Semmelweis Egyetem Doktori Iskola Patológiai tudományok program Szabadgyökös reakciók, gyulladásos mediátorok, tápláltsági állapot változása akut és krónikus pancreatitisben Dr. Lásztity Natália Doktori Értekezés (Ph.D.) Tézisei Doktori Iskola vezetoje: Dr. Kopper László egyetemi tanár Programvezeto: Dr. Sótonyi Péter egyetemi tanár Témavezeto: Dr. Antal Magda az orvostudományok kandidátusa Budapest 2005
2
1. BEVEZETÉS, KUTATÁSI ELOZMÉNYEK, CÉLKITUZÉSEK Az akut pancreatitist a hasnyálmirigybol kiinduló gyulladásos folyamatok, az emésztoenzimek fokozott felszabadulása és a nagyfokú katabolizmus jellemzik. Az esetek 15-20%-ában a beteg életét veszélyezteto nekrotizáló forma alakul ki, mely napjainkban az egyik legsúlyosabb hasi kórkép közé tartozik, mortalitása elérheti akár a 40%-ot is. A különbözo kísérletes pancreatitis modellek a hasnyálmirigy-gyulladás kialakulásában szerepet játszó patogenetikai tényezok vizsgálatát teszik lehetové. Az irodalomból jól ismert nem-invazív modell az L-arginin intraperitonealis injekciójával kiváltott nekrotizáló hasnyálmirigy-gyulladás. Kevés adat található a másik bázikus aminosav, a lizin pancreas destrukciót okozó hatásáról. E két modell összehasonlítása hasznos információkat nyújthat a pancreatitis kialakulásának mechanizmusáról. Akut pancreatitisben, a fokozott bélpermeabilitásnak és a bakteriális transzlokációnak központi szerepet tulajdonítanak a szeptikus szövodmények kialakulásában. Ezek megelozésében és kezelésében új fejezetet nyitott a jejunalis táplálás. Csökkentette a késoi, szeptikus szövodmények számát, a mortalitást és a kezelés idotartamát. Mind ez felvetette annak lehetoségét, hogy a bélatrophia és a következményes bakteriális transzlokáció kivédése mellett, csökkenti a szervezetben kialakuló gyulladásos választ. Munkacsoportunk, majd más magyarországi centrumok is, a jejunalis táplálás több mint 10 éves sikeres alkalmazásáról számolhat be. Retrospektív vizsgálatunkban súlyos nekrotizáló pancreatitisben az enterálisan táplált csoportban a szövodmények, a mutéti beavatkozások és a mortalitás csökkenését igazoltuk. A jejunalis táplálás terápiás hatása többek között adódhat a megtartott bélmotilitásból és szekréciós hatásokból, a kedvezo energetikai és nutritív tényezokbol. A katabolikus folyamatok kifejezett felgyorsulása következtében no az energiaigény, a fehérjék és zsírok lebontása így a megfelelo energia- és fehérjebevitel a kezelés fontos eleme. A reaktív szabadgyökök jelenlétét akut pancreatitisben számos experimentális és klinikai vizsgálat igazolta, de pontos patogenetikai szerepük nem ismert. Káros hatásukat döntoen a pancreatitis igen korai szakaszában feltételezték, de a szabadgyökök keletkezése jó korrelációt mutatott a betegség végso súlyosságával is. Szabadgyökök kóroki szerepe krónikus hásnyálmirigy-gyulladás különbözo formáiban sem tisztázott. Nagy betegszámot felölelo klinikai tanulmányok igazolták a betegekben különbözo antioxidánsok hiányát (glutation, A-, E- és C-vitamin, szelén), a lipidperoxidációs termékek felszaporodását a szérumban és az eltávolított pancreas szövetben. 3
