Egészségtudományi Közlemények, 1. füzet, 1. szám (2011), 49 54. AZ ULTRAFINOM NANOMÉRETŰ ANYAGOK EGÉSZSÉGÜGYI HATÁSA JUHÁSZNÉ SZALAI ADRIENN 1, DOJCSÁKNÉ KISS-TÓTH ÉVA 1, KOSKA PÉTER 1, DR. KISS-TÓTH EMŐKE 1, DR. SZEBENI JÁNOS 1,2,3, DR. FODOR BERTALAN 1 Összefoglalás: Az utóbbi évtizedekben a légszennyezés fokozódódása világméretű problémát jelent. Főleg nagyvárosokban mind gyakrabban fordul elő, hogy a különböző légszennyezők elérik az egészségügyi határértéket, vagy akár tartósan meghaladják azt. A szálló por (particulate matter, PM) mennyisége az egyik olyan érték, melyet folyamatosan monitoroznak. A szálló por különböző mérettartományba eső részecskéket tartalmaz. Az ultrafinom nanorészecskék egyre nagyobb százalékban jelennek meg a levegő szálló porában.. Fokozott jelenlétünk mind komolyabb egészségügyi kockázatként lép fel, mely még kutatások tárgyát képzi, de egyes betegségek kialakulásával való összefüggésük valószínűsíthető. Kulcsszavak: szálló por, ultrafinom nanorészecskék, egészségügyi kockázat Bevezetés A tudomány folyamatos fejlődése egyre újabb és újabb területekre hívja fel a figyelmet, köztük sok olyan dologra derül fény, melynek korábban nem tulajdonítottak komoly jelentőséget. Egyik ilyen dinamikusan fejlődő terület a nanotechnológia, mely a nanomérettartományú anyagok, szerkezetek, élőlények tudománya. Ebbe a tartományba a méter egymilliárdodnyi részének megfelelő méretű anyagok, szervezetek, szerkezetek esnek. Élő szervezetekre vetítve ez a vírusok, illetve a makromolekulák szintje, az élő sejtben lejátszódó folyamatok tartománya. A ma embere egyre gyakrabban találkozik nanoanyagokkal. Ezek származhatnak természetes forrásokból (pl.: hamu, korom, stb.) vagy mesterségesekből (pl.: dízelmotorok égéstermékei stb.), illetve lehetnek a nanotechnológiai fejlesztések eredményei, melyek a mindennapokban használatos termékekben, mint egyes naptejekben, kozmetikai termékekben, falfestékekben, elemekben vagy akár elektronikai eszközökben is előfordulhatnak. A gyógyszeripari kutatások középpontjában is egyre inkább a nanoméretű gyógyszerek, illetve gyógyszerhordozó rendszerek kerülnek. Ezen kutatások arra hívták fel a figyelmet, hogy a nanoanyagok eltérően viselkednek az élő szervezetekben, mint mikro-, vagy makroméretű részecskék. A nanomérettarományú anyagok biológiai hatásaira vonatkozó ismereteink még nem elég széleskörűek, bár egyre több tanulmány születik a témában. Toxicológiai ka- 1 Miskolci Egyetem Egészségügyi Kar, Miskolc 2 Nanomedicina Kutató és Oktató Központ Semmelweis Egyetem, Budapest 3 Bay Zoltán Alkalmazott Kutatási Közalapítvány, Miskolc
50 Juhászné Szalai Dojcsákné Kiss-Tóth Koska Kiss-Tóth Szebeni Fodor rakterizálásuk azért is alapvető, mert egyre több cég foglalkozik világméretű szinten a nanoanyagokat tartalmazó termékek előállításával, illetve főleg a dízelüzemű gépjárművek elterjedésének köszönhetően a levegő szálló por koncentrációja elsősorban nagyvárosokban jelentősen megnövekedett, így elkerülhetetlen, hogy kisebb-nagyobb mértékben ne találkozzunk nanorészecskékkel, még ha nincs is róla tudomásunk. A nanorészecskék biológiai aktivitásának lehetséges okai A nanotoxicológia tudományterülete kizárólag ebbe a mérettartományba (általában 0,1-100 nm) eső