A függőség pszichogenetikája 2013.11.26

A függőség pszichogenetikája 2013.11.26

A függőség pszichogenetikája Addikciók fenotípusos vonatkozásai Addikciók genetikai vonatkozásai E kettő közötti asszociációk

Függőség, szenvedélybetegség, addikció Hétköznapi értelemben afüggőségszót a ragaszkodás, hozzászokás, szükségletértelemben használjuk. A függőség jelenségének önmagában nincs pozitív, vagy negatív értéke, jelentését a kontextus adja. pl a függőség egy csecsemő számára a túlélést teszi lehetővé Ha az érett függőségbe való eljutás sérül, kóros függőségi állapotok (szenvedélybetegségek, azaz addikciók), illetve kóros függetlenségi állapotok (autisztikus magatartás) alakulnak ki.

Függőség, szenvedélybetegség, addikció Aszenvedélybetegség (máskéntaddikcióvagy kóros szenvedély)hátrányos helyzetbe hozhatja az érintett személyt és környezetét is, mivel kényszeres viselkedési mintákból áll, melyekben a viselkedés irányítása, abbahagyása sikertelen. A viselkedés mértékén nagy hangsúly: kóros szenvedély azt jelenti, hogy egy a hétköznapokban elterjedt és normálisnak vagy csak enyhén deviánsnak látszó viselkedésmód mintegy elszabadul, dominánssá válik.

A függőség fajtái 1. Viselkedéses addikciók Munkaszenvedély Evési zavarok Játékszenvedély Számítógép/internet/tv-addikció Kényszerbetegségek Kényszervásárlás Szex- és szerelem-addikciók Társ- és kapcsolati függőség

A függőség fajtái 2. Kémiai szerek által kiváltott Nikotinfüggőség Alkoholizmus Egyéb pszichoaktív szerek Pl. Ópium, speed, LSD, körömlakklemosóban az aceton, a különféle ragasztók technocol, pálmatex, pvc-ragasztók

Hogyan jutunk el a génektől a viselkedésig?

A dohányzás háttérmechanizmusai Ikervizsgálatok alapján: a nikotinfüggőség 30-60%-ban öröklött faktorokkal magyarázható. a dohányzás elkezdése: 56%-ban, fenntartása: 67%-ban örökletes (Sullivan és Kendler, 1999) Neurobiológiai vizsgálatok alapján: a dohányzás a dopaminerg-szerotonerg, és kolinerg rendszerhez kapcsolódik (Sullivan és mtsai, 2001) alacsony iskolázottság súlyos depresszió alacsony önkontrollos megküzdési stílus média szocializáció hiányosságai szerepfeszültségek (Urbán, 2005) Egyes gének a dohányzási szokások különböző komponenseivel (elkezdés, fenntartás, nikotinaddikció stb.) eltérő módon lehetnek kapcsolatban.

A nikotinfüggőség kialakulásának neurobiológiaimagyarázata dohányzáskor ugyanazok az agyi folyamatok, mint a kemény drogok esetében nucleusaccumbensa kulcs itt dopamin szabadul fel akkor, amikor valaki élvezi azt, amit csinál A függőség tanulás és megerősítő hatások révén marad fenn Ha már kialakult a függőség, olyan mechanizmus lép életbe, mely ösztökéli a személyt, hogy a kellő nikotin mennyiséget a szervezetébe juttassa Ekkor a személy már rendszeres dohányzó, a dohányzás már szükséglet, ugyanis megváltoztatja az agy receptorait, és kihatással van a motiváció hátterében álló dopamin rendszerre

Nikotinfüggőség mint fenotípus Mitől lesz a nikotinfüggőség jó endofenotípus? Az endofenotípus olyan humán jellemző, amely standardizált, objektív módszerekkel jól mérhető, és genetikai meghatározottságot mutat Humán jellemző Standardizált, objektív módszerekkel jól mérhető (Nikotindependencia Tünet Kérdőív, FagerströmNikotindependenciaTeszt, Wisconsin Nikotinfüggés Motivációs Skála) Genetikai meghatározottságot mutat

A dohányzás, mint fenotípus1. 1. Dohányzás mentén kategóriák: 1. Soha nem dohányzott 2. Leszokott a dohányzásról 3. Alkalmanként dohányzik 4. Rendszeres dohányzó A dohányzás kategóriáinak pszichogenetikai elemzése: Az egyes csoportokban a vizsgált genetikai polimorfizmus milyen gyakoriságban fordul elő.

