Semmelweis Egyetem Gyógyszerészeti Intézet Igazgató: Prof. Dr. Marton Sylvia Szabályozott hatóanyag felszabadulású, antiarrhythmiás hatású gyógyszerpelletek előállítása és biofarmáciai vizsgálata Doktori (Ph.D.) értekezés Írta: Fekete Rita Marianna Témavezető: Prof. Dr. Marton Sylvia Budapest 2001
Szabályozott hatóanyag felszabadulású, antiarrhythmiás hatású gyógyszerpelletek előállítása és biofarmáciai vizsgálata Készült a Semmelweis Egyetem Gyógyszerészeti Intézetében Témavezető: Prof. Dr. Marton Sylvia Összefoglaló Egyes megbetegedések gyógykezelése során sokszor szükséges, hogy az alkalmazott gyógyszerkészítményből szabaddá váló hatóanyag hosszú időn át egyenletes, fluktuáció mentes, hatékony vérszintet biztosítson. Ezt elsősorban olyan gyógyszerrendszerekkel tudjuk elérni, melyek az előre tervezett input funkciójuk révén, az adott farmakokinetikai paraméterekkel jellemezhető élő szervezetben, meghatározott idő alatt, jellemző sebességgel képesek a hatóanyagot a felszívódás számára optimálissá tenni. Ezek alapján disszertációs munkám célja szabályozott hatóanyagleadású pellet gyógyszerforma kialakítása egy antiarrhythmiás hatású farmakon a sotalolium chloratum alkalmas gyógyszertechnológiai eljárásokkal megvalósított, programozott szabaddá válásával. A különböző összetételű és változó dózisú pelleteket nagyfordulatszámú keverő berendezésben állítottam elő és tanulmányoztam a részecskék fizikai, mechanikai, illetve reológiai tulajdonságait. Vizsgáltam az öntéses technikával polimerekből, illetve polimer-lágyító rendszerekből készült szabad filmek fizikai, kémiai tulajdonságait. Tanulmányoztam mechanikai viselkedésüket szakítási görbék felvételével, szerkezetüket oszcillációs reológiai, röntgen fotoelektron-spektroszkópiás, valamint DSC módszerekkel. A bevont pelletek felületi szerkezetét, morfológiáját SEM-felvételek alapján jellemeztem. Módszert dolgoztam ki pelletek bevonat vastagságának közvetlen meghatározására diffúz reflektancia spektrumuk felhasználásával. Az alkalmazott pellet képzési eljárás lehetővé tette a gyártástechnológiai lépések egy készüléken belüli kivitelezhetőségét. Az összetétel és a gyártási paraméterek optimalizálása reprodukálhatóan gyártható, megfelelő fizikai tulajdonságokkal jellemezhető, stabil termék előállítását eredményezte. A különböző polimer, polimerlágyító segédanyag rendszerek farmakon liberációt és abszorpciót módosító hatása szerkezet és rétegvastagság függő. A bevonatlan és a különböző bevont pelletek arányának egy adagolási egységen belül történő változtatásával a terápiás vérszint tág határok között módosítható és mérési eredményeim szerint napi egyszeri adagolással egyenletes farmakon szint biztosítható. 2
Preparation and biopharmaceutical examination of the drug loaded pellets of controlled released and antiarrhythmic effect Prepared in the Pharmaceutical Institute of the Semmelweis University Under guidance of Prof. Dr. Sylvia Marton Summary During medical treatments of certain diseases it is so many times necessary that the released drug from the applied pharmaceutical product should ensure the blood level of constant, effective and without fluctuation for a long time. First of all it can be reached by such drug systems which can do the drug optimal for the absorption during the definite time by characteristic rate and by a predicted input function in an alive organism of the given pharmacokinetical parameters. The aim of my thesis is to prepare controlled released pellet dosage form by programmed released of an antiarrhythmic drug sotalolium chloratum realised by suitable pharmaceutical procedures. I prepared drug loaded pellets of different compositions in high shear mixer and studied the physical, mechanical or reological characteristics of the particles. I examined the physical and chemical behaviours of free films prepared by film casting from polymers and polymer-plasticizer systems. I studied their mechanical behaviour by designing breaking curves and their structures by oscillation reological, X-ray photoelectron-spectroscopic and DSC methods. I characterized the surface morphology of the coated pellets on the base of SEM-photos. I worked out a method for the direct definition of the coating thickness of pellets using their diffuse reflectance spectra. The applied pellet-building procedure made possible to do steps of the manufacturing process in one apparatus. The optimization of the composition and process parameters offered the opportunity to prepare reproducible and stable products of adequate physical parameters. Modifying effect of drug liberation and absorption depends on the structure and thickness of the different polymer and polymer-plasticizer systems. Therapeutic blood level can be modified under wide-ranges by changing of the ratio of the uncoated and the differently coated pellets inside one dosing unit and on the base of my measuring values the constant drug level can be assured by once a day dose. 3
BIBLIOGRÁFIA KÖZLEMÉNYEK: I. R. Fekete, R. Zelkó, S. Marton, I. Rácz: Effect of the formulation parameters on the characteristics of pellets Drug Dev. Ind. Pharm., 24(11), 1073-1076 (1998) II. III. IV. R. Fekete, S. Marton, E. Farkas, I. Rácz: Physical Properties of pellets manufactured in the high shear mixer after optimizing the process parameters Die Pharmazie, 54(3), 200-202 (1999) J. Dredán, R. Fekete, R. Zelkó, I. Rácz, S. Marton: Effect of wettability characteristics of polyethylene glycol derivatives on the drug release of wax matrices Die Pharmazie 55(12), 925-927 (2000) Dredán, J., Zelkó, R., Fekete, R., Rácz, I., Marton, S.: Analysis of Fickian and non-fickian drug release from matrices containing nonionic surfactants Pharmaceutical Development and Technology (submitted) ELŐADÁSOK: V. Fekete R.: Gyógyszertartalmú pelletek előállítását befolyásoló gyártási paraméterek vizsgálata szekció ea., Pharma Kollokvium, Budapest, 1997 VI. VII. Fekete R., Marton S., Rácz I.: Pelletelőállítás néhány gyártási paraméterének vizsgálata XIII. Gyógyszertechnológiai Konferencia, Hévíz, 1997 R. Fekete, R. Zelkó, S. Marton, I. Rácz: Effect of the Formulation on the Physical and Mechanical Properties of Pellets VI. Semmelweis Tudományos Fórum, Budapest, 1997 VIII. R. Fekete, S. Marton, I. Rácz: Factorial Design for the Evaluation of the Process Parameters of Pellets VII. Semmelweis Tudományos Fórum, Budapest, 1998 IX. Fekete R.: Formulálási paraméterek hatása nagyfordulatszámú keverőberendezésben előállított pelletek fizikai tulajdonságaira szekció ea., SOTE Ph.D. Tudományos Napok 99, Budapest, 1999 4