részecskék hatásaival foglalkozik, függetlenül azok eredetétől. E részecskék eltérő biológiai viselkedésének oka elsősorban azok méretében keresendő, illetve a megnövekedett tömeg/felszín arányukban. A nagyobb felszín fokozott abszorpciós kapacitással jár együtt és emiatt több lehetőség van a molekulákkal, sejtekkel való kapcsolat kialakítására, így a rájuk adott biológiai válasz is intenzívebb lehet, mint akár ugyanazon anyag makroméretű változatánál. A nanorészecskék alakja is változatos lehet: gömbszerű (pl. liposzóma, quantum dot stb.), hosszúkás, pálcaszerű (pl.: szén nanocsövek, nanorostok stb.), amely szintén befolyásolja a biológiai válaszreakciók intenzitását. Mindezek mellett figyelembe kell vennünk a nanorészecskék kémiai összetételét is, mely szintén jelentősen befolyásolja a szervezet válaszreakcióinak erősségét. Ma már a nanoanyagok által kiváltott folyamatok részletes vizsgálatok tárgyát képzik, melyek egyre szélesebb körben elterjedtek. Kapcsolat a nanoanyagokkal Az emberi szervezet több úton kerülhet kapcsolatba a nanoanyagokkal. Elsődlegesen három bejutási útvonalat szoktak megjelölni az irodalomban: az inhalációt, az emésztőtraktust és a dermális penetrációt, valamint van még két lehetséges útvonal a főleg orvosi alkalmazás esetén az injekció, illetve a nanoarészecskék implantátumokból történő felszabadulása [1]. Az egyik leginkább vizsgált bejutási utat a légutak jelentik a nanorészecskék számára. A természetes forrásból származó nanoanyagokkal az ember folyamatos kapcsolatban volt, és nem jelentettek komoly egészségügyi kockázatot. A ipari forradalom kora óta azonban a levegőbe mesterségesen kerülő nanomérettartományú anyagok mennyisége megsokszorozódott. A levegő szállópor koncentrációja főleg városokban egyre gyakrabban haladja meg az egészségügyi határértéket. A szálló port (particulate matter, PM) különböző gáznemű, folyékony és szilárd anyagok elegye alkotja, melyet a szilárd részek átmérőjével szoktak jellemezni. A 10 µm átmérőjű szemcsék alkotják az durvább szemcseméretű tartományt (PM 10 ), a 2,5 µm átmérőjű szemcsék pedig a finom tartományt (PM 2,5 ). A szálló por nanomérettartományú részecske tartalma (ultrafinom részecskék) mely főleg a
Az ultrafinom nanoméretű anyagok 51 belsőégésű motorokból származik jelent komolyabb egészségügyi kockázatot, mivel ezt a mérettartományt a tüdő szűrőmechanizmusai nem képesek eliminálni. Ezért lejuthatnak az alsóbb légutakba, és felhalmozódásuk méretük csökkenésével - főleg az alveoláris régióban jellemzőbb [1], onnan pedig a vérkeringésen keresztül a szervezet bármely részét elérhetik [2]. A levegő szállópor tartalma, illetve annak bizonyos mérettartományba eső része nem egyforma mértékben van jelen minden évszakban. Elsősorban a téli időszakban jellemző, különböző tényezők együttes hatásának köszönhetően - hogy jelentősen megnövekszik a PM 10 illetve PM 2,5.tartalom a levegőben, és emiatt szmog riadó elrendelésére kerül sor. A WHO [3] is komoly hangsúlyt fektet a PM tartalomra: szállópor tartalom (ajánlás): PM 2.5 : 10 µg/m 3 (éves), 25 µg/m3 (24 órás); PM 10 : 20 µg/m 3 (éves), 50 µg/m3 (24órás). A szálló por szennyezés hatása az egészségre Az utóbbi években egyre inkább előtérbe kerülnek olyan vizsgálatok - mind