK RENDSZERÉBE TÖBBSZÖRÖZI A BETEGEK MEDIÁN TÚLÉLÉSÉT Dr. Somlyai Gábor HYD Rákkutató és Gyógyszerfejlesztő Kft. 1124 Budapest, Fürj u. 2., BAH Center Irodaház
Az eukariótasejt szerkezete, jellemzői Átlagos méret: 40µm Sejtmag mérete: 5-10 µm 1,8 m hosszú DNS 20-25 000 gén 2000 biokémiai folyamat 1 millió különböző fehérje Az emberi testet 100 000 milliárd sejt alkotja
One possible explanation for the segregation of metabolite pools between those prognostic for survival and those indicative of progression may lie in compartmentalization of biochemical processing and possible mitochondrial dysfunction. Metabolites from our study related to survival, such as tridecan-1-ol and octadecan-1-ol are long chain fatty alcohols which may result from oxidative processing in peroxisomes or from dietary sources. These are ketogenic substrates which are lower in deuterium content (105 130 ppm) than cytosolic water (*155 ppm) (Duan et al. 2002; Schmidt et al. 2003). In turn, mitochondrial processing of ketogenic substrates leads to generation of so-called metabolic or matrix water (i.e. water generated in the mitochondria) via beta-oxidation (Boros and Somlyai 2015). This metabolic water is consequently relatively depleted in deuterium, and this pool is ultimately used for mitochondrial NADPH dependent macromolecular synthesis, including DNA. By this theory, hydrogen bonding in DNA will be differentially impacted in patients who use ketogenic substrates with lower deuterium contentdue to isotope effects (Boros et al. 2014; Sobczyket al. 2013).
A deutériumcsökkentés hatásmechanizmusáról
A mitokondrium csökkentett deutériumtartalmú anyagcsere vizet termel Malate http://high-fat-nutrition.blogspot.com/2012/07/protons-wheres-bias.html h
A felszíni vizek és a különböző tápanyagok deutériumtartalmának változásai(parts per million) Óceánok vize (VSMOW-érték) Felszíni vizek (Magyarország) Liszt: Cukor: Tehéntúró: Olivaolaj: Vaj: Állati zsírok, disznózsír: 155 ppm 140-145 ppm 150 ppm 146 ppm 136 ppm 130 ppm 124 ppm 118 ppm h
Következtetések a deutériumcsökkentés hatásmechanizmusáról A deutériumcsökkentésrésze a sejtek normál működésének, melyet egészséges sejtekben a mitokondriumvégez. A természetes deutériumcsökkentésa zsírsavak teljes oxidációján keresztül valósul meg, emiatt a folyamat során a mitokondriumokban keletkező anyagcserevíz deutériumtartalma alacsonyabb. A daganatos sejtekben a mitokondriálisműködés csökken, ennek következtében a deutériumcsökkentéstermészetes folyamata sérül. Az ivóvíz, illetve más tápanyagok deutériumtartalmának hidrogénre történő cseréje ugyanazt a funkciót látja el, mint az egészséges sejtekben az ép működésű mitokondrium.
A citoplazma ph emelkedése elengedhetetlen lépés a sejtosztódás indukálásához Na + H + cell division decreasing H + - concentration Pouyssegur et al., PNAS, 81 4833-4837, 1984
Effect of D depletion on the rate ofrecovery from acid load in A4 cells 3.75 505/440 fluorescence excitation ratio 3.68 3.57 3.48 3.39 150 ppm 90 ppm 3.30 0 200 400 600 800 1000 time (s) Laskay, G., Universitiy of Szeged
Changes in serum Na + concentration Day N Mean SD Min. value Max. value mmol/l 0 30 141.1 2.4298 136.8 147.3 90 30 139.0 2.0095 135.4 143.0 p=0.00002 Serum Na + was the only measured parameter, which changed into the same direction in 90% of the patients. Serum Na + concentration significantly decreased between day 0 and day 90.
