EREDETI KÖZLEMÉNY Heveny myeloid leukaemiás betegeink kezelésével szerzett tapasztalataink (2007 2013) Selmeczi Anna dr. 1 Udvardy Miklós dr. 1 Illés Árpád dr. 1 Telek Béla dr. 1 Kiss Attila dr. 1 Batár Péter dr. 1 Reményi Gyula dr. 1 Szász Róbert dr. 1 Ujj Zsófia dr. 1 Márton Adrienn dr. 1 Újfalusi Anikó dr. 2 Hevessy Zsuzsanna dr. 3 Pinczés László oh. 1 Bedekovics Judit dr. 4 Rejtő László dr. 1 Debreceni Egyetem, Klinikai Központ, Általános Orvostudományi Kar, 1 Belgyógyászati Intézet, Hematológiai Tanszék, 2 Gyermekgyógyászati Intézet, Klinikai Genetikai Központ, 3 Laboratóriumi Medicina Intézet, 4 Pathológiai Intézet, Debrecen Bevezetés: Heveny myeloid leukaemiában a fiatal felnőttek (<60 év) kétharmada, az idősek ( 60 év) mintegy 90%-a hal meg a betegség következtében. Célkitűzés: A szerzők heveny myeloid leukaemiás betegeik kezelésével szerzett tapasztalataik elemzését tűzték ki célul. Módszer: 2007 2013 között 173 heveny myeloid leukaemiás beteget kezeltek. A betegeket a European LeukemiaNet javaslata alapján osztályozták. Vizsgálták az életkor, a de novo vagy szekunder betegség, a daunoblastin dózisa, a bortezomib, a minimális residualis betegség és a betegség lefolyása közötti összefüggést. Eredmények: A fiatal betegek ötéves túlélése 25%, az időseké 2% volt. A túlélést a prognosztikai tényezők jelentősen befolyásolták: a fiatal, jó prognózisú betegek túlélése 50% volt. Fiataloknál a 90 mg/m 2 daunoblastin előnyös volt, míg a 45 mg/m 2 és 60 mg/m 2 hatékonysága között nem volt jelentős különbség. A bortezomibbal kiegészített standard indukciós kezelés ígéretesnek tűnt, de ennek megítéléséhez nagyobb számú beteg vizsgálata szükséges. Következtetések: A remisszió kialakulásának gyorsasága és mélysége, valamint a kiindulási fehérvérsejtszám jelentősen befolyásolhatják a betegség lefolyását a European LeukemiaNet osztályozás szerinti azonos csoportokon belül is. Orv. Hetil., 2014, 155(17), 653 658. Kulcsszavak: heveny myeloid leukaemia, European LeukemiaNet, prognosztikai osztályozás, minimális residualis betegség, daunoblastin, bortezomib Treatment of acute myeloid leukemia a single center experience (2007 2013) Introduction: Mortality of acute myeloid leukemia is still 60 70% in young (<60 years) adults and 90% in elderly ( 60 years) patients. Aim: The aim of the authors was to analyse the outcome of treatment in their patients with acute myeloid leukemia. Method: From 2007 to 2013, 173 patients with acute myeloid leukemia were treated. Patients were classified according to the European LeukemiaNet prognostic guideline. Association between mortality and the type of acute myeloid leukemia (secundary or primary), dose of daunoblastin at induction of treatment, and the rate of minimal residual disease were investigated. Results: The 5-year survival probability was 25% in young adults and 2% in the elderly. The survival was significantly influenced by these prognostic factors. The 5-year survival rate was 50% in the young, favorable prognostic group. The 90 mg/m 2 daunoblastin dose was found to be beneficial. Addition of bortezomib to the standard induction protocol had an additional beneficial effect. Conclusions: The speed and depth of the response to induction therapy, and the initial white blood cell count had an apparent effect on survival. Keywords: acute myeloid leukemia, European LeukemiaNet, prognostic classification, minimal residual disease, daunoblastin, bortezomib Selmeczi, A., Udvardy, M., Illés, Á., Telek, B., Kiss, A., Batár, P., Reményi, Gy., Szász, R., Ujj, Zs., Márton, A., Újfalusi, A., Hevessy, Zs., Pinczés, L., Bedekovics, J., Rejtő, L. [Treatment of acute myeloid leukemia a single center experience (2007 2013)]. Orv. Hetil., 2014, 155(17), 653 658. (Beérkezett: 2014. február 9.; elfogadva: 2014. március 6.) DOI: 10.1556/OH.2014.29884 653 2014 155. évfolyam, 17. szám 653 658.