rövid, mind hosszú távon melyek ezen részecskék egészségre káros hatásait tárják fel [2,4,5,6,7]. A vizsgálatok azt mutatják, hogy az egészségünkre kihat mind ha rövidebb, mind ha hosszabb ideig kerülünk kapcsolatba az ultrafinom részecskékkel. Az említett tanulmányok arra utalnak, hogy a városi levegőszennyezés hatására emelkedik a kardiovaszkuláris megbetegedések száma és növekszik az atheroszklerózis kialakulásának esélye. Több kutatócsoport vizsgálatai is összefüggést találtak a finom por szennyezés különösen a PM 10 méretű vagy kisebb részecskék nagyarányú jelenléte estén - és a fokozott megbetegedések illetve elhalálozások száma között [5,8,9,10]. A hosszú távú vizsgálatok még nem gyakoriak, és nem minden korcsoportra terjednek ki. Son és munkatársai [5], újszülöttek mortalitását vizsgálták 2004-2007 között különböző szálló por alkotóelemek előfordulását vizsgálva. Eredményeik statisztikailag szignifikáns összefüggést mutatnak a PM tartalom és a légzőszervi megbetegedések okozta halálozás között. Mindezek mellett megfigyelték azt is, hogy a szálló por szennyezés pozitív hatással van a kardiovaszkuláris megbetegedések illetve halálozások gyakoriságára [5,6,11,12,13,14]. A PM tartalom növekedése pozitív hatással van a plazma viszkozitására [15], a szívfrekvenciára [7] és a systolés vérnyomásra is [16], melyek tartós fennállása különböző kardiovaszkuláris betegségek kialakulásához vezethet. Klinikai körülmények között vizsgálva az ultrafinom részecskék leülepedését a légzőrendszerben, azt tapasztalták, hogy ezen részecskék lerakódása fokozottabb légzőszervi megbetegedésben szenvedőknél (pl. asztma, krónikus obstruktív tüdőbetegség), mint az egészséges egyéneknél [17]. A tüdőben történő leülepedésüket követően vagy az ott okozott gyulladás mediátorai eredményeznek negatív kardiovaskuláris hatásokat, vagy az érrendszerbe
52 Juhászné Szalai Dojcsákné Kiss-Tóth Koska Kiss-Tóth Szebeni Fodor bejutva közvetlenül vezetnek gyulladáshoz, vagy más nem kívánatos hatásokhoz [18, 19]. Különböző állatkísérletes modellek is hasonló eredményre jutottak, mely szerint az ultrafinom részecskék gyulladást válthatnak ki a tüdőben, fokozzák a trombociták aktivációját, mely aggregátumok képződéséhez vezet és végső soron vénás és artériás trombózis alakulhat ki [20,21]. Emellett hisztamin felszabadulást mértek a kísérleti állatok különböző szerveiben, mely a myocardialis infarktus kialakulásával szoros összefüggést mutat [22,23,24]. Budinger és munkatársai [25] egereken vizsgálták a szálló por szennyezés hatását, és tapasztalatik szerint a PM 2,5 méretű részecskék inhalációja gyulladásos folyamatokat váltott ki a tüdőben, és aktiválta az alvadási rendszert, miközben gátolta a fibrinolízist. Az ultrafinom részecskék hatására IL-6, TNF-α és PAI-1 felszabadulást is megfigyeltek, mely eredmények arra utalnak, hogy az ultrafinom részecskék szerepet játszhatnak az atherosclerois kialakulásában, és kapcsolatban állhatnak az isémiás kardiovaszkuláris megbetegedések fokozódásával. In vitro vizsgálatok eredményeit összehasonlítva megállapítható, hogy a különböző sejtkultúrákon alkalmazott ultrafinom részecskék génexpressziós eltéréseket mutatnak, melyek az oxidatív stressz következtében jönnek létre [17]. Más in vitro