X. Fekete R., Zelkó R., Farkas E., Csóka G., Rácz I., Marton S.: Faktoriális tervezés pelletek gyártási paramétereinek optimalizálására Congressus Pharmaceuticus Hungaricus XI., Siófok,1999. október 6-11. Gyógyszerészet, 43(10), 617-696 (1999) XI. XII. Fekete R., Antal I., Farkas E., Csóka G., Zelkó R., Budavári Z., Rácz I., Marton S.: Application of near-infrared spectroscopy for the determination of coating thickness 6 th European Congress of Pharmaceutical Sciences, EUFEPS 2000, Budapest, Hungary, 2000 Fekete R.: Hatóanyagtartalmú pelletek előállítása és fizikai paramétereinek vizsgálata szekció ea., Ph.D. Tudományos Napok 2000, Budapest, 2000 XIII. Dredán J., Zelkó R., Balogh E., Fekete R., Rácz I., Marton S.: Egyes segédanyagok fizikai, fizikai-kémiai vizsgálatának jelentősége a preformulálás során szekció ea., Gyógyszerkémiai és Gyógyszertechnológiai Szimpózium '99, Dobogókő, 1999. szeptember 23-24. XIV. Dredán J., Zelkó R., Antal I., Fekete R., Rácz I., Marton S.: Poli(etilénglikol)-származék segédanyagok gyógyszertechnológiai felhasználásának predikciója fizikai tulajdonságaik alapján szekció ea., Congressus Pharmaceuticus Hungaricus XI., Siófok, 1999. október 6-11. Gyógyszerészet, 43(10), 617-696 (1999) A DISSZERTÁCIÓ TÉMÁJÁHOZ SZOROSAN NEM KÖTŐDŐ PUBLIKÁCIÓK: XV. Farkas E., Zelkó R., Fekete R., Csóka G., Marton S., Rácz I.: Folyadékkristályos gélek hatóanyag-leadás vizsgálata a szerkezet és a termodinamikai állapot függvényében Gyógyszerészet, 44(6), 355-357 (2000) XVI. Farkas E., Zelkó R., Fekete R., Csóka G., Marton S., Rácz I.: Nemionos krémek hatóanyagleadás-vizsgálata a szerkezet és a termodinamikai állapot függvényében Congressus Pharmaceuticus Hungaricus XI., Siófok, 1999. október 6-11. Gyógyszerészet, 43(10), 617-696 (1999) XVII. Csóka G., Marton S., Farkas E., Fekete R., Rácz I.: Dermális és transzdermális készítmények in vitro vizsgálati lehetőségei Congressus Pharmaceuticus Hungaricus XI., Siófok, 1999. október 6-11. Gyógyszerészet, 43(10), 617-696 (1999) 5
XVIII. Farkas E., Zelkó R., Horányi T., Fekete R., Csóka G., Antal I., Budavári Z., Rácz I., Marton S.: Drug release examination of liquid crystalline gels in relation to the structure and mechanical properties 6 th European Congress of Pharmaceutical Sciences, EUFEPS 2000, Budapest, Hungary, 2000 XIX. Budavári Z., Zelkó R., Csóka G., Fekete R., Farkas E., Antal I., Rácz I., Marton S.: Preformulation study of tablets containing vitamin B 6, B 12 and folic acid 6 th European Congress of Pharmaceutical Sciences, EUFEPS 2000, Budapest, Hungary, 2000 6
TARTALOM A. BEVEZETÉS... 10 B. CÉLKITŰZÉSEK... 11 C. IRODALMI HÁTTÉR... 12 C.1. Sotalolium chloratum... 12 C.1.1. Farmakokinetikai jellemzők... 13 C.1.1.1. Farmakokinetikai predikciós vizsgálatok... 14 C.2. Pelletek... 15 C.2.1. A pelletelőállítás rövid történeti áttekintése... 17 C.2.2. Pelletgyártási eljárások... 18 C.2.3. Pelletképződési mechanizmusok... 21 C.2.3.1. Pelletnövekedési mechanizmusok... 21 C.2.3.1.1. Magképződés (nukleáció)... 22 C.2.3.1.2. Összeolvadás (koaleszcencia)... 23 C.2.3.1.3. Rétegzés... 24 C.2.3.1.4. Abráziós transzfer... 24 C.2.3.2. Pelletek méretcsökkenési mechanizmusai... 24 C.2.3.2.1. Elkopás... 25 C.2.3.2.2. Széttöredezés... 25 C.2.3.2.3. Szétporladás... 25 C.2.4. Pelletek fizikai vizsgálata... 25 C.2.4.1. Gördülékenység... 25 C.2.4.1.1. Kifolyási idő... 26 C.2.4.1.2. Csúszóhatárszög... 26 C.2.4.1.3. Szilárd szemcsehalmazok sűrűség értékei... 26 C.2.4.1.3.1. Carr s index... 27 C.2.4.1.3.2. Hausner arányszám... 27 C.2.4.1.3.3. Valódi sűrűség... 28 C.2.4.1.3.4. Tömöríthetőségi konstans... 28 C.2.4.2. Deformitási faktor... 29 C.2.4.3. Porozitás... 29 C.2.4.4. Átlagos szemcseméret... 30 C.3. Filmbevonás... 30 C.3.1. Filmbevonat képző polimerek és tulajdonságaik... 32 C.3.1.1. Védő funkciót ellátó filmbevonatképző polimerek... 34 C.3.1.2. Módosított hatóanyagleadást biztosító polimerek... 34 C.3.1.3. Bevonatképzés vizes polimer diszperziókkal... 35 C.3.1.3.1. A filmképzés folyamata... 36 C.3.1.3.2. Latex filmek minimális képződési hőmérséklete... 39 C.3.1.4. Polimerek tulajdonságait módosító eljárások... 39 C.3.1.5. Polimerek szupermolekuláris és molekuláris szerkezetének tanulmányozása... 42 C.3.1.5.1. Polimerek viselkedése dinamikus terhelések esetén... 42 C.3.1.5.2. Polimerek viselkedése hőmérsékletváltozás hatására... 46 C.3.1.5.2.1. Gyógyszergyártásban alkalmazott polimerek fizikai állapotai a hőmérséklet függvényében... 46 C.3.1.5.2.2. Polimerek termomechanikai görbéi... 49 7
C.3.1.5.2.2.1. Termomechanikai görbék felvétele mérsékelt terhelés és dinamikus gerjesztés mellett... 50 C.3.1.5.2.2.2. Polimer típusok jellemző termomechanikai görbéi... 50 C.3.1.5.2.2.2.1. Amorf polimerek... 51 C.3.1.5.2.2.2.2. Részbenkristályos polimerek... 52 C.3.1.5.2.2.3. A polimer szerkezete és a termomechanikai görbeparaméterek kapcsolata... 53 C.3.1.5.3. Polimerek mechanikai viselkedése... 54 C.3.1.5.4. Polimerek szerkezet-vizsgáló módszerei... 55 C.3.1.5.4.1. NIR spektroszkópia... 55 C.3.1.5.4.2. Röntgen fotoelektron-spektroszkópia... 56 C.3.1.5.4.3. Differenciál szkenning kalorimetria... 56 D. MÓDSZEREK... 57 D.1. Anyagok, eszközök... 57 D.1.1. Anyagok... 57 D.1.2. Készülékek, eszközök... 58 D.2. Módszerek... 60 D.2.1. Gyógyszertechnológiai módszerek... 60 D.2.1.1. Pelletek előállítása Stephan UMC5 electronic nagyfordulatszámú keverőberendezésben... 60 D.2.1.2. Tabletták előállítása direkt préselési eljárással... 60 D.2.1.3. Szabad filmek előállítása... 61 D.2.1.4. Pelletek bevonása hagyományos üstdrazsírozási módszerrel... 61 D.2.1.5. Pelletek bevonása Kugelcoater HKC5 típusú készülékkel... 62 D.2.2. Fizikai ellenőrző vizsgálatok... 62 D.2.2.1. Pelletek és tabletták minősítő paramétereinek meghatározása... 62 D.2.2.1.1. Szitaanalízis... 62 D.2.2.1.2. Sűrűség... 62 D.2.2.1.2.1. Valódi sűrűség... 62 D.2.2.1.2.2. Tömörített és töltött halmazsűrűség... 63 D.2.2.1.3. Kifolyási idő... 63 D.2.2.1.4. Pelletek és tabletták törési szilárdságának vizsgálata... 63 D.2.2.1.5. Pellet szemcsék szfericitásának meghatározása... 63 D.2.2.1.6. Pellet szemcsék kopási veszteségének meghatározása... 63 D.2.2.2. Dinamikus nedvesedési peremszög meghatározása... 64 D.2.2.3. Egyensúlyi és fajlagos nedvességtartalom meghatározása... 64 D.2.2.4. Közeli infravörös (NIR) spektroszkópia... 64 D.2.2.5. Pásztázó elektronmikroszkópos vizsgálatok (SEM)... 64 D.2.2.6. Röntgen fotoelektron spektroszkópia (XPS)... 65 D.2.2.7. Szabad filmek szakítószilárdságának meghatározása... 65 D.2.3. Analitikai vizsgáló módszerek... 65 D.2.3.1. Sotalol-HCl tartalmú minták hatóanyag tartalmának meghatározása nagyteljesítményű folyadékkromatográfiás (HPLC) módszerrel... 65 D.2.3.2. Termoanalitikai vizsgálatok... 66 D.2.3.2.1. Differenciál szkenning kalorimetria (DSC)... 66 D.2.3.2.2. Oszcillációs reológiai vizsgálatok... 67 D.2.4. Biofarmáciai vizsgálatok... 67 D.2.4.1. In vitro hatóanyag-felszabadulás vizsgálat... 67 8