Akut pancreatitis kezelésében a pontos kiváltó tényezo ismeretének hiányában törekvéseink a kezdeti, gyulladásos folyamat megfékezésére irányulnak. Tisztázásra szorul azonban, hogy mely pontokon és hogyan lehetne erosíteni a szervezet védekezo mechanizmusait. Az n-3 többszörösen telítetlen zsírsavak a sejtmembránok foszfolipid rétegébe beépülve befolyásolják az eikozanoidok szintézisét, a membránok fluiditását és receptor funkcióját. Kulcsfontosságú folyamatokra (gyulladás, szöveti perfúzió, sejtmetabolizmus) gyakorolt hatásuk jól ismert. Akut pancreatitisben történo alkalmazásuk csökkentheti a korai fázisban kialakuló helyi és szisztémás gyulladás mértékét. 1.2. Célkituzések 1.2.1. Vizsgálataink experimentális részében két bázikus aminosav nagy dózisával kiváltott akut pancreatitis modellen vizsgáltam: - milyen tényezok játszanak szerepet a pancreas destrukció kialakulásában a biokémiai, szövettani és elektronmikroszkópos elváltozások alapján. 1.2.2. Korai jejunalis táplálásban részesülo, akut pancreatitisben szenvedo betegek vizsgálatával arra kerestem a választ: - miképpen befolyásolja az enteralis táplálás a betegség lefolyását, a gyulladásos folyamatokat, citokinek és szabadgyökök felszabadulását, - milyen gyakorisággal kell számolni az oxidatív stressz kialakulásának lehetoségével, mutat-e összefüggést az antioxidáns aktivitás csökkenése a gyulladásos folyamatokat jellemzo egyéb mutatókkal, - hogyan változik a kórházi kezelés folyamán az enteralis táplálásban részesülo betegek tápláltsági állapota és fehérje statusa, a protein-energia malnutritio (PEM) miképpen befolyásolja a betegség lefolyását, a fellépo szövodményeket, - akut pancreatitisben alkalmazott enteralis tápszerek n 3 többszörösen telítetlen zsírsavakkal történo kiegészítése befolyásolja-e a betegség kezdeti szakaszában létrejövo gyulladásos folyamatokat, csökkentheto-e a súlyos lefolyású, nekrotikus pancreatitis formák gyakorisága. 1.2.3. Krónikus hasnyálmirigy-gyulladás miatt gondozottak esetén felmértük milyen a betegek antioxidáns statusa és tápláltsági állapota. 1.2.4. Vizsgálati eredményeink ismeretében javaslatot dolgoztunk ki akut és krónikus hasnyálmirigy-gyulladásban szenvedo betegek optimális táplálásának és kezelésének megvalósításához. 4
1. EXPERIMENTÁLIS VIZSGÁLATOK Aminosavak hatásának vizsgálata nagy dózisú lizin és arginin okozta pancreas destrukció patkányban 2.1. Kísérleti állatok: A vizsgálatban 170-240 g-os hím Wistar patkányoknak intraperitonealisan L-arginin (I. csoport) vagy L-lizin (II. csoport) 20%-os oldatát adtuk be, a kontroll állatok (III. csoport) csak fiziológiás sóoldatot kaptak hasonló módon. 2.2. Vizsgálati módszerek: Az állatok leölését követoen (12, 24 és 48 óra, 7 nap múlva) megmértük a szérum amiláz, alanin transzferáz, aszpartát aminotranszferáz, laktát dehidrogenáz szintjét, elvégeztük a hasnyálmirigy szövettani és elektronmikroszkópos vizsgálatát, meghatároztuk az összfehérje tartalmát, az amiláz, a lipáz és a tripszin aktivitását. 