Effect of D-concentration on the growth rate of HT-29 (colon) cell line HT29_56hours 500ppm 200ppm 300ppm 800ppm 150ppm Effect ratio (%) 190011900ral 190011900ral 190011900ral 190011900ral 190001900ral 190001900ral 190001900ral 190001900ral HT-29; 56 hours(150-800 ppm D) 190001900ral 150ppm 200ppm 300ppm 500ppm 800ppm
Következtetések 1. A természetben megtalálható deutérium kulcsszerepet tölt be a sejtosztódás szabályozásában. 2. A sejtekben létezik egy szubmolekuláris szabályozó rendszer, ami a D/H arány változásán keresztül képes befolyásolni számos gén és fehérje aktivitását.
The mitochondriacommunicatewith thecytosol The probability of the cell division may depend onthed/h ratio inthemitochondriaand the cytosol When a growth hormon binds to the membrane itstimulatesthena + /H + antiport, whichpreferto eliminate the lighter isotope of H will increase the D/H ratio within the cytoplasm If there is no properly working mitochondria in thecells, itmakeseasiertoincreasethed/h to threshold level
Prospektívklinikai vizsgálat A DDW daganatellenes hatásának vizsgálata prosztatatumoron
Fázis II, kettősvak, randomizált klinikai vizsgálat prosztatatumoron (prospektív vizsgálat) Kezelt csoport (22 beteg) Konvencionális kezelés+ DDW (Depletin ) Placebocsoport(22 beteg) Konvencionális kezelés + placebo D-koncentráció: 85 ppm D-koncentráció: 150 ppm A kezelés időtartama: 4 hónap
A prosztatatumoron folytatott Fázis II klinikai vizsgálatban részt vett betegek egyéves túlélési adatai Életben Elhunyt Összes Kezelt csoport Placebocsoport Összesen 20 (91%) 13 (59%) 33 2 (9%) 22 9 (41%) 22 11 44 Halálozás p=0,034 Túlélés p=0,029
3rd International Congress on Deuterium Depletion is scheduled to be held in Budapest, Hungary 7-8 May 2015 www.deuteriumdepletion.com
Retrospectivedatacollection Enrollmentperiod: Oct. 1992 Oct. 2014 1,827 cancer patients weretreatedwithddw for atleast1 day 1,034 women (56.6%) 793 men (43.4%) Age: average: 54±16 years, median: 57 years Body weight:69±17 kgs, median: 70 kgs
Main parameters in the statistical evaluation of the follow-uppopulation(1,827 patients), using DDWforatleastoneday 2,265 years 1,512 years 3,777 years 3,104 years 6,881 years date of diagnosis end of follow-up start of DDW end of DDW administration
Kaplan Meier survival curve in the retrospectively evaluated population of 1,827 cancer patients treated with DDW (alltumor types) Median Survival Time (MST) 121 months= 10.1 years
91 beteg A prosztatatumoron folytatott retrospektív vizsgálat alcsoportjai 46betegnek volt távoli áttétele a követés során 33betegnek csak a csontban volt áttétele 10betegnek volt áttétele más szervben (máj, tüdő, hólyag, stb.) 32betegnél adenocarcinoma 1betegnél anaplastic adenocarcinoma 20beteg: a csontáttét a diagnózist követő 1 éven belül jelent meg (a DDWa csontáttét diagnosztizálása után indult 12beteg: a csontáttét a diagnózistól számított 1 éven túl jelent meg 45betegnél nem volt áttétel 3betegnek volt szekunder daganata