D.2.5. Stabilitás vizsgálatok... 68 E. MEGBESZÉLÉS, ÉRTÉKELÉS... 69 E.1. Pelletek gyártási paramétereinek optimalizálása... 69 E.1.1. Pelletek fizikai tulajdonságainak tanulmányozása... 78 E.2. Bevonó anyagok vizsgálata... 84 E.2.1. Szabad filmek fizikai-, kémiai tulajdonságainak vizsgálata... 84 E.2.1.1. Mechanikai vizsgálatok... 84 E.2.1.2. Hőmérséklet hatására bekövetkező anyagszerkezeti változások... 87 E.2.1.2.1. Oszcillációs reológiai és DSC vizsgálatok... 87 E.2.1.3. SEM és XPS vizsgálatok... 92 E.2.2. Polimerek NIR spektroszkópiás vizsgálata... 94 E.2.2.1. Filmvastagság meghatározás... 100 E.4. In vitro liberációs és farmakokinetikai vizsgálatok... 102 E.4.1. Bevont és bevonatlan pelletek hatóanyag felszabadulása és hatóanyag-leadási kinetikájának elemzése... 103 E.4.2. Vérszintgörbék szimulálása farmakokinetikai adatok felhasználásával... 112 E.5. Stabilitás vizsgálatok... 115 E.6. Az eredmények összefoglalása Új tudományos eredmények... 118 F. KÖSZÖNETNYILVÁNÍTÁS... 122 G. IRODALOMJEGYZÉK... 123 H. AZ ÉRTEKEZÉS TÉMÁJÁHOZ KAPCSOLÓDÓ KÖZLEMÉNYEK KÜLÖNLENYOMATAI...137 9
A. BEVEZETÉS Világszerte és hazánkban is számottevő a szívbetegségben szenvedők száma és sajnos igen magas a mortalitási index is. A különböző típusú megbetegedések (hypertonia, arrhythmiák) kezelése a jelenleg forgalomban lévő készítményekkel nem mindig oldható meg optimalizálható módon. A vérnyomás azonos szinten tartása, a szívritmus zavarok kiküszöbölése elsősorban a hatóanyagok egyenletes, ingadozás nélküli szintjének függvénye. A konvencionális gyógyszerek napi többszöri adagolás mellett is mutathatnak a hatékony vérszintnél alacsonyabb, illetve a toxikus vérszintnél magasabb értékeket. A terápiás hatás szempontjából mindkettő egyaránt hátrányos, sőt néha végzetes következményekkel is járhat. A biofarmácia elméleti alapelveinek lefektetése, illetve a gyakorlatban való megjelenése mindinkább körvonalazta a tünetorientált gyógyszerelés bevezetésének szükségességét. A farmakokinetikai paraméterek ismeretében, valamint a hatékony vérszint meghatározását követően, egzakt matematikai módszerekkel prediktálható a farmakon várható koncentrációja a vérben szimulált vérszintgörbék elemzésével, valamint számítható az adagolási rend, így biztosítható és a megfelelő időtartamig fenntartható a terápiás vérszint. Gyógyszerformulálási szempontból célszerű az adott esetben figyelembe venni, hogy napjainkban egyre gyakrabban alkalmazott gyógyszerforma a pellet, mely megfelelő körülmények között képes a fennt említett követelményeknek sok szempontból megfelelni. A többegységes gyógyszerfoma kialakításával jó és egyenletes gasztrointesztinális disztribúció biztosítható, a hatóanyagtartalmú pelletmag több rétegű, illetve különböző rétegvastagságban történő bevonásával, illetve ezen pelletkeverékek alkalmazásával csökkenthető a plazmaszintek fluktuációja, így az esetlegesen fellépő mellékhatások is kiküszöbölhetőek. Pelletek alkalmazásával elkerülhető a dózis felhalmozódás a vérben, valamint kisebb a vérszintgörbék inter- és intrapersonális varianciája. A pellet gyógyszerforma flexibilis, a betegek igényeihez rugalmasan idomuló, mérnöki pontosságú gyógyszerforma fejlesztést tesz lehetővé. 10
B. CÉLKITŰZÉSEK 1. Szabályozott hatóanyagleadású pellet gyógyszerforma kialakítása antiarrhytmiás hatású, vízoldékony farmakon (sotalolium chloratum) különböző technológiai eljárásokkal megvalósított programozott szabaddá válásával. 1.1. Pellet szemcsék előállítása nagyfordulatszámú keverőberendezésben. 1.2. Corpusok bevonása üst, illetve fluidizációs drazsírozási technika alkalmazásával. 2. Pelletelőállítás és bevonás gyártási paramétereinek optimalizálása. 3. A farmakon liberáció módosítása a bevonóanyagként használt filmképző polimerekhez adott segédanyagok alkalmazásával. 4. Szabad filmek előállítása öntéses technikával és fizikai, kémiai tulajdonságaik vizsgálata. 4.1. Mechanikai viselkedésük tanulmányozása szakítási görbék felvételével. 4.2. Szerkezet-vizsgálat oszcillációs reológiai, röntgen fotoelektron-spektroszkópiás, valamint termoanalitikai módszerekkel. 4.3. Filmvastagság meghatározás kidolgozása szabad filmek diffúz reflektancia spektruma alapján. 5. Pelletek és bevont pelletek vizsgálata, minősítése. 5.1. Pelletek fizikai, mechanikai, illetve reológiai tulajdonságainak meghatározása. 5.2. Bevont pelletek morfológiai vizsgálata (SEM felvételek). 5.3. A bevonat minőségi vizsgálata és vastagságának közvetlen meghatározása diffúz reflektancia spektrumuk felvételével. 5.4. Pelletek és bevont pelletek kioldódás vizsgálata. 6. Az előállított mintákból történő hatóanyag felszabadulás kinetikájának matematikai elemzése. 7. Predikciós számítások végzése vérszintgörbék szimulálására farmakokinetikai adatok felhasználásával. 8. Az optimális összetétel megadása. 11
C. IRODALMI HÁTTÉR C.1. Sotalolium chloratum A d,l-sotalolt Larsen és Lish 1964-ben szintetizálták 1 és közölték az első eredményeket a vegyület farmakológiai sajátságait illetően. A d,l-sotalol a Vaughan Williams szerinti III. csoportba tartozó antiarrhythmicum, mely jelentős, nem szelektív béta-receptor-blokkoló Vaughan Williams szerinti II. csoportra jellemző hatással is rendelkező hidrofil vegyület 2. A sotalolium chloratum kémiai neve: d,l-n- 4- l hidroxi-2- (l metiletil)-amino -etil -fenil metán-szulfonamid-monohidroklorid 3. A farmakon szerkezeti képletét az 1. ábra mutatja. NHSO 2 CH 3 CHCH 2 NHCH(CH 3 ) 2. HCl OH 1. ábra Sotalolium chloratum szerkezeti képlete A sotalolium chloratum nem mutat membránstabilizáló, intrinsic szimpatomimetikus és helyi érzéstelenítő hatást sem. Nem hat az akciós potenciál 0 fázisára, ezáltal a depolarizációs fázist nem befolyásolja. Az akciós potenciál időtartamát a repolarizációs fázis megnyújtása révén növeli. Fő hatása a pitvar, kamra és a járulékos köteg effektív refrakter periódusának növelése. Az EKG-n PR-, QT- és QTc- megnyúlás mutatkozhat, a QRS időtartam szignifikánsan nem változik. Az l-izomer felel a béta-blokkoló aktivitásért (a d-izomer hatása 1/50-e az l-izomerhez képest). A d- és l- izomer hasonló III. típusú antiarrhythmiás hatást fejt ki 4, 5. Szignifikáns béta-receptor-blokkoló hatás már 25 mg orális dózis adásakor jelentkezik, a III. csoportra jellemző hatás viszont általában csak 160 mg-nál nagyobb dózis esetén 6. A béta-blokkoló hatás révén csökkenti a szívfrekvenciát (negatív kronotróp hatás) és mérsékelten csökkenti a 12