ultrafinom részecskéket tanulmányozó kutatás azt állapította meg, hogy ezen részecskék kimutathatóak a mitokondriumokban is, és ott alapvető elváltozásokat hoztak létre a mitokondrium felépítésében [26]. Összefoglalás A ma embere már nagyrészt városokban él. A fokozott urbanizáció és motorizálás következtében egyre nagyobb népegészségügyi problémát jelent a levegőszenynyezés. Ezen belül is főleg a levegő szálló por tartalma emelkedik meg egyre gyakrabban nagy mértékben. Ennek jelentős részét a különböző égéstermékek (főleg a dízelüzemű járművek kipufogógázainak alakos elemei) teszik ki. Az ezekben található mikro-és főleg a nanométeres méretű részecskék egyre több egészségügyi tanulmány alapját képezik. A különböző vizsgálatok egybehangzóan arra utalnak, hogy a szálló por okozta légszennyezés kihathat az ember egészségi állapotára. Gyulladásos folyamat indukálódhat amikor ezen részecskék a tüdőben leülepednek, és ez kihathat más szervekre is, elsősorban a keringési rendszerre. Így a különböző tüdő- és szív- és érrendszeri megbetegedésekben szenvedők számára a megemelkedett PM szint fokozott egészségügyi kockázatot jelent. Számos tanulmány utal a PM szint emelkedésével párhuzamosan megemelkedett morbiditásra, illetve mortalitásra. Sajnos, a nagyvárosi életforma következtében a ez a tendencia nem valószínű, hogy megváltozik, mert egyre nehezebben szorítható vissza a majdnem minden nagyobb várost érintő szmog.
Az ultrafinom nanoméretű anyagok 53 Köszönetnyilvánítás Jelen munka a TÁMOP-4.2.1.B-10/2/KONV-2010-0001 jelű projekt részeként - az Új Magyarország Fejlesztési Terv keretében - az Európai Unió résztámogatásával, az Európai Szociális Alap társfinanszírozásával valósult meg. Irodalomjegyzék [1] A. D. Maynard: Nanotechnology: assassing the risk. Nanotoday, 2006, 1(2), 22-33. [2] Oberdorster, G.; Sharp, Z.; Atudorei, V.; és mtsai.: Extrapulmonary translocation of ultrafine carbon particles following whole-body inhalation exposure of rats. Journal of Toxicology and Environmental Health (Part A: current issues). 2002, 65( 20), 1531-1543. [3] Health Aspects of Air Pollution with Particulate Matter, Ozone and Nitrogen Dioxide. Report on a WHO Working Group Bonn, Germany 13 15 January 2003, http://www.euro.who.int/ data/assets/pdf_file/0005/112199/e79097.pdf [4] Brunekreef B, Holgate ST.: Air pollution and health. Lancet, 2002, 360, 1233 42 [5] Ji-Young Son, Michelle L. Bell, and Jong-Tae Lee: Survival Analysis of Long-Term Exposure to Different Sizes of Airborne Particulate Matter and Risk of Infant Mortality Using a Birth Cohort in Seoul, Korea. Environ. Health Perspect., 2011,119 (5), 725-730. [6] Kazuhiko Ito, Robert Mathes, Zev Ross, és mtsai: Fine Particulate Matter Constituents Associated with Cardiovascular Hospitalizations and Mortality in New York City. Environ. Health Perspect., 2011, 119 ( 4), 467-473.l [7] Robert D. Brook, Hwashin H. Shin, Robert L. Bard és mtsai: Exploration of the Rapid Effects of Personal Fine Particulate Matter Exposure on Arterial Hemodynamics and Vascular Function during the Same. Day. Environ. Health Perspect. 