Rövidítések AML = akut myeloid leukaemia; Ara-C = cytarabin; CBF = core binding factor; CMV = cytomegalovirus; CR = komplett hematológiai remisszió; DNMT3A = DNS-metiltranszferáz; ELN = European LeukemiaNet; FLAG-Ida = fludarabin, nagy dózisú cytarabin, granulocytakolónia-stimuláló faktor, idarubicin; FLT3 = fms-szerű tirozinkináz 3; G-CSF = granulocytakolónia-stimuláló faktor; GVHD = graft versus host betegség; HAM = nagy dózisú cytarabin, mitoxantron; MDR = multidrog-rezisztencita; MLL = mixed lineage leukaemia; MRD = minimális residualis betegség; NPM1 = nucleophosmin; PTLD = poszttranszplantációs lymphoproliferativ betegség; 3+7 = cytarabin, daunorubicin; 3+7+V = cytarabin, daunorubicin, bortezomib A csontvelő infiltrációjával (20% feletti blastarány), leukaemiás vérképpel, nemritkán szervi érintettséggel járó heveny myeloid leukaemia (AML) klonális betegség, heterogén kórkép. Klinikailag többnyire csontvelői elégtelenség és gyors lefolyás jellemzi. Az AML a felnőttkori heveny leukaemiák 80%-át képezi. A betegek többsége (70%-a) 60 év feletti, a medián életkor a diagnózis idején 65 év. A tartós túlélés (gyógyulás) a fiatalkori AML-ben 30 40% körüli, idősebb korban, azaz 60 év felett ma sem haladja meg a 10 15%-ot [1]. A betegek az ismert prognosztikai tényezők, a citogenetikai vizsgálatok és a molekuláris biológiai markerek alapján jelentősen eltérő lefolyást és túlélést mutatnak. A betegek prognózisának megállapítására (amely kezelésüket is meghatározza) a citogenetikai és molekuláris biológiai vizsgálatokon alapuló European LeukemiaNET (ELN) széles körben elfogadott ajánlását alkalmazzuk [2]. Ennek megfelelően jó, intermedier és rossz prognózisú alcsoportokat különítünk el. A prognózist ezenkívül az életkor, az AML de novo vagy szekunder jellege (például előzetes myelodysplasiás szindróma), a kezdeti fehérvérsejtszám és a kezelésre adott válasz is jelentősen befolyásolja. Korábbi közleményünkben irodalmi adatok alapján áttekintettük az AML kezelésével kapcsolatos irodalmi ismereteket [3]. Jelenleg az utóbbi hat év során AML miatt kezelt 173 betegünk kezelésével szerzett tapasztalatainkat foglaljuk össze. Összefüggéseket kerestünk többek között az életkor, a prognosztikai csoportok, az AML de novo vagy szekunder jellege, a daunoblastin (vagy daunorubicin) dózisa és a betegség lefolyása között. Munkánkat a betegség diagnosztikájáról és kezeléséről közelmúltban megjelent kiváló hazai összefoglaló is segítette [4]. Módszer 2007. január 1. és 2012. december 31. között 173, nem promyelocytás AML-es beteget kezeltünk, akiknek adatait retrospektív módon, az elektronikus klinikai adatbázist felhasználva gyűjtöttük össze. Betegeinket 2014. január 1-jéig követtük. A 60 éves vagy annál idősebb betegeket az idős, míg a 60 év alatti betegeket a fiatalabb korcsoportba soroltuk. A statisztikai számításokhoz és ezek ábrázolásához a SAS 9.2 szoftvert használtuk. A paraméterek általános jellemzésére leíró statisztikát alkalmaztunk (folytonos változók esetén átlag és szórás, illetve medián és kvartilisek, diszkrét változók esetén gyakoriság). A túlélési valószínűségeket survival analízissel (Lifetest) határoztuk meg, és Kaplan Meier-féle túlélési görbéken ábrázoltuk. A vizsgálati csoportok túlélése (OS, overall survival) közötti összefüggéseket a log-rank teszt segítségével elemeztük. A p<0,05 értéket tekintettük statisztikailag szignifikánsnak. Betegek Betegeink medián életkora 64 év (19 93) volt. Közülük 72 (42%) 60 év alatti, 101 (58%) 60 év feletti, 72-nek de novo, 101-nek szekunder AML-je volt. Betegeink 54%-a volt nő, 46%-a pedig férfi. 60 éves kor alatt a de novo AML aránya 56% volt, míg az idősebb korosztályban ez mindössze 32%-nak bizonyult, tehát ebben a csoportban a betegek kétharmadának rossz prognózisú szekunder leukaemiája volt. A betegeket az ELN javaslata alapján jó, intermedier (I és II), valamint rossz prognosztikai csoportokba soroltuk [2]. A csontvelői minták citogenetikai értékelésére a Gyermekgyógyászati Intézet Klinikai Genetikai Központjában került sor. A molekuláris vizsgálatokat (például FLT3-mutáció) a Laboratóriumi Medicina Intézetben és a Pathológiai Intézetben végezték. A fiatal, de novo AML-es betegeink 20%-a, az idősek mindössze 6%-a volt kedvező prognózisú az ELN-osztályozás alapján, azaz kevés beteg tartozott a kedvező (tehát kemoterápiával potenciálisan gyógyítható) csoportba. A szekunder AML-es betegeink prognosztikai megoszlása lényegesen rosszabb volt. A fiatal betegeknél legtöbbször kuratív célú terápiát alkalmaztunk, míg az idős korosztályban (rossz általános állapot, kísérő betegségek, kedvezőtlen citogenetika és az életkor miatt) gyakran csak redukált dózisú kemoterápiára vagy szupportív kezelésre volt lehetőség. A redukált vagy palliatív kemoterápiával szemben a szupportív kezelés esetén vérkészítmények, antibiotikumok, granulocytakolónia-stimuláló faktor (G-CSF) adására került sor. A fiatal (60 év alatti) betegek 86%-a kapott teljes dózisú (kuratív célú) kemoterápiát. Erre az idős betegeknél mindössze 14%- ban volt lehetőség. A kuratív célú kezelésben részesülő 62 fiatal beteg közül 41 kapott 3+7 protokollnak megfelelő indukciós kezelést, amelyet 18 esetben bortezomibbal (Velcade) egészítettünk ki ( 3+7+V ). Három (rossz prognózisú) beteg primer FLAG-Ida (fludarabin, nagy dózisú Ara-C, azaz cytarabin, idarubicin, granulocytakolónia-stimuláló faktor) kezelésben részesült. A napjaink standard indukciós kezelésének tartott 3+7 protokoll cytarabin (100 200 mg/m 2 /nap) hét napig tartó folyamatos infúzióját és daunorubicin háromnapos adását jelenti. A daunorubicin adagja a 3+7 és a 3+7+V protokollt kapó fiatal betegek közül nyolcban 45 mg/m 2, 24-ben 60 mg/m 2, 27-ben pedig 90 mg/m 2 volt. Az emelt dózisú dauno- 2014 155. évfolyam, 17. szám 654
1. ábra A fiatal, de novo AML-es betegek túlélési valószínűsége az ELN prognosztikai beosztás szerint 2. ábra Az idős betegek túlélési valószínűsége az alkalmazott kezelés szerint 3. ábra A fiatal betegek túlélési valószínűsége a daunorubicin dózisa szerint 4. ábra Túlélési valószínűség a remisszió elérésének ideje szerint blastint kapó betegek medián életkora 41 (18 59) év volt. Idős betegeink közül 14-en (14%) részesültek kuratív célú kezelésben. Közülük a daunoblastin adagja ötben 45 mg/m 2, hétben 60 mg/m 2, míg kettőben 90 mg/m 2 volt. Két indukciós kezelést, majd remisszió esetén konszolidációs (nagy adagú cytarabin) kezelést alkalmaztunk. (A cytarabin dózisa legtöbbször 2 3 g/m 2 / nap volt másnaponként, hat alkalommal, 60 év felett adagját 0,5 1,0 g/m 2 -re csökkentettük.) A terápiarefrakter és relapsusban lévő betegeinket általában FLAG- Ida vagy HAM- (nagy dózisú Ara-C és mitoxantron) protokollal kezeltük, a kemoszenzitív betegekben allogén csontvelő-átültetésre törekedtünk ugyanúgy, mint a rossz és az intermedier prognózisú betegeink esetében (lehetőség szerint az első komplett remisszióban). Transzplantációra összesen 21 betegnél került sor. Eredmények A fiatal korosztályba tartozó 72 beteg tartós (ötéves) túlélése 25%, a 101 idősé 2% volt. A fiatal, de novo AML-es betegek 65%-ában alakult ki komplett hematológiai remisszió (CR, vagyis normális fizikális lelet, vérkép és 5% alatti csontvelői blastarány). Közülük a kedvező prognosztikai tényezőkkel bírók tartós túlélése 50%, az intermedier I. és II. csoportban levőké 34 és 20% volt (1. ábra). Szekunder AML-ben a fiatal és idős betegekben egyaránt csökkent a CR aránya (50%, illetve 7,2%), ezek tartós túlélése is lényegesen rosszabb volt. A kuratív célú kezelésben részesült 62 fiatal beteg 67,7%-a, míg a 14 idős beteg 64,3%-a került komplett hematológiai remiszszióba. Az intenzíven kezelt idős betegek hároméves túlélése 14% volt, szemben a palliatív kezelésben részesültek 3%-os túlélésével (2. ábra). 655 2014 155. évfolyam, 17. szám
1. táblázat A betegek jellemzői és a CR közötti összefüggés Jellemzők Fiatal (<60 év) Idős ( 60 év) N o CR** (%) N o CR** (%) De novo AML 40 26 (65%) 32 4 (13%) Szekunder AML 32 16 (50%) 69 5 (7%) ELN-besorolás* Jó 8 7 (88%) 2 0 (0%) Intermedier I 16 11 (69%) 13 3 (23%) Intermedier II 5 2 (40%) 4 1 (25%) Rossz 6 3 (50%) 4 0 (0%) Ismeretlen 5 3 (60%) 9 0 (0%) * A European LeukemiaNet prognosztikai kritériumai szerint történt prognosztikai besorolás a de novo AML-es betegeknél. **CR = komplett hematológiai remisszió. Vizsgáltuk a daunorubicin dózisa és hatékonysága közötti összefüggéseket (3. ábra). Adataink szerint a fiatal betegeknél az emelt dózisú (90 mg/m 2 ) daunorubicin hatékonyabb, míg a 45 mg/m 2 és 60 mg/m 2 hatékonysága hasonló. Emelt dózis mellett a tartós túlélés aránya 43%, míg 60 mg/m 2 esetén 23% volt. Az idős betegek közül ketten kaptak emelt dózisú daunoblastint, a 45 mg/m 2 és 60 mg/m 2 ebben a korcsoportban is hasonló eredményeket adott. A 90 mg/m 2 daunoblastinnal kezelt fiatal betegekben indukciós halál nem fordult elő, míg a két idős közül egy szepszis miatt meghalt. 18 betegünk kapott bortezomibbal (Velcade) kiegészített 3+7 indukciós kezelést. Mindkét csoportban voltak jó, intermedier (I és II), valamint rossz prognózisú betegek. A 3+7+V protokoll 60 év alatt 89%, 60 év felett 100%-ban (két beteg) eredményezett CR-t. Túlélésük jobb volt, mint 3+7 kezelés esetén, a különbség azonban ezen kis betegszám mellett nem volt szignifikáns. Az alkalmazott protokollok mellett a remisszió eléréséig eltelt idő is meghatározó a prognózis szempontjából, ugyanis az első indukciós kezelés után CR-be kerültek 52%-a, míg a második indukciós kezelést követően CR-be jutottaknak csak 19%-a lett tartós túlélő (vagyis valószínűleg gyógyult) (4. ábra). A CR kialakulásához szükséges idő mellett a minimális residualis betegség (MRD) jelentőségét jelzi, hogy az első vagy második indukciós kezelést követően MRD-negatívvá váltak (MRD CR) esetén a tartós túlélők aránya 