kontrakció erejét (negatív inotróp hatás). Mindezek következtében csökken az oxigén igény és a szív munkája. A sotalol gátolja a renin-felszabadulást. Hypertoniás betegekben, más béta-blokkolókhoz hasonlóan, fokozatos, de jelentős mértékű szisztolés és diasztolés vérnyomáscsökkenést idéz elő. Egyszeri adagja 24 órás vérnyomáscsökkentő hatást eredményez 7. A sotalolium chloratum szedése során alkalmanként fáradtság, szédülés, fejfájás, hideg végtagok és paraesthesia jelentkezhet. Ritkán gyomor-bélpanaszok, obstructiv légzési elégtelenség, bőrreakciók, bradycardia, AV-vezetési zavarok és vérnyomásesés léphet fel, valamint elfedheti a hypoglykaemia tüneteit (pl.: tachycardia) is 3. C.1.1. Farmakokinetikai jellemzők A béta-receptor-blokkoló vegyületeket már több, mint 30 éve alkalmazzák a terápiás gyakorlatban. A gyógyszerészeti tudomány fejlődésével, új tudományágak kialakulásával (pl.: a farmakokinetika) kutatásuk még mindig folyamatos. Ezek a vegyületek különböző lipoid oldékonyságot mutatnak, illetve eltérő pk a értékkel (sotalolium chloratum pka= 8,3/9,8 8 ) rendelkeznek, melyek jelentősen befolyásolják abszorpciójukat, szervezeten belüli eloszlásukat, metabolizációjukat és kiürülésüket. A farmakon felszívódása nagymértékben függ az alkalmazott gyógyszerformától, a hatóanyag oldódás sebességi állandójától, lipoid oldékonyságától, a molekula méretétől, pk a értékétől, valamint a felszívódás helyének motilitásától 5, 9, 10. Oralis alkalmazás esetén a sotalolium chloratum biohasznosíthatósága közel 100%. A maximális szérumszintet 2,5-4 óra alatt éri el, a szérumszint egyensúlyi állapota (steady state) 2-3 napi adagolás után alakul ki. Terápiás tartománya 0,5-4 g/ml. Toxikus szérum koncentrációja 7,5-16 8 g/ml. Táplálékkal együtt adagolva felszívódása mintegy 20%-kal csökken. 40-640 mg/nap adagolásban a szérumszint a dózis nagyságával arányosan változik. A sotalol nem kötődik a szérum-fehérjékhez. Alig jut át a vér-agy gáton, koncentrációja a liquorban a szérumszint mintegy 10%-át éri el. Kiválasztódik az anyatejben. Kb. 90%-a változatlan formában a vizelettel, kis része a széklettel ürül. Az eliminációs felezési idő tág határok között változik 5-15 óra 4, 9, 11-17. 13
A vese beszűkült működése az adagolás módosítását teszi szükségessé. A májfunkció a sotalol farmakokinetikáját nem befolyásolja 18, 19. C.1.1.1. Farmakokinetikai predikciós vizsgálatok A farmakokinetikai történések matematikai leírása modellek segítségével történhet, amelyek a valóságos folyamatok nagyfokú egyszerűsítései is. Lehetőség van számos mellékfolyamat elhanyagolására a fő folyamat, illetve a bruttó folyamat értékelésében 20. A számítógépes programok alkalmazásával tanulmányozhatók az in vivo hatás gyógyszertechnológiai úton történő befolyásolásának lehetőségei. A felszívódási és kiürülési viszonyok ismeretében optimálni lehet egy orális, szilárd gyógyszerkészítmény hatóanyag felszabadulásának sebességét, amennyiben a készítmény tervezése a kioldódási sebesség figyelembevételével szimulált vérszintek alapján történik. Az alábbi összefüggés a vérben lévő hatóanyag koncentrációjának változását írja le abban az esetben, amikor a hatóanyag sorsát három egymást követő lépéssel, a kioldódás, felszívódás és elimináció folyamataival modellezzük 21 : c F D k d k a e k t d e k t k e kd ka kd ke ka ka kd ke kd ke ka a e k t e (1) ahol: k a = a felszívódás elsőrendű sebességi állandója; k e = az elimináció elsőrendű sebességi állandója; k d = a hatóanyag gyógyszerformából történő kioldódásának elsőrendű sebességi állandója; D = a dózis; F = a dózisból felszívódott farmakon hányad; t = idő. A modell a farmakon szérum koncentrációjának alakulását egy kompartmentes esetben, a fent ismertetett követelményeken túl, a következő feltételek érvényesülése mellett írja le: a hatóanyag vérben lévő mennyisége arányos a terápiás hatással; a beadott teljes dózis a telítési koncentráció elérése nélkül képes feloldódni a gasztrointesztinális (G.I.) nedvekben. 14
C.2. Pelletek Pelleteknek nevezzük azokat a különböző eljárással előállított részecskéket, amelyeknek legjellemzőbb tulajdonsága a csaknem tökéletes gömb alak, illetve a tömör és sima felület. A pellet, mint önálló gyógyszerforma definíciója nem szerepel a Ph.Hg. VII.-ben, a Ph.Eur.3-ban, sem a USP 24-ben, illetve ez utóbbiban a pellet szakkifejezés alatt implantációs célra szánt részecskéket értenek 22-24. A pelletek méretük alapján három csoportba sorolhatók 25 : 0,3-0,7 mm mikropellet 0,8-1,2 mm normálpellet 1,3-3,0 mm makropellet A humán gyógyszerészeti/gyógyszeripari, gyógyszergyártási gyakorlatban leginkább a pelletek első két méretkategóriáját alkalmazzák. A makropellet, mint szilárd gyógyszerforma elterjedése főként az állatgyógyászatban figyelhető meg. A mikropelleteket és a normálpelletek alsó szemcseméret frakcióit gyakorta szokták a mikrokapszulák körében is emlegetni, mivel a pelletek előállítása és bevonása a mikrokapszulázás egyik ipari méretben is sűrűn alkalmazott eljárása 26-29. Minipellet elnevezés alatt a mikropelletek alsó szemcseméret tartományát értjük, parenterális adagolásukat követően főként különböző biológiailag aktív proteinek kontrollált hatóanyag felszabadulása válik lehetővé 30, 31. A pelleteket gyakran a granulátumok szinonímájaként szokták emlegetni, bár alakjukat, felületüket, porozitásukat és szemcseméret-eloszlásukat tekintve eltérések mutathatók ki. A pelletek csaknem tökéletes gömb alakkal, tömör, sima felülettel rendelkeznek, belső struktúrájukat figyelembe véve nagy sűrűségűek, szemcseméreteloszlásuk pedig sokkal inkább homogén, egy szűkebb tartományba sorolható, mint a granulátumoké. A pellet, mint többegységes gyógyszerforma, alkalmazása számos előnyt mutat a hagyományos egy egységes gyógyszerformával szemben mind terápiás, fiziológiás és mind gyógyszertechnológiai szempontból (2. ábra). 15