Kaplan Meier túlélési görbe a DDW-csoport betegeinél (45), akiknél nem volt kimutatható áttétel a követés ideje alatt MST: nem számítható A kumulatív követési idő A kumulatív követési idő 157 év, 4 beteg halt meg a 45 beteg közül
91 beteg A prosztatatumoron folytatott retrospektív vizsgálat alcsoportjai 46betegnek volt távoli áttétele a követés alatt 33 beteg: áttétel csak a csontban 10patients had metastasis in other organ (liver, lung, bladder, etc.) 32 beteg: adenocarcinoma 1beteg: anaplastic adenocarcinoma 20beteg: a csontáttét a diagnózist követő 1 éven belül jelent meg (a DDWa csontáttét diagnosztizálása után indult) 12beteg: a csontáttét a diagnózistól számított 1 éven túl jelent meg 45betegnél nem volt áttétel 3betegnek volt szekunder daganata
A DDW-kezeltbetegek alcsoportjának (20 beteg) Kaplan Meier túlélési görbéje, akiknél a csontáttétel a prosztatadaganat diagnózisát követő egy éven belül jelent meg MST: 64,8 hónap Történeti kontroll MST: 15-20 hónap
Retrospektív klinikai vizsgálat A DDW daganatellenes hatásának vizsgálata tüdőtumoron
Háromszáznégy (304) DDW-tfogyasztó tüdőrákos beteg Kaplan Meier túlélési görbéje 100 80 Survival probability (%) 60 40 MST 48 hónap 20 0 0 50 100 150 200 Time (months)
Tüdődaganatos betegek adatainak értékelése 129 beteg követése 1992-2010 között 304 beteg követése 1992-2015 között Történeti kontroll Férfiak medián 25.9 hónap 40 hónap 7.5 hónap túlélése Nők medián túlélése 74.1 hónap 87 hónap 10.3 hónap
54 éves nőbeteg agyi MR-képe 20x30x40 mm-es áttétellel (2001.07.29)
54 éves nőbeteg agyi MR-képe 15x20x23 mm-es áttétellel (2001.10.22)
57 éves nőbeteg agyi MR-képe a tumorból visszamarad maradvánnyal 23 hónappal a diagnózis után (2003.06.30)
58 éves nőbeteg agyi MR-képe a tumorból visszamarad maradvánnyal 43 hónappal a diagnózis után (2005.02.26)
54 éves nőbeteg CT-felvétele a tüdőről a diagnóziskor és 23 hónappal később 30x50x32 mm 2001.07.31. Teljes regresszió 2003.06.30.
Kaplan-Meier estimator curve of survival probability of pancreatic cancer patients MST A: 39 months (3.2 years)/ 18 pts/within 60 days after diagnosis B: 16 months(1.3 years)/14 pts/over 60 days after diagnosis Historical control: 6-7 months/ 30 pts All groups underwent standard cytostatic treamentduetoan unresectable disease
Gyógyítható-e a daganatos betegség, ha a deutérium megvonást integráljuk az onkológiai kezelések rendszerébe?
1827 hosszú távon követett beteg közül 171 tumor mentes állapotban kezdte fogyasztani a DDW-t Összesítettkövetési idő a diagnózistól a követés végéig 1,656 daganatos beteg 6,079 év 801 év 171 tumor mentes beteg Medián túlélési idő 106 hónap (9.1 év) Nem kalkulálható Átlagosaneltelt idő a diagnózis és DDW fogyasztás kezdete között DDW fogyasztás átlagos hossza 646 nap 374 nap 440 nap 571 nap Elhunytak száma 476 (28.7%) 11 (6.4%) Összesített követési idő/halálozás 12.7 év 72.8 év
Csökkentett deutériumtartalmúvíz GMP szerinti gyártása frakcionált desztillációval