67% volt, míg a remisszióban lévő, de MRD+ betegekben ez csupán 40%-nak bizonyult. (MRD-negatívnak azokat a betegeket tekintettük, akiknél flowcitometriás vizsgálattal 0,1% alatti kóros blastartányt észleltünk.) A hagyományos prognosztikai markerek között a kezdeti fehérvérsejtszám fontosságára utal, hogy a jó, az intermedier (I és II) csoportba tartózó betegeink túlélési esélyei 30 G/L feletti fehérvérsejtszám esetén felére csökkentek. A betegek jellemzőit, a kezelés hatását (CR) az 1. és a 2. táblázat tartalmazza. 21 betegben került sor allogén őssejtátültetésre. Medián életkoruk 31 (18 57) év volt. Egy betegnél relapsust követően a második komplett hematológiai remisz- 2. táblázat A kezelésre adott válasz Kezelés Fiatal (<60 év) N o CR** (%) Indukciós halál Idős ( 60 év) (%) N o CR** (%) Indukciós halál (%) Kuratív 62 42 (68%) 9 (15%) 14 9 (64%) 3 (21) Palliatív 8 0 (0%) 1 (13%) 76 0 (0%) 2 (3%) Szupportív 2 0 (0%) 11 0 (0%) Első indukciós protokoll 3+7 41 27 (66%) 3 (11%) 12 7 (58%) 2 (17) 3+7+V 18 16 (89%) 1 (6%) 2 2 (100) 0 (0%) FLAG-Ida 3 2 (67%) 0 (0%) 0 Daunoblastin dózisa* 90 mg/m 2 27 22 (82%) 0 (0%) 2 0 (0%) 1 (50) 60 mg/m 2 24 14 (58%) 3 (13%) 7 6 (86%) 0 (0%) 45 mg/m 2 8 4 (50%) 1 (13%) 5 3 (60%) 1 (20) * A daunoblastin dózisa a 3+7 vagy 3+7+V protokoll során alkalmazott dózisra vonatkozik. ** CR = komplett hematológiai remisszió. 2014 155. évfolyam, 17. szám 656
szió, 20 (rossz és intermedier prognózisú beteg) esetében pedig első komplett remisszió során. A transzplantált betegek csaknem fele (10 beteg) bizonyult tartós túlélőnek. Hatan szepszisben, egy akut GVHD-ban, ketten relapsusban, egy CMV-pneumonitisben, egy pedig poszttranszplantációs lymphoproliferativ betegség (PTLPD) miatt halt meg. Megbeszélés Napjainkban a fiatal (nem promyelocytás) AML-es betegek standard kezelését a 3+7 indukciós, majd a nagy adagú konszolidációs cytosin arabinosid kezelés jelenti [5]. Kedvezőtlen prognosztikai tényezők (intermedier és nagy rizikójú betegek, nem megfelelő terápiás válasz, MRD+ CR, kedvezőtlen molekuláris eltérések, például ckit-pozitivitás, FLT3-mutáció) vagy relapsus esetén allogén őssejtátültetés indokolt. Ezen irányelvek betartása mellett a fiatal és az idős AML-es betegeink tartós (ötéves) túlélése 25%-nak, illetve 2%-nak bizonyult, amely elmarad az irodalomból ismert 40 45%, illetve 10% körüli adatoktól [2]. A rosszabb terápiás eredményeket és túlélést a jó prognózisú betegek kisebb száma és a szekunder AML nagyobb aránya magyarázza. A fiatal, de novo AML-es betegeink túlélési adatai ugyanakkor hasonlóak a Mrózek és mtsai és mások által közöltek túlélési eredményeihez [1, 2, 6]. Az időskori AML-es betegek prognózisa azonban ma is kedvezőtlen, kezelésük megoldatlan. Az időseknél különösen fontos a személyre szabott kezelés. Az időskori AML-es betegek mintegy 15 20%-a ugyanis szintén alkalmas lehet a kuratív célú kezelésre. Lényeges tehát ezeknek a (jó biológiai állapotú és kedvező prognosztikai markerekkel rendelkező) betegeknek a felismerése és megfelelően intenzív kezelése [7]. Az AML kezelésében vitatott kérdés az anthracyclinek adagja. A daunoblastin javasolt dózisa korábban 45 mg/ m 2, majd 60 mg/m 2 volt, míg napjainkban (elsősorban a fiatal és jó általános állapotú betegeknél) 90 mg/m 2 -t ajánlanak, az optimális dózis azonban nem ismert [8]. Egyesek az emelt dózist csak 50 éves kor alatt és jó, valamint intermedier prognózisú betegeknek