TERÁPIÁS FIZIOLÓGIÁS GYÓGYSZERTECHNOLÓGIAI jobb GI disztribúció maximalizált hatóanyag abszorpció nincs helyi irritáció nincs dózis felhalmozódás a vérben kisebb a vérszintgörbék inter- és és intrapersonális varianciája különböző gyógyszeranyagok egy gyógyszerformában történő adagolása inkompatibilis komponensek külön diszkrét egységekben, de ugyanabban a gyógyszerformában adagolhatók optimális kioldódási profil tervezhető magas (akár 80%-os) hatóanyagkoncentráció is is elérhető a gyógyszerformán belül kedvező gördülékenységi és és tömöríthetőségi tulajdonságok kis felület/térfogat arány esztétikus külső megjelenés 2. ábra A többegységes gyógyszerforma előnyei generikus készítmények fejlesztésénél jobb kompetitor Általánosan megállapítható, hogy jobb és egyenletesebb G.I. disztribúció és hatóanyag abszorpció jellemzi e gyógyszerformát, mint az egy egységest, adagolása során pedig csökkenthető a plazmaszintek fluktuációja, így az esetlegesen fellépő mellékhatások is, elkerülhető a dózis felhalmozódás a vérben, és a helyi irritáció, valamint kisebb a vérszintgörbék inter- és intrapersonális varianciája. A pellet gyógyszerforma rendkívül flexibilis, a betegek igényeihez rugalmasan idomuló, mérnöki pontosságú gyógyszerforma fejlesztést tesz lehetővé. A pelletek ill. hatóanyag tartalmú mátrix pelletek minimális felület/térfogat aránya, szfericitása, csaknem tökéletesen sima felülete, kedvező gördülékenysége, tömöríthetősége, egyenletes szemcseméret-eloszlása és szemcsemérete, valamint a hatóanyag szemcsemérete, kristályformája együttesen befolyásolja bevonhatóságukat, préselhetőségüket, gördülékenységüket, nedvesíthetőségüket ill. a hatóanyag liberációját is 32, 33. A gyógyszerforma által nyújtott további előnyös tulajdonságok közé sorolható, hogy általában magas, 80%-os hatóanyag koncentráció is elérhető a gyógyszerformával (extrém esetben akár 90% is), ami kevesebb segédanyag felhasználást és gazdaságosabb gyártást jelent. Különböző hatóanyagok, inkompatibilis komponensek stabilitási problémák nélkül együtt adagolhatók, valamint a terápiás igényekhez igazítható, optimális kioldódási profil tervezhető és alakítható ki a 16
legegyszerűbb módszerrel, pusztán eltérő liberációjú pelletkeverék alkalmazásával. Lehetőség van, többek között, bevont pelletek esetén a hatóanyag szabályozott felszabadulásának biztosítására, vagy akár idő kontrolált többegységes felszabadító rendszerek kialakítására is 34-38. A generikus készítmények egyre élesedő versenyében potenciálisan jobb kompetitort lehet kifejleszteni, amely a betegek számára egyértelműen előnyösebb hatás-mellékhatás profil mellett kedvezőbb marketing és értékesítési feltételeket is teremt. Az ilyen különleges, egyedi formulációk szabadalmi védettséget kaphatnak, s ezáltal hosszabb időn át lehet az optimális piaci körülményeket fenntartani, vagy éppen meg lehet hosszabbítani az originális molekula védettségét, s így hosszabb távon lehet biztosítani a kutatási költségek megtérülésének lehetőségét 39. C.2.1. A pelletelőállítás rövid történeti áttekintése A pelletekhez hasonló gömb alakú gyógyszerformát pl.: a pilulákat már közel 2000 esztendeje alkalmazzák a gyógyászatban. Az első, tulajdonképpen pellet gyógyszerformára bejelentett szabadalom a Smith Kline and French (SKF) kutatóinak nevéhez fűződik 40. Az 1949-ben közzétett szabadalom tárgya egy olyan eljárás, amelyben cukorszemcséket használtak nyújtott hatású készítmény előállítására. A cukorszemcséket, mint inert magokat alkalmazták, s erre vitték fel rétegzéses technikával a hatóanyagot. Az így elkészített pelleteket kemény zselatin kapszulába töltötték. Ezt az eljárást az SKF kutatói folyamatosan tökéletesítették, s számos további szabadalmi védettséggel rendelkező eljárást fejlesztettek ki 41-43. 1964-ben szintén az SKF kutatói szabadalmaztattak egy olyan eljárást, amelynek során porlasztásos fagyasztással állítottak elő nyújtott hatású pelleteket. Ez a kapszulázott pellet volt az ún. spansula gyógyszerforma 44. Az 1960-as években Japánban fejlesztettek ki egy alapvetően új eljárást, az extrúziós/szferonizációs technológiát, mely az előzőekben ismertetett módszerekhez képest sokkal nagyobb volumenű termék előállítását tette lehetővé viszonylag rövid idő alatt, s ráadásul a felhasznált hatóanyag tulajdonságaitól függően nem ritkán 80-90%-os, sőt néhány esetben akár 95%-os hatóanyag-koncentráció is elérhetővé vált. Az extrúziós-szferonizációs eljárást Nakahara 1964-ben szabadalmaztatta 45-47, az első 17
publikációk szakfolyóiratokban ebben a témában pedig a 70-es években Reynoldstól és Coninetől jelentek meg 48-50. A gyártó cég Fuji Denki Kogyo Co. - által használt szakkifejezés alapján az eljárást marumerizálásnak nevezték el. Ez a japán szó magyarul gömbölyűt készítőt jelent és a kifejezést manapság is gyakran használják a szferonizálás szinonímájaként 45, 51. A 70-es évek végén jelentek meg az ún. centrifugális berendezések első prototípusai, amelyeknek legújabb, fluidizációs berendezésekbe is illeszthető változatai már a 80-as évek fejlesztésének eredményei. A centrifugális berendezések közös jellemzője a nagy sebességel forgó tárcsa, a tangenciális beporlasztás és a fluidizációs levegő. Ezek a készülékek a pelletgyártás legújabb berendezései, bár a készülékek magas ára mellett a felhasználó számára számos előnyös tulajdonsággal is rendelkeznek 48, 52-57. C.2.2. Pelletgyártási eljárások A pelletezés egy olyan agglomerációs eljárás, amelynek során finom hatóanyag porokat, vagy granulátumokat kis, szabadon gördülő, szférikus, vagy szemiszférikus egységekké alakítják és ezeket tekintik pelletnek 45. A pelletgyártási eljárások az alkalmazott technológiának megfelelően a 3. ábrán feltüntetett négy csoportba sorolhatók 46. ELJÁRÁSOK MÓDSZEREK - keverés - kompaktálás - rétegzés - globulálás - gömbölyítés - préselés - extruder/szferonizálás - porrétegzés - rétegzés oldat, vagy szuszpenzió formájában - porlasztásos szárítás - porlasztásos fagyasztás 3. ábra Pelletgyártási eljárások és módszerek 18