2.3. Eredmények összegzése: A vizsgált aminosavak direkt, nem-specifikus membránkárosító és sejtnekrózist okozó hatását igazoltuk nemcsak arginin, hanem lizin esetében is. Az elváltozások kialakulása gyorsabb és kiterjedtebb volt lizin adásakor, ebben a csoportban nagyobb volt a mortalitás is. A szövettani és elektronmikroszkópos elváltozások nagyfokú hasonlóságot mutattak, mindkét csoportra jellemzo volt a kifejezett szöveti oedema mellett az acinus sejtek vakuolizációja, autophag granulumok megjelenése és a zimogén szemcsék számának csökkenése. Mindkét modellben az acinus sejtek membránkárosodását, az endoplazmatikus retikulum kiszélesedését és a mitokondriumok szerkezeti eltéréseit észleltük, végül sejtnekrózisra jellemzo elváltozások alakultak ki. Arginin és lizin kiváltotta nem-invazív pancreatitis modell jól alkalmazható a pancreatitis kialakulásában szerepet játszó tényezok vizsgálatára. 5
3. KLINIKAI VIZSGÁLATOK Munkám elso részében heveny hasnyálmirigy-gyulladásban szenvedo és korai enteralis táplálásban részesülo betegekben (n:15) tanulmányoztam a citokin felszabadulás ütemét és az antioxidáns status változását. Eredményeim tükrében további vizsgálataim során nyomon követtem akut pancreatitises betegek (n:50) antioxidáns statusát és a fehérje anyagcseréjét. Az antioxidánsok aktivitásának vizsgálatát, a fehérje ellátottság és a tápláltsági állapot felmérését elvégeztem krónikus pancreatitisben szenvedo betegekben (n:50) is. Végül az enteralisan táplált középsúlyos és súlyos pancreatitisben szenvedo betegek polimer tápszerét hosszúszénláncú n-3 zsírsavakkal egészítettem ki. Prospektív, randomizált vizsgálat során összehasonlítottam a kezelt (n:14) és nem kezelt csoport (n:14) betegeinek antioxidáns statusát, gyulladásos válaszát, a klinikai lefolyást és a szövodményeket. Beteganyag és módszerek Akut pancreatitis A vizsgálatokban résztvevo betegek a MÁV Kórház Gasztroenterológiai osztályának kezelése alatt álltak. Felvételkor a betegeket az Atlanta és a Marseille II. kritériumoknak megfeleloen középsúlyos és súlyos akut pancreatitis csoportjába soroltuk. A vizsgálatban résztvevo betegeknek kezelésük elso napján endoszkópos vizsgálat során 10 F átméroju naso-jejunalis tápszondát juttatunk Seldinger-vezeto segítségével a Treitz-szalag mögé, a II. jejunum kacsba. A jejunalis táplálást fokozatosan vezettük be, a napi energia bevitel a kezelés 3. napjától 1500-2000 kcal volt. Krónikus pancreatitis Krónikus pancreatitisben szenvedo betegeknél ambuláns kontroll vizsgálat során történtek a vizsgálatok. A diagnózist korábbi részletes kivizsgálás, funkcionális tesztek (pl. Lundh és Lipiodol teszt), ERCP és képalkotó vizsgálatok segítségével állítottuk fel. 3.1. Citokinek és antioxidáns enzimek vizsgálata akut pancreatitisben jejunalis táplálás során Vizsgálatainkban 15 akut pancreatitisben (6 alkoholos, 3 biliáris, 3 ismeretlen eredetu) szenvedo beteg (átlagkor: 54,0 év, tartomány:34-83) vett részt. Három betegben alakult ki súlyos lefolyású, nekrotizáló pancreatitis, két betegnek volt súlyos cholangitissel kísért hasnyálmirigy-gyulladása. Felvételkor, a kezelés 2., 7. és 14. napján meghatároztuk a szérum 6