2011,119 (5), 688-694. [8] Schwartz J.: Air pollution and daily mortality: a review and meta analysis.. Environ Res., 1994; 64,36 52. [9] Wordley J, Walters S, Ayres JG.: Short term variations in hospital admissions and mortality and particulate air pollution. Occup Environ Med., 1997, 54, 108 16. [10] Samet JM, Dominici F, Curriero FC, és mtsai: Fine particulate air pollution and mortality in 20 U.S. cities, 1987 1994. N Engl J Med, 2000, 343,1742 9. [11] Brook RD, Franklin B, Cascio W, és mtsai.: Air pollution and cardiovascular disease a statement for healthcare professionals from the expert panel on population and prevention science of the American Heart Association. Circulation, 2004, 109, 2655 71. [12] Pope CA III, Verrier RL, Lovett EG, mtsai: Heart rate variability associated with particulate air pollution. Am Heart J.,1999, 138(5 Pt 1),890 9. [13] Gold DR, Litonjua A, Schwartz J, mtsai: Ambient pollution and heart rate variability. Circulation 2000; 101,1267 73. [14] Liao D, Creason J, Shy C, mtsai: Daily variation of particulate air pollution and poor cardiac autonomic control in the elderly. Environ Health Perspect., 1999, 107,521 5. [15] A. Peters, A. Doring, H.E. Wichmann mtsi: Increased plasma viscosity during an air pollution episode: link to mortality? Lancet, 1997, 349, 1582-7.
54 Juhászné Szalai Dojcsákné Kiss-Tóth Koska Kiss-Tóth Szebeni Fodor [16] Urch B, Silverman F, Corey P, mtsai: Acute blood pressure responses in healthy adults during controlled air pollution exposures. Environ Health Perspect., 2005, 113,1052 5. [17] Oberdörster G, Oberdörster E, Oberdörster J.:Nanotoxicology: an emerging discipline evolving from studies of ultrafine particles. Environ. Health Perspect., 2005, 113(7),823-39. [18] Seaton A, MacNee W, Donaldson K, mtsai: Particulate air pollution and acute health effects. Lancet, 1995, 345,176 8. [19] Nemmar A, Hoylaerts MF, Hoet PH, mtsai: Possible mechanisms of the cardiovascular effects of inhaled particles: systemic translocation and prothrombotic effects. Toxicol Lett., 2004, 149, 243 53. [20] Nemmar A, Hoylaerts M, Hoet PH, mtsai: Size effect of intratracheally instilled ultrafine particles on pulmonary inflammation and vascular thrombosis.toxicol Appl Pharmacol., 2003, 186,38 45. [21] Nemmar A, Hoet PH, Dinsdale D, mtsai: Diesel exhaust particles in lung acutely enhance experimental peripheral thrombosis. Circulation, 2003, 107, 1202 8. [22] Zaca F, Benassi MS, Ghinelli M, mtsai: Myocardial infarction and histamine release. Agents Actions, 1986, 18, 258 61. [23] Devouassoux G, Saxon A, Metcalfe DD, mtsai: Chemical constituents of diesel exhaust particles induce IL-4 production and histamine release by human basophils. J Allergy Clin Immunol., 2002, 109, 847 53. [24] Diaz-Sanchez D, Penichet-Garcia M, Saxon A.: Diesel exhaust particles directly induce activated mast cells to degranulate and increase histamine levels and symptom severity. J Allergy Clin Immunol., 2000, 106, 1140 6. [25] G. R. Scott Budinger, Joanne L. McKell, Daniela Urich, és mtsai: Particulate Matter- Induced Lung Inflammation Increases Systemic Levels of PAI-1 and Activates Coagulation Through Distinct Mechanisms. PLoS ONE, 2011, 6 (4),1-9. [26] Li N, Sioutas C, Cho A, Schmitz D, és mtsai: Ultrafine particulate pollutants induce oxidative stress and mitochondrial damage. Environ Health Perspect., 2003, 111(4):455-60.