javasolják [9]. Más adatok szerint 90 mg/m 2 daunoblastin csak DNMT3A- és NPM1-mutáció, valamint MLL-transzlokáció esetén javasolt, egyéb esetekben a 90 mg/m 2 és 45 mg/m 2 hatékonysága nem tért el egymástól [10, 11]. Löwenberg és mtsai idősebb korban is alkalmazzák jó prognózisú core binding factor (CBF) leukaemia esetén [12]. Magunk megfelelő általános állapotú fiatal (inkább 50 év vagy ez alatti) betegeknél szintén 90 mg/m 2 daunoblastin adására törekszünk. A nagy adagú daunoblastint a betegek összességében jól tolerálják, kezeléssel kapcsolatos halálozás csak egy idős betegben fordult elő. A standard ( 3+7 ) kezelés hatékonysága ugyanakkor elmaradt az irodalmi adatoktól, amit fiatal betegeink rossz prognózisával (csaknem 50%-uknak szekunder AML-je volt) magyarázunk. Vizsgáltuk továbbá a bortezomibbal (Velcade) kiegészített 3+7 indukciós kezelés ( 3+7+V ) hatékonyságát. Megfigyeléseink szerint a 3+7+V hatékonyabb, jobb eredményeket (CR-t) és hosszabb túlélést eredményezhet, mint a 3+7 protokoll. A bortezomib valószínűleg fokozza az anthracyclinek (így a daunoblastin) hatékonyságát, csökkenti a fokozott NF-κB-aktivitást és a leukaemiás sejtek multidrog-rezisztenciáját (MDR), vagyis hatékonyabb kezelést eredményezhet [13, 14, 15]. A kis betegszám miatt azonban a bortezomib hatékonyságának megítélésére további vizsgálatok indokoltak. Az első indukciós kezelést követő remisszió, illetve annak minősége (MRD+, MRD ) szintén lényegesen befolyásolja a további kezelést (kemoterápia vagy transzplantáció), illetve a várható túlélést. Eredményeink alapján a lassan kialakuló vagy nem megfelelő (azaz MRD+) CR esetén ugyanúgy transzplantációra kell törekedni, mint kedvezőtlen prognosztikai tényezők esetén. Szekunder AML-ben az ELN prognosztikai osztályoknak kisebb a jelentőségük, a betegség ilyenkor rossz prognózisú és csak a transzplantáció lehet kuratív. Összefoglalva megállapítható, hogy az idős és szekunder AML-es betegek prognózisa ma is kedvezőtlen. Nagy dózisú (90 mg/m 2 ) daunoblastin adása, tapasztalataink szerint, a CR-t és a túlélést növeli, főleg a biológiailag jó állapotú fiatal betegekben ajánlható. A bortezomibbal kiegészített 3+7 protokoll szerepének tisztázására nagyobb számú beteg vizsgálatával szerzett tapasztalat szükséges. Eredményeink szerint a CR mellett az MRD megállapításának is fontos szerepe van a betegek kezelésében. A patogenezis jobb megismerése, a hagyományos és biológiai prognosztikai tényezők alkalmazása tehát eltérő prognózisú és eltérő kezelést igénylő AML-es betegek felismerését eredményezte. Az intenzívebb kemoterápiától (nagy dózisú anthracyclin), a biológiai szerek (bortezomib, FLT3-inhibitorok stb.) alkalmazásától és a korszerű szupportív kezeléstől a betegek túlélésének javulása várható. Az allogén transzplantáció szerepének tisztázása és az idősebbekre való kiterjesztése (redukált intenzitású kondicionálással végzett nem myeloablativ transzplantáció) a gyógyszeres kezelésre nem reagálókban is a gyógyulás reményét kelti. Irodalom [1] Burnett, A. K.: Treatment of acute myeloid leukemia: are we making progress? Hematology Am. Soc. Hematol. Educ. Program, 2012, 2012(1), 1 6. [2] Mrózek, K., Marcucci, G., Nicolet, D., et al.: Prognostic significance of the European LeukemiaNet standardized system for reporting cytogenetic and molecular alterations in adults with acute myeloid leukemia. J. Clin. Oncol., 2012, 30(36), 4515 4523. [3] Telek, B., Rejtő, L., Kiss, A., et al.: Current treatment of acute myeloid leukaemia in adults. [A felnőttkori heveny myeloid leukaemia korszerű kezelése.] Orv. Hetil., 2012, 153(7), 243 249. [Hungarian] 657 2014 155. évfolyam, 17. szám