C-reaktív protein (CRP), tumornekrózis faktor alfa (TNF-a) és interleukin 6 (IL-6) szinteket, a teljes antioxidáns statust (TAS), valamint a vörösvértestekben a szuperoxid-dizmutáz (SOD) és a glutation-peroxidáz (GPOX) aktivitást. Antropometriai mérésekkel (testsúly, magasság, felkar körfogat, triceps borredo), szérum akut fázis fehérjék és a lymphocytaszám meghatározásával nyomon követtük a betegek tápláltsági állapotát. 3.2. Antioxidáns status és fehérje-energia malnutritio akut és krónikus pancreatitisben A vizsgálatok második részébe 50 akut pancreatitises (átlagkor: 54,3 év, tartomány: 27-85, 10 súlyos és 40 középsúlyos) és 50 krónikus pancreatitisben szenvedo beteget (átlagkor: 58,2 év, tartomány 19-72) választottunk be, 20 egészséges felnott (átlagkor: 57,4 év, tartomány: 28-67) alkotta a kontroll csoportot. Felvételkor, a kezelés 3, 7. és 14 napján meghatároztuk a vörösvértestekben a SOD aktivitást és a szérum TAS-t. Egyidejuleg vizsgáltuk a betegek tápláltsági állapotát, a malnutritio mértékét a tápláltságra jellemzo antropometriai és biokémiai markerek meghatározásával. 3.3. Enteralisan adott n 3 zsírsavak hatása akut pancreatitisben Prospektív, randomizált vizsgálatunkba 28 akut hasnyálmirigy-gyulladásban szenvedo beteget vontunk be. Tizennégy véletlenszeruen kiválasztott betegnél (átlagkor: 54,6 év, tartomány: 33-83 év) az enteralis táplálás bevezetésével egyidejuleg, a kezelés elso napjától többszörösen telítetlen hosszú szénláncú n-3 zsírsavak (1,66 g eikozapentaénsav, EPA és 1,19 g dokozahexaénsav, DHA) enteralis pótlását kezdtük. A betegek összesen napi 3,3 g n 3 zsírsavat kaptak halolaj formájában három egyenlo részre elosztva 7 napon át. Másik 14 akut pancreatitises beteg (átlagkor: 52,9, tartomány:27-78 év) alkotta az, ugyancsak enteralisan táplált kontroll csoportot. Felvételkor a kezelés 3., 7. és 14. napján vizsgáltuk a betegek vörösvértesteiben a SOD aktivitást, a szérumban a TAS-t, az A- és E-vitamin koncentrációt. A rutin klinikai vizsgálatok mellett a fenti idopontokban meghatároztuk a CRP és prealbumin szinteket. Vizsgáltuk a betegek összkoleszterin és triglicerid szintjét, szérum zsírsavösszetételét a kezelés 1. napján és az n 3 zsírsavak pótlását követoen a kezelés 7. napján. A vizsgálat végpontjaiként összehasonlítottuk a két csoport kórházi kezelésének, jejunalis táplálásának idotartamát és a szövodmények gyakoriságát. 7
Statisztikai módszerek A statisztikai elemzés SPSS programmal történt: minden vizsgálati csoportban elvégeztem a középérték számítást, a szérum zsírsavak esetében a mediánok és az elso és harmadik quartilis közötti tartomány (IQR) meghatározását. Az összehasonlítás ANOVA-val történt (multiple range test, Bonferroni szerint módosítva, szignifikáns érték p<0,05) valamint Mann-Whitney-U nem-parametrikus teszttel kis esetszám esetén. Wilcoxon Rank sum tesztet alkalmaztunk a zsírsav koncentrációk változásának összehasonlításához. Lineáris regresszió számítást szintén nem-parametrikus teszttel végeztem (Spearman). 4. EREDMÉNYEK ÉS MEGBESZÉLÉS 4.1. Citokinek és antioxidáns enzimek enteralis táplálás hatására akut pancreatitisben Az IL-6 szintek már felvételkor emelkedettek voltak 14/15 betegben, az elso 24-48 órában érték el csúcsértéküket, míg a TNF-a szintekben nem észleltünk emelkedést. A súlyos formákban az IL-6 szintek csökkenése a kezelés folyamán kisebb mértéku volt, mint a középsúlyos csoportban. Az IL-6 szintek kifejezetten emelkedettek voltak súlyos cholangitissel szövodött 2 esetben is, ahol maga a pancreatitis enyhébb formában zajlott. Eredményeim arra utalnak, hogy a súlyos kórformákban az enteralis táplálás ellenére jelentos a citokin