Tisztított víz és a csökkentett deutériumtartalmúvíz tartályai
GMP gyártóüzem
GMP gyártóüzem
Registration of DDW as active substance at the European Medicine Agency (EMA)
CLINICAL STUDY PROTOCOL A MULTICENTER, SINGLE ARM, OPEN LABEL, EXPLORATORY PROSPECTIVE PHASE II STUDY TO EXPLORE THE EFFICACY, SAFETY AND TOLERABILITY OF DEUTERIUM DEPLETED WATER IN PREVIOUSLY UNTREATED PATIENTS WITH ASYMPTOMATIC CHRONIC LYMPHOCYTIC LEUKEMIA BUT WHO ARE AT HIGH RISK OF PROGRESSION. STUDY NUMBER HYD-HD85/45-CLL-01 PRODUCT Depletin, supplied as water with deuterium concentration 45, 65 or 85 ppm EUDRACT NUMBER: 2015-003820-30 INDICATION CHRONIC LYMPHOCYTIC LEUKEMIA CLINICAL PHASE II PROTOCOL VERSION 3.0 DATE 23 March2015 SPONSOR HYD Pharma Inc. Branch office: Fürju. 2. H-1124 Budapest, Hungary Phone: +36 13651660 Registeredseat: Alsó kikötő sor 11. H-6726 Szeged, Hungary MEDICAL SAFETY MONITOR Edwin Klumper, M.D., Ph.D., M.B.A. OVERALL STUDY DIRECTOR Gábor Somlyai, Ph.D. THIS CONFIDENTIAL DOCUMENT IS THE PROPERTY OF HYD PHARMA INC. FOR CANCER RESEARCH AND DRUG DEVELOPMENT. NO UNPUBLISHED INFORMATION CONTAINED IN THIS DOCUMENT MAY BE DISCLOSED WITHOUT PRIOR WRITTEN APPROVAL OF HYD PHARMA INC. FOR CANCER RESEARCH AND DRUG DEVELOPMENT.
CLL-es beteg WBC értékeinek változása a DDW hatására (L. Zs.) WBC 18000 16000 14000 12000 10000 8000 6000 4000 2006.05.02 2006.05.16 2006.05.30 2006.06.13 2006.06.27 2006.07.11 2006.07.25 2006.08.08 2006.08.22 2006.09.05 2006.09.19 2006.10.03 2006.10.17 2006.10.31 2006.11.14 2006.11.28 2006.12.12 2006.12.26 2007.01.09 2007.01.23 2007.02.06
CLL-es beteg PLT értékeinek változása a DDW hatására (L. Zs.) PLT 200000 190000 180000 170000 160000 150000 140000 130000 120000 110000 100000 szept.06 okt.06 nov.06 dec.06 jan.07 febr.07 márc.07 ápr.07
Köszönöm a figyelmet!
Ahidrogénstabil izotópjai Hidrogén Deutérium tömeg: 1 proton elektron tömeg: 2 neutron H 2 O HDO D 2 O O H H O H D D O D
A deutérium eltérő módon viselkedik kémiai reakciókban C N O H 7x H H 8.5x 10.6x A H-kötés könnyebben szakad fel, mint a D-kötés
A hidrogén és a deutérium előfordulási aránya a természetben H 6600 99.985 atom% H 2 O D 1 0.015 atom% D 2 O D 2 O 150 ppm 1 000 000vízmolekulából150dbD 2 O 16,4 mmol/l HDO
Néhánylétfontosságú elem és a glükóz koncentrációja ahumán szérumban Kálcium Magnézium Kálium 2.24 2.74 mmol/l 0.75 1.2 mmol/l 3.5 5.1 mmol/l Glükóz 3.3 6.1 mmol/l! Deutérium 12 14 mmol/l
Szánt-e szerepet az evolúció a deutériumnak? Szükség van-e deutériumra a sejt, az élő szervezet normál működéséhez?
A D-koncentráció hatása A549 (tüdő) sejtvonal osztódására 150 ppm 135 ppm 125 ppm 115 ppm 105 ppm 85 ppm 65 ppm 40 ppm The xcelligence System monitors cellular events in real time without the incorporation of labels. The System measures electrical impedance across Interdigitated micro-electrodes integrated on the bottom of tissue culture E-Plates. Avidin Ltd.
Fokozatosan csökkenő D-koncentráció hatása A549 (tüdő) sejtvonalra 0 ppm 1 ppm 2,5 ppm 5 ppm Avidin Ltd.