Példa a dohányzási kategóriák pszichogenetikai elemzésére Khi2 WFS1 kísérletező soha nem leszokott rendszeres p= CC 39,6% 30,3% 31,3% 37,1% 0,007 CG 42,5% 44,8% 54,2% 54,0% rs9457 GG 17,9% 24,9% 14,6% 8,9% C van 82,1% 75,1% 85,4% 91,1% 0,001 C nincs 17,9% 24,9% 14,6% 8,9% AA,9% 1,0% 2,1% 2,4% rs1046322 0,823 AG 17,0% 19,9% 18,8% 22,6% GG 82,1% 79,1% 79,2% 75,0% WFS1 génváltozatai közül az Kótyuk, OTDK, 2010, Kecskemét függ össze a dohányzással

Példa a dohányzási kategóriák pszichogenetikaielemzésére Kategoriális elemzés: 100,% 90,% 80,% 70,% 60,% Megoszlás génváltozatok szerint Khi2= 15,485 (p=0,001) 50,% 40,% nincs C van C Kótyuk, OTDK, 2010, Kecskemét 30,% 20,% 10,%,% kísérletező (N=106) soha nem (N=297) leszokott (N=48) rendszeres (N=124) C allél jelenléte a rendszeres dohányzás rizikófaktora

A dohányzás, mint fenotípus2. 2. A függőség csak dohányzók esetében: 1. Nikotindependencia Tünet Kérdőív 2. Fagerström Nikotindependencia Teszt 3. Wisconsin Nikotinfüggés Motivációs Skála A függőség mértékének pszichogenetikaielemzése: A vizsgált genetikai polimorfizmusok mentén van e valamilyen különbség a függőség mértékében.

NikotindependenciaTünet Kérdőív 13 tételes skála négy fő kérdésköre a nikotinhasználat feletti autonómia elvesztésével kapcsolatos: sóvárgás, megvonási tünetek, kontrollvesztés, és sikertelen leszokás 1. Volt már valaha, hogy megpróbált leszokni, de nem sikerült? 2. Azért dohányzik most, mert igazán nehéz leszokni? 3. Érezte már valaha is úgy, hogy függővé vált a cigarettától? 4. Érzett-e már valaha erős sóvárgást a cigaretta és a dohányzás iránt? 5. Érezte már valaha, hogy nagyon szüksége van a cigarettára? DiFranza, J. R., et. Al(2002). Measuring the loss of autonomy over nicotine use in adolescents: the DANDY (Development and Assessment of Nicotine Dependence in Youths) study. Arch Pediatr Adolesc Med, 156(4), 397-403 Magyar fordítás: Urbán, R., Kugler, G., és Szilágyi, Z. (2004). A nikotindependenciamérése és korrelátumai magyar felnőtt mintában. Addiktológia, 3(3), 331-356.

FagerströmNikotindependencia 6 tételes skála Teszt fizikai függés mérését célozta meg, így kérdései a nikotinbevitelre, a nikotinhiány pótlására tett kísérletekre vonatkoznak 1. A reggeli felébredést követően mikor szívja el az első cigarettáját? 2. Nehéznek találja-e a dohányzástól megtartóztatnia magát olyan helyeken, ahol ez tiltott (pl. templom, könyvtár, mozi, repülő stb.)? 3. Ha fel kellene hagynia valamelyik cigarettával, akkor melyiktől válna meg a legnehezebben? Fagerstrom, K. O., Heatherton, T. F., és Kozlowski, L. T. (1990). Nicotineaddictionand itsassessment. Ear Nose Throat J, 69(11), 763-765. Magyar fordítás: Urbán, R., Kugler, G., és Szilágyi, Z. (2004). A nikotindependenciamérése és korrelátumai magyar felnőtt mintában. Addiktológia, 3(3), 331-356.

Wisconsin Nikotinfüggés 37 tételes skála Motivációs Skála A nikotinbevitel motivációs hátterét vizsgálja Alskálái: Érzelmikötődésa cigarettához, Automatizmus, Kontrollvesztés, A kognitívműködésjavulása, Sóvárgás, Kulcsingerek, Társas/környezeti megerősítők, Íz, Tolerancia, Testsúlykontroll, Az érzelmek javítása 35. Bizonyos dolgok látványa és illata erősen késztet a dohányzásra. 36. A dohányzás segít a kitartó összpontosításban. 37. Gyakran gyújtok rá automatikusan. 38. Jó az íze a legtöbb cigarettának, amit egy nap elszívok. Péter Vajeret. Al (2011) Psychometric Properties and Construct Validity of the Brief Wisconsin Inventory of Smoking Dependence Motives in an Internet-Based Sample of Treatment-Seeking Hungarian Smokers in Nicotine & Tobacco Research, Volume 13, Number 4 (April 2011) 273 281

A függőség, mint fenotípus Így a különböző kérdőívekkel a dohányzás, a függőség eltérő aspektusainak a genetikai hátterét vizsgálhatjuk. (motivációs aspektus, autonómia, sóvárgás, stb).