aktiváció. Vizsgálati eredményeim alapján a SOD aktivitás kisebb volt a súlyos és cholangitissel szövodött esetekben a középsúlyos esetekhez viszonyítva. A kezelés 14. napján a SOD aktivitás szignifikáns emelkedést mutatott a felvételi értékekhez képest. A szérum TAS-a felvételkor a referencia tartomány alsó normál határán volt, a kezelés 7. és 14. napján szignifikánsan csökkent. A GPOX aktivitás mind a három vizsgált idopontban a megadott referencia tartományon belül volt, de szignifikáns csökkenést mutatott a kezelés 7. napján a felvételhez viszonyítva, utalva a lipidperoxidáció fokozódására. További vizsgálataimat az antioxidáns védelem vizsgálatára terjesztettem ki. 4.2. Antioxidáns status és fehérje-energia malnutritio akut és krónikus pancreatitisben Akut pancreatitisben a vizsgált antioxidáns rendszer aktivitásának csökkenése már felvételkor észlelheto volt, ami egyben felveti a betegség kialakulásakor fennálló hiányállapot lehetoségét is. Mind a SOD aktivitás, mind a szérum TAS szignifikánsan alacsonyabbak voltak a kezelés elso és második hetének végén a kontroll csoportban mért értékekkel összehasonlítva. Vizsgálataimban a SOD aktivitás csökkenése jó korrelációt mutatott a 8
betegség súlyosságával és az Apache II score-okkal. Akut pancreatitisben a kezelés kezdeti stádiumában igen fontos azoknak a betegeknek a kiszurése, akiknél kiterjedt, nekrózissal kísért pancreatitis formák alakulhatnak ki. A SOD nagymértéku csökkenése jól jelzi az aktuális gyulladás súlyosságát vagy a szervezet veszélyeztetettségét a legyengült antioxidáns védelem miatt. Az antioxidánsok csökkenését nemcsak a betegség korai fázisában, hanem a kezelés folyamán is észleltem, ami felveti a szabadgyökök kóroki szerepét a betegség késobbi szakaszában is. A szabadgyökök folyamatos felszabadulása és a szervezet antioxidáns statusának gyengülése a szövodmények kialakulásának kedvez. A csökkent aktivitású antioxidáns védelmi rendszer nem tud a kezelés ideje alatt regenerálódni. Ezért az antioxidánsokkal kiegészített korai enteralis táplálás a pancreatitis kezelésének része lehet, enyhítheti a szöveti elváltozások súlyosságát, hasonlóan az experimentális megfigyelésekhez. A betegeket átlagosan 18,2±9,13 napig kezeltük, jejunalis táplálást 14,3±7,87 napig igényeltek. Akut pancreatitissel kezelt betegeknél a tápláltsági állapot és anyagcsere helyzet folyamatos követésére a prealbumin és albumin meghatározások alkalmasnak bizonyultak. A prealbumin szintek kifejezett csökkenése felvételkor elore jelezte a pancreatitis és a katabolikus állapot súlyosságát, hasznos eszköz lehet a súlyos kórformák korai felismerésében is. A jejunalis táplálás alkalmazásával az általam vizsgált betegcsoportban sikerült kivédeni a nagyfokú súlyvesztést, a súlyos PEM kialakulását. Krónikus pancreatitisben a SOD aktivitás szignifikáns, de akut pancreatitishez képest enyhébb csökkenését észleltem. Alkohol abusus talaján kialakult krónikus pancreatitisben gyakoribb volt a PEM elofordulása, a súlyos lefolyású, szövodményes akut exacerbatiók kialakulása. Krónikus hasnyálmirigy-gyulladásban a malnutritio szempontjából (Nutrition Risk Index) 12/50 beteg (24%) tartozott a enyhe/közepes vagy magas rizikójú csoportba. 