A különböző eljárások során alkalmazott módszerek lényege az alábbiakban foglalható össze, kiemelve a nagyfordulatszámú keverőberendezésekben történő pelletgyártást. A keverés a legrégibb és legegyszerűbb pelletgyártási eljárás, amelynek során a megfelelő szemcseméretű segédanyagokat alkalmas granuláló folyadékkal forgó-keverő mozgás közepette gömb alakúvá formálják, gömbölyítik. A gyógyszertechnológiai eljáráshoz felhasználhatók a hagyományos drazsírozó üstök, forgótányérok, vagy forgótárcsák. Az így gyártott pelletek szemcseméret-eloszlása meglehetősen heterogén, ezért a gyógyszeriparban ma már csak az ún. inert pelletek (nonpareils) előállítására használják. A keverésen alapuló eljárásokhoz lehet sorolni az ún. centrifugális eljárásokat is, melyek a keveréses és a fluidizációs berendezések előnyös tulajdonságait egyesítik és általában lehetővé teszik a pelletgyártás összes munkafolyamatának egy készülékben történő megvalósítását, bele értve akár a pelletek bevonását is 58-67. Ide sorolhatók az ún. nagysebességű, ill. nagyfordulatszámú keverőberendezések is, melyek a fennt leírtakon kívül számos előnyös tulajdonsággal rendelkeznek a pelletek, granulátumok gyárthatósága szempontjából, amik a következők lehetnek: kiindulási anyagként szemcseméretük és sűrűségük alapján a porok széles köre alkalmazható, nagy sűrűségű pelletek keletkezése érhető el, rövidebb gyártási idő szükséges a szemcsék előállításához, csökkenthető a kontamináció veszélye, mivel a gyártási műveletek egy készülékben végezhetők, további berendezések, energia, kiszolgáló személyzet foglalkoztatása takarítható meg. Az eljárás, illetve a készülék főbb hátrányait az alábbiakban lehet összefoglalni: esetlegesen kontrollálatlan részecske növekedés, túl nagy sűrűségű pelletek keletkezése, összevetve a fluidizációs granulálással, az egymást követő gyártási tételek nagyobb mértékű variációja 57, 62, 66-72. 19
Disszertációs munkám során a pelletek előállítását Stephan UMC5 electronic típusú nagyfordulatszámú keverőberendezésben végeztem, melyben a homogenizálás, a porkeverék nedvesítése, a gyúrás, a szemcsék kialakítása és gömbölyítése egy készülékben kivitelezhető volt, amit a 4. ábra szemléltet. A pellet, mint köztitermék, a terápiás célnak és a piaci igényeknek megfelelően különböző korszerű technológiai módszerekkel tovább alakítható a kívánt végleges gyógyszerformává (4. ábra). porok szitálás bemérés homogenizálás granuláló folyadék nedvesítés gömbölyítés gyúrás szárítás PELLET kapszula instant pellet tabletta 4. ábra Pelletek gyártási folyamatábrája Stephan UMC5 electronic típusú nagyfordulatszámú keverőberendezésben A kompaktálási eljárás során alkalmas berendezésekkel, ún. kompaktorokkal, félnedves masszából formán, vagy szitaszöveten való átpréseléssel alakítanak ki pelleteket. A kompaktálásos módszerek másik, korszerűbb és legelterjedtebb vállfajában, az extruder/szferonizációs eljárásokban a meghatározott nedvességtartalmú masszát először egy extruder lemezen keresztülpréselik, majd az így keletkezett extrudátumokat a szferonizáló berendezésben alakítják gömb formájúvá 48, 73-77, 78-85. Az extruder/szferonizációs technológia egyik alternatív területe az ún. polimer/hatóanyag olvadék extruzió, mely a fent leírtak értelmében nem igényel különösebb kiegészítő technikai hátteret. A módszer lényege, hogy a termostabil hatóanyag és a termoplasztikus tulajdonságú polimer, esetleg alacsony molekulatömegű 20
alkoholok, vagy akrilát típusú makromolekulák melyek nem feltétlenül termoplasztikusak fizikai porkeverékét az extruderen keresztül történő préselés során 70-110 C közötti hőmérsékletre melegítik, melyen a mátrix polimer meglágyulva képes inkorporálni a hatóanyagot. A keletkezett extrudátum a hatóanyag polimer mátrixba ágyazott üvegszerű szilárd oldata. Az extrudátumok gömb alakká történő formázása az előzőekben már ismertetett módon kivitelezhető 86. A rétegzéses eljárásokban valamilyen hordozóra, leggyakrabban inert pelletre viszik fel több rétegben a hatóanyagot por formában történő adagolással, illetve oldat vagy szuszpenzió formájában. Ez az eljárás is megvalósítható a hagyományos drazsírozó üstökben, vagy az ún. Wurster-feltéttel ellátott fluidizációs granuláló berendezésekben 52, 65, 87-93. A globulálás lényege az, hogy az eljárás során a hatóanyagot is tartalmazó elegy forró oldatából, olvadékából vagy szuszpenziójából porlasztással cseppeket alakítanak ki, majd a keletkezett cseppeket forró levegőárammal megszárítják (porlasztásos szárítás), vagy pedig valamilyen alkalmas hűtőközeg segítségével kifagyasztják (porlasztásos fagyasztási eljárás) 28, 29, 45, 94-99. C.2.3. Pelletképződési mechanizmusok A pelletek egy adott nedvességtartalmú, összetételű, mennyiségű homogén anyagrendszerben számos növekedési és lebomlási mechanizmus eredőjeként alakulhatnak ki. C.2.3.1. Pelletnövekedési mechanizmusok A pelletek képződése alapvetően az alábbi négyféle elemi növekedési mechanizmussal írható le 45, 52 (5. ábra). 21
A B C D Abráziós transzfer 5. ábra Pelletnövekedési mechanizmusok C.2.3.1.1. Magképződés (nukleáció) A szilárd halmazállapotú porkeverékhez folyamatosan folyadékot adagolva egy olyan folyadék-telítettségi állapothoz lehet elérkezni, amelyben a szilárd-folyadéklevegő háromfázisú rendszer a közölt mechanikai energia és a fázisok határán jelentkező kohéziós erők hatására egy agglomerátumot, ún. magot képez (5. ábra -A). A fluidizációs granulálás során lejátszódó szemcsenövekedési mechanizmusok négy fázisra oszthatók (6.a.) ábra) 68. A nukleációt követő átmeneti fázis alatt az agglomerátumok kontrollált növekedését értik, mely állapot a már kialakult részecskék és por szemcsék halmazát jelenti. Az egyensúlyi állapot fázisában az agglomerátumok méretnövekedése nem figyelhető meg és nem találhatóak az anyaghalmazban szabad por szemcsék sem. 22
átlagos szemcseméret ( m) 500 400 300 200 100 átmeneti fázis magképződés a.) összeolvadás egyensúlyi állapot 0 granuláló folyadék mennyisége átlagos szemcseméret ( m) 700 600 500 400 300 200 100 b.) rétegződés átmeneti fázis magképződés 0 granuláló folyadék mennyisége 6. ábra Szemcsenövekedés a.) fluidizációs granuláló berendezésben és b.) nagyfordulatszámú keverőberendezésben Összehasonlítva a fluidizációs granulálás során lejátszódó pelletnövekedési mechanizmusokat a nagyfordulatszámú keverőberendezésben végbemenő folyamatokkal megállapítható, hogy az utóbbi esetben a nukleáció és az átmeneti állapot fázisai nagyon rövidek, így a részecskék majdnem azonnali méretnövekedése figyelhető meg kontrollált, illetve nem kontrollált koaleszcencia, valamint rétegződés által, míg gyakorlatilag egyensúlyi állapot nem különböztethető meg (6.b.) ábra). A granuláló folyadék adagolásának megszűnte után a részecskék további tömörödése, sűrűség növekedése tapasztalható. A pellet szemcsék kontrollált összeolvadással és rétegződéssel történő növekedésének előfeltétele a granuláló folyadék egyenletes eloszlatása a porkeverékben 68. C.2.3.1.2. Összeolvadás (koaleszcencia) A már kialakult magok abban az esetben, ha a felületükön kellő mennyiségű nedvességet tartalmaznak véletlenszerűen összeolvadhatnak, s ezáltal egy nagyobb átmérőjű magot hozhatnak létre. A felületi nedvességnek, az összeolvadáshoz elengedhetetlenül szükséges plasztikus deformáció miatt, meghatározó szerepe van a koaleszcencia kialakulása szempontjából (5. ábra -B). 23