Példa a függőség pszichogenetikai elemzésére F(2)=1,48 (p=0,23) η2 =0,015; power= 0,314 Dohányzó személyek fizikai függőségét mérő Fagerström Nikotinfüggés Teszt és a WFS1rs9457 összefüggése: C allél mellett magasabb fizikai függőség!

Példa a függőség pszichogenetikai elemzésére A nikotin addikció összefügg a DRD4 521CT polimorfizmussal. Klinikai csoport Klinikai depressziós TT homozigóta genotípus szignifikánsan magasabb nikotin addikció pontszámot hajlamosít A kontroll csoportban nem jellemző Kótyuk E. OTDK; 2008, Pécs Kontroll csoport ANOVA csoport főhatás F(1,120)=15,3 (p<0.001) genetikai főhatás F(2,120)=3.3 (p=0.039) gén-csoport interakció F(2,55)=3,9 (p=0.024)

További lehetőség az addikciók vizsgálatára Ha az addikciók elemzéséhez nem magát az addikciót használjuk fenotípusként, hanem más közvetítő változókat. Pl. személyiségvonásokat, pl: Impulzivitás: Az impulzív patkányoknál szignifikánsan magasabb a kokain önadagolás mértéke, mint a nem impulzívaknál (Dalley et al., 2007) Újdonságkeresés: Cloningerpszichobiológiaimodelljében az újdonságkeresést a dopamin neurotranszmitterrendszerhez köti. A droghasználat és dopamin receptorok közötti kapcsolat ismert. (Caine SB, et al. J. Neurosci 2002;22:2977)

TCI újdonságkeresés pontszám Példa a személyiségvonások, addikciók, és genetika összefüggésére ANOVA (F=3,755 p=0,03) 33 31 29 27 25 Társasági 23 21 Rendszeres/ leszokott 19 17 15 AA AG COMT GG Az Y- hibasávok a standard hibát jelölik Kótyuk E., 2009, Illyés Sándor Emléknapok; Illyés Sándor poszterelőadás (nívódíj) Kutatócsoportunk drogfüggőkön végzett COMT gén asszociáció eredményeivel összhangban: a rendszeres drog és dohánytermék fogyasztók Val allél hiányában (AA) magas újdonságkeresési pontszámot mutatnak

A függőség pszichogenetikája Gondolat-kísérlet

Gondolat kísérlet: a facebook függőség pszichogenetikaielemzése A facebook függőség nagyon felkapott téma A pszichológiai vonatkozásai még nem teljesen tisztázottak (külön függőségi kategória e?) De vajon lehet e/van e értelme pszichogenetikai asszociációelemzést végezni? Lesz e olyan génváltozat, ami specifikusan a facebook függőséggel asszociációt mutat, de más függőségekkel nem? Nikotinfüg gés Alkoholiz mus Munkaszen vedély

A facebookfüggőség, mint fenotípus1. 1. facebookozás Dohányzás mentén kategóriák: 1. Soha nem dohányzott használta a facebookot 2. Leszokott a dohányzásról facebookozásról 3. Alkalmanként dohányzik Használja a facebookot 4. Rendszeres facebookozik dohányzó A kategóriáinak pszichogenetikaielemzése: Az egyes genetikai polimorfizmusok előfordulási gyakorisága különbözik e az egyes facebook használó csoportok között?

A facebookfüggőség, mint fenotípus2. 2. A függőség csak használók esetében: 1. Nikotindependencia Tünet Kérdőív 2. Fagerström Nikotindependencia Teszt 3. Wisconsin Nikotinfüggés Motivációs Skála 3. Érezte már valaha is úgy, hogy függővé vált a cigarettától? 4. Érzett-e már valaha erős sóvárgást a cigaretta és a dohányzás iránt? 5. 1. Érezte már valaha, hogy nagyon szüksége van a cigarettára? A reggeli felébredést követően mikor szívja el az első cigarettáját? 2. Nehéznek találja-e a dohányzástól megtartóztatnia magát olyan helyeken, ahol ez tiltott (pl. templom, könyvtár, mozi, repülő stb.)? A függőség mértékének pszichogenetikaielemzése: A vizsgált genetikai polimorfizmusok mentén van e valamilyen különbség a függőség mértékében.