[4] Fekete, S.: The progress of diagnostics and treatment of acute myeloid leukemia. [Az akut myeloid leukémiák diagnosztikájának és terápiájának fejlődéséről.] Hemat. Transzf., 2013, 46(2), 73 83. [Hungarian] [5] Mayer, R. J., Davis, R. B., Schiffer, C. A., et al.: Intensive postremission chemotherapy in adults with acute myeloid leukemia. N. Engl. J. Med., 1994, 331(14), 896 903. [6] Rowe, J. M.: Important milestones in acute leukemia in 2013. Best Pract. Res. Clin. Haematol., 2013, 26(3), 241 244. [7] Döhner, H., Estey, E. H., Amadori, S., et al.: Diagnosis and management of acute myeloid leukemia in adults: recommendations from an international expert panel, on behalf of the European LeukemiaNet. Blood, 2010, 115(3), 453 474. [8] Fernandez, H. F., Sun, Z., Yao, X., et al.: Anthracycline dose intensification in acute myeloid leukemia. N. Engl. J. Med., 2009, 361(13), 1249 1259. [9] Lee, J. H., Joo, Y. D., Kim, H., et al.: A randomized trial comparing standard versus high-dose daunorubicin induction in patients with acute myeloid leukemia. Blood, 2011, 118(14), 3832 3841. [10] Patel, J. P., Levine, R. L.: How do novel molecular genetic markers influence treatment decisions in acute myeloid leukemia? Hematology Am. Soc. Hematol. Educ. Program, 2012, 2012(1), 28 34. [11] Patel, J. P., Gönen, M., Figueroa, M. E., et al.: Prognostic relevance of integrated genetic profiling in acute myeloid leukemia. N. Engl. J. Med., 2012, 366(12), 1079 1089. [12] Löwenberg, B., Ossenkoppele, G. J., van Putten, W., et al.: Highdose daunorubicin in older patients with acute myeloid leukemia. N. Engl. J. Med., 2009, 361(13), 1235 1248. [13] Minderman, H., Zhou, Y., O Loughlin, K. L., et al.: Bortezomib activity and in vitro interactions with anthracyclines and cytarabine in acute myeloid leukemia cells are independent of multidrug resistance mechanisms and p53 status. Cancer Chemother. Pharmacol., 2007, 60(2), 245 255. [14] Udvardy, M., Kiss, A., Telek, B., et al.: The addition of bortezomib to induction therapy of refractory adultory AML, preliminary results. Haematologica, 2009, 94(Suppl. 2), 548. Abstract 1399. [15] Sarlo, C., Buccisano, F., Maurillo, L., et al.: Phase II study of bortezomib as a single agent in patients with previously untreated or relapsed/refractory acute myeloid leukemia ineligible for intensive therapy. Leuk. Res. Treatment, 2013, 2013, 705714. (Rejtő László dr., Debrecen, Nagyerdei krt. 98., 4032 e-mail: lrejto@med.unideb.hu) Tisztelt Szerzőink, Olvasóink! Az Orvosi Hetilapban megjelenő/megjelent közlemények elérhetőségére több lehetőség kínálkozik. Rendelhető különlenyomat, melynek áráról bővebben a www.akkrt.hu honlapon (Folyóirat Szerzőknek, Különlenyomat menüpont alatt) vagy Szerkesztőségünkben tájékozódhatnak. A közlemények megvásárolhatók pdf-formátumban is, illetve igényelhető Optional Open Article (www.oopenart.com). Adott díj ellenében az online közlemények bárki számára hozzáférhetők honlapunkon (a közlemények külön linket kapnak, így más oldalról is linkelhetővé válnak). Bővebb információ a hirdetes@akkrt.hu címen vagy különlenyomat rendelése esetén a Szerkesztőségtől kérhető. 2014 155. évfolyam, 17. szám 658