C.2.3.1.3. Rétegzés A már kialakult magok felületére vagy külső forrásból származó, vagy a nem kellő szilárdságú magok lebomlásából keletkező apróbb szemcsék rátapadnak, rárétegződnek (5. ábra -C). C.2.3.1.4. Abráziós transzfer A kialakult magok találkozása során a súrlódási erők hatására a magok felületéről anyag dörzsölődik le. Ez az anyag a ledörzsölődést követően bármely, már kialakult mag felületére rétegződhet (5. ábra -D) 52. C.2.3.2. Pelletek méretcsökkenési mechanizmusai A méretcsökkenési mechanizmusoknak az alábbi három fajtája különböztethető meg (7. ábra) 45. A B C Szétporladás 7. ábra Pelletek méretcsökkenési mechanizmusai 24
C.2.3.2.1. Elkopás Az intenzív súrlódási erőhatások következtében a pellet szemcsemérete egyre inkább csökken, a felületéről anyagrészek kopnak le és szélsőséges esetben ez a kopási folyamat odáig vezethet, hogy a pellet teljesen megszűnik (7. ábra-a). C.2.3.2.2. Széttöredezés A pellet szemcséből a mechanikai erőhatások következtében apróbb darabok letöredeznek (7. ábra-b). C.2.3.2.3. Szétporladás A nem kellő szilárdságú és maradék nedvességtartalmú pellet kisebb egységekre hullik szét, szétporlad (7. ábra-c). C.2.4. Pelletek fizikai vizsgálata A különböző pelletezési eljárásokkal előállított részecskék a műveleti paraméterektől függően eltérést mutathatnak, többek között, átlagos szemcseméretükben, szemcseméret-eloszlásukban, por reológiai, felületi, geometriai tulajdonságaikban, melyek befolyásolják a hatóanyag biofarmáciai viselkedését a szervezetben, meghatározzák további feldolgozhatóságukat, pl.: tablettázhatóságukat, bevonhatóságukat, ezért szükség van a fizikai paraméterek előzetes ismeretére. C.2.4.1. Gördülékenység Szilárd szemcsehalmazok folyási tulajdonsága fontos anyagjellemző. Megfelelő értéke elengedhetetlen granulátumok, porok tablettázásánál, a kapszulázásnál és számos egyéb műveletnél és eljárásnál egyaránt. Szemcsehalmazok gördülékenységét sok tényező befolyásolja: a szemcseméret-eloszlás, a nedvességtartalom, a szemcse alaki- és 25
felületi jellemzői, az elektrosztatikus feltöltődés stb. A folyási tulajdonságok vizsgálatára több módszer ismeretes. C.2.4.1.1. Kifolyási idő Kifolyási idő alatt egy adott tömegű (térfogatú) porkeverék, illetve szemcsehalmaz szabvány tölcséren történő áthaladási idejét értjük. Pelletek, porkeverékek folyási tulajdonságának fontos jellemzője az ún. szabad folyási kapacitás, értékének ismerete szükséges lehet pl.: pellet homogén letölthetőségének megállapítására kapszulázás esetén 100-102. C.2.4.1.2. Csúszóhatárszög A csúszóhatárszöget ( ) gyakran használják, mint folyási paramétert 103. A szemcsehalmazok és a vízszintes sík által alkotott szög a szabvány tölcsérből kifolyt szemcsehalmaz geometriai méreteiből adódik. Az alábbi képlet felhasználásával számítható: h tg (2) d / 2 ahol: h = a szemcsehalmaz magassága, d= a szemcsehalmaz legnagyobb átmérője. 30 körül húzódik az a határvonal amelynél, illetve amely alatt már jobb gördülékenységi tulajdonsággal jellemezhető a vizsgált részecskehalmaz 104-106. Egyes kísérletes tapasztalatok szerint sztatikus módszerrel a csúszóhatárszög alapján a granulátum tényleges gördülékenységi tulajdonságait nem lehet jellemezni 193, 194. C.2.4.1.3. Szilárd szemcsehalmazok sűrűség értékei A porózus szemcsékből álló halmazoknál látszólagos és valódi sűrűséget különböztethetünk meg 107. A látszólagos sűrűség a mérési módszertől függően igen sokféle lehet, mivel a szemcsék közötti távolságot a szemcsehalmaz pillanatnyi állapota szabja meg. 26
C.2.4.1.3.1. Carr s index A Carr s kompresszibilitási index (C.I.) a vizsgált szemcsehalmaz töltött- és tömörített halmazsűrűségéből származtatott érték, mellyel jellemezhető az anyag gördülékenysége (I. táblázat) 108-114. Dt D C.I.= D t T 100 % (3) D t = tömörített halmazsűrűség; D T = töltött halmazsűrűség I. táblázat A Carr s index és a porok gördülékenységének kapcsolata Carr s index %. Gördülékenység 5-10 kiváló 12-16 jó 18-21 még megfelelő 23-35 rossz 33-38 nagyon rossz 40 nem folyik C.2.4.1.3.2. Hausner arányszám A Hausner arányszám (H) a lazított- és tömörített halmazsűrűség értékeinek felhasználásával a következő képlet segítségével számítható: D D t H = (4) T A hányados 1,2 körüli értéke alacsony interpartikuláris súrlódással jellemezhető anyaghalmazra utal, míg 1,6-nál nagyobb értéke kevésbé szabadon folyó, bizonyos mértékű kohezivitást mutató szemcsehalmazt ír le 105, 113, 115, 116. 27
C.2.4.1.3.3. Valódi sűrűség A valódi sűrűség a pellet tömegének és pórusok nélküli (tömör) térfogatának a hányadosa 51, 60, 116 : = m mf f b - a 3 g/cm d - a c - b f (5) m = a szilárd anyag tömege; m f = a folyadék tömege; f = a folyadék sűrűsége; a, b, c, d = a meghatározásokhoz végzett tömegmérések 107. C.2.4.1.3.4. Tömöríthetőségi konstans A tömöríthetőségi konstans (k) egy másik paraméter a kompresszibilitás értékelésére, amikor is egy tabletta kialakítása során az első lépés a töltés, melyet az átrendeződés, tömörödés követ. Ha ez túl gyors, üregek képződhetnek a tablettában, ami a préselmény lemezesedéséhez, kalaposodásához vezethet 117. A részecskék tömöríthetőségének, átrendeződésének mértéke függ felületük szerkezetétől, a szemcsemérettől és a részecskék alakjától 118, 119. A tömöríthetőségi konstans a legkisebb négyzetek módszerével, a Kuno s egyenlet segítségével a következőképpen számítható 82 : Ahol: f n exp kn (6) f = tömörített halmazsűrűség; n = tömörített halmazsűrűség n számú leütést követően; 0 = töltött halmazsűrűség; k = tömöríthetőségi konstans; n = leütések száma A konstans (k) értéke a regressziós egyenes meredekségéből határozható meg. f 0 28