4.3. Enteralisan adott n 3 zsírsavak hatása akut pancreatitisben Prospektív, randomizált vizsgálatunkban elsoként pótoltunk akut pancreatitisben hosszúszénláncú, többszörösen telítetlen n 3 zsírsavakat (EPA+DHA) enteralis úton. A kis esetszám ellenére, vizsgálati eredményeim arra utalnak, hogy akut pankreatitisben az n 3 zsírsavak korai adása csökkentheti a kezdeti stádiumban kialakuló gyulladás mértékét, ami a kezelés idotartamának, a szövodmények gyakoriságának csökkenéséhez vezet. Enteralis úton történo bevitel nem fokozta a pancreatitis tüneteit, a zsírsavanalízis alapján a felszívódás kielégíto volt. Megfelelo E-vitamin kiegészítéssel kivédheto volt e többszörösen telítetlen zsírsavak oxidációja is. Szignifikánsan magasabb szérum n 3 PUFA és csökkent n-6 PUFA szinteket észleltünk a szupplementációt követoen. Szignifikánsan nott az n-3/n-6 arány és ez 9
elonyösen befolyásolhatja a proinflammatorikus mediátorok prekurzorainak arányát. Az n 3 zsírsavakat kapó csoportban a jejunalis táplálás és a kórházi kezelés idotartamának szignifikáns csökkenése a gyulladásos folyamatok mérséklodését jelezte. Egy összetett gyulladáscsökkento, n 3 zsírsavakat és antioxidánsokat is tartalmazó immunmoduláló tápszer adása segíthetne a gyulladás gyors megfékezésében, a szövodmények kivédésében akut pancreatitis kezelése során. 5.1. Új megfigyelések és azok gyakorlati jelentosége - Akut pancreatitisben a szervezetet jelentos oxidatív stressz éri, a szabadgyökökkel szembeni védekezés gyengülése felvételkor és a kezelés folyamán is észlelheto. A csökkent antioxidáns védelem szövodmények kialakulására hajlamosít. A szupportív kezelés részeként javasoljuk az antioxidánsok (szelén, C- és E-vitamin) pótlását, lehetoleg enteralis úton. - Akut hasnyálmirigy-gyulladásban enteralis táplálással kivédheto volt a tartós PEM kialakulása és a betegek nagyfokú súlyvesztése. - A SOD aktivitás és a prealbumin szint meghatározása hasznos eszköznek bizonyult akut pancreatitis súlyosságának megítélésében. - Akut pancreatitisben az n 3 hosszú szénláncú PUFA-k enteralis pótlását követoen szignifikánsan nott az n-3/n-6 zsírsavak aránya, szignifikánsan csökkent a kórházi kezelés és a jejunalis táplálás ideje. Enteralis tápszer formájában történo alkalmazáshoz és a pontos dózis meghatározásához további vizsgálatok szükségesek. - Krónikus pancreatitisben a SOD csökkent aktivitása, a gyulladás és szabadgyök képzodés állandó hatására utal. - A krónikus hasnyálmirigy-gyulladásban szenvedo betegek közül 12/50 (24%) tartozott a PEM szempontjából közepes és súlyos rizikójú csoportba. A PEM gyakoribb volt alkoholos eredetu pancreatitisben. Krónikus pancreatitisben a tápláltsági állapot rendszeres felmérése és a diétás étrend antioxidánsokkal történo kiegészítése jobb életminoséget biztosíthatna. 10