A facebookfüggőség, mint fenotípus1. Lehet e a facebookfüggőség endofenotípus? Az endofenotípus olyan humán jellemző, amely standardizált, objektív módszerekkel jól mérhető, és genetikai meghatározottságot mutat Humán jellemző Standardizált, objektív módszerekkel jól mérhető Genetikai meghatározottságot mutat nem tudjuk. És HA igen, lesz e olyan polimorfizmus, ami specifikusan a facebookozássalfog összefüggést mutatni? Vagy ez inkább az internetfüggőség egy fajtája, Ikervizsgálatok, heritabilitásiindex kiszámolása; asszociációkutatások Alkoho Nikotin lizmus függés Munka szenve dély

Az addikció viselkedésgenetikai háttere

Neurotranszmisszió Idegrendszer: elektromos jelek képzése, vezetése másik neuronra: neurotanszmitter

A viselkedésben szerepet játszó neurotranszmitterek egyéb neurotranszmitterek: pl. GABA (inhibitoros, alkohol) neuropeptidek: pl. oxitocin (kötődés)

Az agyi jutalmazási (reward) rendszer nucl. accumbens heroin kokain elektród (Rhesus)

Dopaminerg neurotranszmisszió pl. DRD4

Dopaminerg neurotranszmisszió

A drogfüggés kandidáns génjei A kábítószerek célmolekuláinak génjei δ és µ opioid receptorok CB1 DAT Metabolizáló enzimek génjei CYP2 D6 A jutalmazó rendszer génjei dopaminerg rendszer: receptorok: D1-D5 DRD4 transzport fehérjék: DAT enzimek: DBH, COMT szerotonerg rendszer: receptorok: 5HT 1B transzport fehérjék: SERT enzimek: MAO-A heroin cannabis kokain stimulánsok

A nikotinfüggés kandidáns génjei A nikotin célmolekuláinak génjei nikotinos acetilkolin receptorok α3/4/5/6/7 ( Mr Big : rs16969968) β1/2/3/4 Metabolizáló enzimek génjei CYP2 A6, CYP1 A1 A jutalmazó rendszer génjei dopaminerg rendszer: receptorok: D1-D5 DRD2 DRD4 transzporterek: DAT enzimek: DBH, COMT szerotonerg rendszer: receptorok: 5HT 1B transzporterek: SERT enzimek: TPH, MAO-A

Az alkoholfüggés kandidáns génjei A célmolekulák génjei GABA receptor Metabolizáló enzimek génjei ADH1B, ADH1C ALDH2 CYP2 E1 A jutalmazó rendszer génjei dopaminerg rendszer: receptorok: D1-D5 DRD2 DRD4 transzport fehérjék: DAT enzimek: COMT szerotonerg rendszer: receptorok: 5HT 1B transzport fehérjék: SERT enzimek: MAO-A

Ez mit jelenthet? valós átfedés: genetikai okság a kutatók intuícióhiánya publikációs torzulás a finanszírozás torzulása limitált a lehetséges célpontok száma

Vitatható kérdések: Kandidáns gén asszociációs vizsgálatok Genome Wide Association Studies (GWAS) Az addikció génje sok pozitív találat... de kevés pozitív replikáció Mit jelentenek számunkra? (a betegnek, a klinikusnak, a kutatónak?) a teljes genetikai hozzájárulás magas (akár 60-70%) de egyetlen génvariáns hozzájárulása nagyon alacsony (0,1% - max. 2,5%) sokszor gyakori variánsok 40-600 genetikai variáns együttes konstellációja (puzzle)

Vitatható kérdések: Minek a génjei? Addikció Reward Szer A? B? D? C? Heroin Illegális drogok Stimulánsok Alkohol csak kevés drogspecifikus gén van, kivéve.. E? Norvégia: wing suite flying Trollveggen (2.44) http://www.youtube.com/watch?v=sftuybxivs4 ADHD

Vitatható kérdések: Minek a génjei? A betegség lefolyása során különböző befolyásoló tényezők: Iniciáció környezet / társak Csoportnyomás (peer pressure) újdonságkereső személyiség első használat ismételt expozíció / keresés visszaesés G sóvárgás (craving) abúzus dependencia E Biológiai faktorok kezelésbe kerülés E absztinencia kutatásban való részvétel végpont detektálás!

Köszönöm a figyelmet!