C.2.4.2. Deformitási faktor A részecskék deformitási, vagy szfericitási faktora fontos alaki paraméter, amely befolyásolja gördülékenységüket, préselhetőségüket és bevonhatóságukat is. Értéke minél inkább megközelíti az egyet, a szemcse annál inkább izometrikus 120, 122, 123. X X min F (7) max X min = a legkisebb mért átmérő; X max = a legnagyobb mért átmérő C.2.4.3. Porozitás Valamely anyag porozitása, mint az anyag folytonosságának hiánya alapvetően befolyásolja a sűrűség értékeket, a préselhetőséget, a felületi jelenségeket, mint pl.: az adszorpciót, nedvesedést, farmakon kioldódását. A pórusok és hézagok mennyiségének aránya, méretei fontos, a gyakorlati munka során használható technológiai paraméterek 121. A töltött sűrűség két paramétertől függ: az anyag valódi sűrűség értékétől és a részecske elrendeződésétől, ami meghatározza a teljes porozitást és ami kifejezhető az alábbi képlet felhasználásval 120, 121 : t b 1 (8) b = töltött sűrűség; t = valódi sűrűség; = teljes porozitás A teljes porozitás a szemcsehalmazok szabad (hézag-pórus) és teljes térfogatának arányaként is definiálható 107. 29
C.2.4.4. Átlagos szemcseméret Egy szemcsehalmazt jellemezhetünk egyetlen számadattal, az átlagos szemcsemérettel. Legegyszerűbben a gyakorisági görbe adataiból számíthatjuk a következő képlet alapján 107 : x i = az i-edik frakció alsó és felső mérethatárának átlaga; d i = az i-edik frakció %-os mennyisége xidi x (9) 100 C.3. Filmbevonás Az 1950-es években az Abbott Laboratories nevéhez fűződik az első filmbevonatú tabletta előállítása. A fejlesztés célja a költségek csökkentése volt a cukros drazsírozáshoz képest. A hagyományos üstmódszeres bevonási technika során szerves oldószer alapú polimer rendszert alkalmaztak 124. A konvencionális drazsírozó üst hátránya, hogy a benne görgetett magok nem egyenlő utakat tesznek meg és ennek következtében a bevonat sem egyenletesen alakul ki az egyes magokon. A keverés javítható, ha az üstbe terelő-keverő lapátokat helyeznek. Az egyenetlen mozgás a vízszintes tengelyű, vertikálisan forgó üstökkel küszöbölhető ki (Pellegrini- és Manesty féle drazsírozó üst). Új technikai megoldást jelent az üst belső hengerpalástjának perforációja (Manesty- Accela-Cota; Glatt- Glatt Coater GC300). Az üstbe fújt szárító levegő a drazsétömegen áthaladva, a hengerpalást nyílásain keresztül jut az elszívó rendszerbe és ezáltal igen gyors, egyenletes szárítás érhető el 124. Az automatikus drazsírozási eljárás elsősorban a termék minőségének javítását szolgálja, ahol a szükséges mennyiségű bevonó folyadék felvitele számítógépes program segítségével történik. A berendezésben a bevonó polimert térfogat alapján adagolják, így a drazsék tömeg-növekedésével lehetőség van az adagok folyamatos növelésére. A berendezés vezérlő egysége a levegő hőmérsékletének és relatív 30
páratartalmának mérése alapján szabályozza a szárítási folyamatot. A készülék kiegészíthető automatizált szuszpenzió készítő és tároló rendszerrel (Driam- Driacoater) 125, 126. Az 1960-as évek elején az alacsony molekulatömegű polimerek megjelenése a piacon előmozdította a filmbevonatok széleskörű felhasználását és szintén erre az időszakra tehető a hatékonyabb fluidágyas bevonási eljárás kidolgozása is 125, 127. A fluidizációs technikát elsőként Wurster alkalmazta a drazsírozási technológiában 128. A fluidizációs drazsírozás során a bevonandó részecskék vertikális kolonnában felfelé irányuló levegőárammal lebegésben tarthatók, miközben a bevonó anyag permet formájában jut a rétegre. A folyadékcseppek a szilárd részecskék felületére kerülve filmet képeznek. Az oldószer elpárologtatása levegőárammal történik, melynek így kettős feladata van: egyrészt fellazítja a drazsé réteget és az egyes szemcsék szabad mozgását biztosítja, másrészt szárítja a bevonatot. A fluidizációs bevonásnak számos előnye van pl.: a művelet ideje jelentősen csökkenthető, tetszetős külsejű bevonat készíthető, az eljárás zárt rendszerű, a művelet automatizálható. A fluidágyas bevonó kolonnák közé sorolható az Aeromatic cég Aeromatic Strea1 készüléke is, melyben hidraulikus rendszerrel történik a bevonat felvitele a maganyagra és lehetőség van a porlasztófej alsó, illetve felső elhelyezésére. Újszerű megoldást alkalmaz a Hüttlin cég Kugelcoater berendezése, melynél a gömb alakú üvegkolonnában lebegő szemcsékre négy darab, a gömb alján elhelyezett fúvókából porlasztható a bevonat, ezzel az elrendezéssel a lazított rétegű szemcsék még egyenletesebben vonhatók be 129. Egy bevonóanyag rendszert általánosan a következő komponensek építik fel: bevonó polimer, lágyítók illetve pórus formálók, pigmentek. 31
A filmbevonatot képző polimerek és a fontosabb összetevők tulajdonságait, különös tekintettel a lágyítókra, részletesebben a további alfejezetekben ismertetem. A filmbevonási eljárás során szilárd hordozóra (drazsémag: általában tabletta vagy pellet) egy- vagy több rétegben, a bevonat rendeltetésétől függően vihető fel a polimer rendszer. A bevonat funkcióját tekintve lehet védőbevonat, lehet a cél egy szebb külső megjelenés kialakítása filmbevonattal, vagy a drazsé könnyebb bevétele, a kellemetlen ízű anyagok bevételének megkönnyítése, vagy kialakítható olyan hatóanyag-polimer rendszer is, ahol a farmakon a bevonatban helyezkedik el. Lehetőség van gyomorban, vagy bélben oldódó filmbevonatok kialakítására, a hatóanyag leadás időbeni és térbeni szabályozására, a terápiás célnak megfelelő fluktuációmentes vérszint kialakítására 130, 131. A drazsémag alakja, mérete, porozitása, felületi tulajdonságai, fizikai szilárdsága befolyásolja a bevonat minőségét 131. Ezért előnyös geometriai paraméterei és fizikai tulajdonságai miatt ma már gyakran alkalmazzák drazsémagként a pellet gyógyszerformát. A bevonás során tudni kell, hogy egy meghatározott filmréteg vastagság eléréséhez mennyi polimer felvitele szükséges. Munkám során az alábbi összefüggés segítségével számítottam ki a pellet maganyagra felvitt polimer mennyiségét: m 2c m 2 M 0,6548 c k (10) 2 m d m 1 ahol: M = a bevonat mennyisége a polimer diszperzió szárazanyag tartalmára vonatkoztatva mg/cm 2 ; m 1 = a pellet tömege g ; c= a bevonó kolloid oldat polimer tartalma % ; m 2 = az alkalmazott bevonó polimer kolloid oldatának tömege g ; d = a pellet szemcse átlagos átmérője cm ; k = konstans, értéke: 20,85. 1 Az egyes szemcséket szabályos gömböknek feltételezve az átlagos szemcseátmérő 1,0 mm volt, az átlagos szemcsetömeg pedig 0,006548 g/10db. C.3.1. Filmbevonat képző polimerek és tulajdonságaik Néhány módosított hatóanyagleadást biztosító vízoldhatatlan polimer átalakítható olyan formává, mely alkalmassá teszi a molekulát vizes rendszerű bevonó diszperzió készítésére. Előállításuktól függően beszélhetünk latex illetve pszeudolatex típusú 32