Saját közlemények az értekezés témájában 1. Lasztity N, Bíró L, Németh É, Pap Á, Antal M: Protein status in pancreatitis Transthyretin is a sensitive biomarker of malnutrition in acute and chronic pancreatitis. Clin Chem Lab Med 2002; 40(12): 1320-24. 2. Lasztity N, Hamvas J, Biro L, Németh É, Marosvölgyi T, Decsi T, Pap, Antal M: Effect of enterally administered n-3 polyunsaturated fatty acids in acute pancreatitis - a prospective controlled trial. Clin Nutr 2005; 24: 198-205. 3. Lasztity N, Schwab R, Pinter A, Szabo Cs, Gelley A, Schafer E, Gyökeres T, Pap A, Antal M: Pancreatic damage caused by excess lysine and arginine in rats. Dig Dis Sci (elfogadva, közlés alatt) 4. Lasztity N, Hamvas J, Németh É, Gyökeres T, Biró L, JobbágyJ, Antal M, Pap Á: The antioxidants as an indicator of severity in acute and chronic pancreatitis. J. Gastroenterology (közlésre elküldve). 5. Lásztity N, Almássy Zs, Scheuring N, Sebestyén P, Czinner A: A prealbumin (transthyretin) mint a fehérje metabolizmus érzékeny mutatója klinikai és gyakorlati jelentoség. Metabolizmus 2003;1 (4):230-236. Idézheto eloadás kivonatok 6. Lasztity N, Schwab R, Gelley A, Antal M, Pap A: Comparation of two models of acute pantreatitis induced by excess lysine and arginine in rats.z. Gastroenterologie, 2001; 39: 18. 7. Hamvas J, Lasztity N, Schwab R, Németh E, Pap A: The effect of jejunal feeding on antioxidants and cytokines in acute panrceatitis Z. Gastroenterologie2001; 39: 15. 8. R Schwab, N Lasztity, M Tayeda, J Hamvas, I Filiczky, M. Antal, A Eberle, A Pap:A new in vitro model for real-time study of acinar cells during an acute pancreatitis like injury. Digestion 1999;60 (4):399. 9. Lasztity N, Schwab R, Németh É, Antal M, Pap Á: Effect of early enteral nutrition on antioxidants profile and systemic inflammatory response in acute pancreatitis. Clinical Nutrition 2001; 20 (suppl): 33. 10. Lasztity N, Hamvas J, Varga M, Németh E, Antal M, A Pap: Effect of early jejeunal nutrition on antioxidant profile and clinical outcome in acute pancreatitis. Nutrition 2002; 18:704. 11
11. Lasztity N, Hamvas J, Németh É, Varga M, Pap Á, Antal M: Malnutrition and antioxidant status in acute and chronic pancreatitis. Clinical Nutrition 2002; 21(S1):53. 12. Lasztity N, Hamvas J, Németh É, Buray M, Marosvölgyi T, Decsi T, Antal M, Pap Á: Effect of enterally administered omega-3 fatty acids on inflammation, antioxidants and outcome in acute pancreatitis. Clinical Nutrition 2003, 22(S1): S77-S78. Köszönetnyilvánítás Munkám elindítását és a sikeres befejezésig nyújtott mindennemu támogatást szívbol köszönöm témavezetomnek, Dr. Antal Magdának kandidátus, foosztályvezetonek. A téma kidolgozásában, a klinikai vizsgálatok megvalósításában nyújtott irányt adó és tanító támogatását Dr. Pap Ákos egyetemi tanár, osztályvezeto foorvosnak köszönöm. Fonököm Dr. Czinner Antal egyetemi tanár, osztályvezeto foorvos folyamatos biztatás mellett tette lehetové munkám befejezését a klinikus számára nehéz idoszakban. Az Országos Élelmiszerbiztonsági és Táplálkozástudományi Intézet dolgozói, Dr. Bíró Lajos, Dr. Regöly-Mérei Andrea, Dr. Nagy Katalin, Jobbágyné Csíkszenti Judit, Szabó Csaba és az összes laboratóriumi asszisztens munkájukkal lehetové tették a vizsgálatok elvégzését, szakmai tanácsaikkal mindig önzetlenül segítettek. Külön köszönöm kollégáimnak Dr. Hamvas József és Dr. Gyökeres Tibor kandidátus, részlegvezeto foorvosoknak, Németh Éva laboratóriumi szakasszisztensnek és a MÁV Kórház Gasztroenterológiai osztályán minden dolgozónak a klinikai vizsgálatok során nyújtott segítséget. Közvetlen kollégáim sokszor helyettem dolgoztak. Köszönöm. Családomnak és barátaimnak mindent köszönök. 12