MELLÉKLET TUDOMÁNYOS KÖVETKEZTETÉSEK ÉS AZ EMEA ÁLTALI ELUTASÍTÁS INDOKLÁSA (A kereskedelmi szempontból bizalmas információk törlésével rövidített változat) 1
A CHMP MYCOGRABRA VONATKOZÓ 2006. NOVEMBER 16-I SZAKVÉLEMÉNYÉNEK FELÜLVIZSGÁLATA A CHMP a 2006. novemberi ülésén a Mycograb forgalomba hozatali engedélyének megtárgyalását követően azt a következtetést vonta le, hogy a Mycograb összesített előny/kockázat egyensúlya felnőtt betegek invazív candidiasisának kezelésében amfotericin B-vel vagy egy amfotericin B + lipid formulációval együttesen alkalmazva, negatív. A Mycograbra vonatkozó negatív szakvéleményben szereplő elutasítás indoklása az alábbi volt: A benyújtott bizonyítékok nem voltak elegendőek olyan következtetés levonásához, hogy az előállítási eljárás és az ellenőrző vizsgálatok garantálni fogják a készítmény egyenletes klinikai teljesítményét. Konkrétan: a készítmény minőségellenőrzése nem kielégítő az aggregátumok jelenléte, a molekulák elrendeződése és a gazdasejt protein tartalom tekintetében. A Mycograb biztonságossági profilja nem kellőképpen megalapozott a citokin felszabadulási szindróma kóroki alapjaival kapcsolatos bizonytalanságok miatt, ami gyakran jár együtt a Mycograb alkalmazásával, és ami gyakran klinikailag jelentős nem kívánt hatásként manifesztálódhat, beleértve a súlyos magas vérnyomást. A biztonságossági adatbázis terjedelme túl korlátozott ahhoz, hogy csökkentse a minőségi kérdésekkel kapcsolatos aggodalmakat. A kérelmező 2006. november 24-én felülvizsgálati kérelmet nyújtott be, majd 2007. január 19-én benyújtotta a felülvizsgálati kérelem részletes indoklását is. A bizottsági munkacsoport (BWP) további szekértők bevonásával tartott ülésére 2007. március 12-én került sor, majd 2007. március 13-ra összehívták a CHMP infekció elleni szerekkel foglalkozó tudományos tanácsadó csoportját (Scientific Advisory Group on Anti-infectives, SAG-Anti-infectives) a CHMP 2007. március 19 22. közötti ülésének előkészítése céljából. A kérelmező szóbeli magyarázatot adott a felmerült problémákra a BWP és a SAG-Anti-infectives csoportjának ülésein, valamint a CHMP ülésén 2007. március 12-én, 13-án és 20-án. Az elutasítás indoklása - 1. A benyújtott bizonyítékok nem voltak elegendőek olyan következtetés levonásához, hogy az előállítási eljárás és az ellenőrző vizsgálatok garantálni fogják a készítmény egyenletes klinikai teljesítményét. Konkrétan: a készítmény minőségellenőrzése nem kielégítő az aggregátumok jelenléte, a molekulák elrendeződése és a gazdasejt protein tartalom tekintetében. 1. Nagy molekulasúlyú aggregátumok jelenléte Az efungumab egyértelműen hajlamos az aggregátum képzésre. Az aggregáció nem szokatlan a biológiailag aktív fehérjéknél, beleértve az egyláncú antitest fragmentumokat (scfvs) és létezésük per se nem tekinthető problémának. Az aggregátumok csak akkor lennének elfogadhatóak, ha ismertek lennének a jellemező tulajdonságaik, és ha igazolható lenne a gyártás konzisztenciája. Az aggregátumok ellenőrizetlen jelenléte befolyásolhatja a Mycograb in vivo hatását, és főként nem kívánt hatással lehet a klinikai biztonságosságra, következésképpen szükség van a megfelelő specifikáció alkalmazásával történő ellenőrzésére, igazolni kell a gyártási tételek konzisztenciáját, és figyelembe kell venni a gyógyszerhatóanyag (drug substance, DS) és a gyógyszerkészítmény (drug product, DP) stabilitásvizsgálati eredményeit. 2
Az első értékelés során a kérelmező leírta, hogy milyen nagyszámú protein aggregáció ellenőrző technikát vizsgáltak meg, és a méretkizárásos kromatográfiát (size exclusion chromatography, SEC) javasolta erre alkalmas módszerként. A CHMP figyelembe véve ezt a módszert újra megvizsgálta a korábbi megállapításokat és fenntartotta a 2006-os véleményét, miszerint a korábban benyújtott SEC módszer nem alkalmas a termékben található aggreátumok ellenőrzésére és nem is megfelelően validált. A korábban leírt SEC módszert alátámasztó érvek benyújtása helyett a cég új adatokat nyújtott be, megindokolva egy módosított SEC rendszernek a bevezetését az efungumab aggregátumok mérésére. A felülvizsgálati eljárás csak az első szakvélemény CHMP általi elfogadáskor rendelkezésre álló tudományos adatokon alapulhat. Még ha megfontolandó lenne is a módosított módszer, akkor is maradnának megválaszolatlan kérdések a módszerrel és az aggregátumok ellenőrzésével kapcsolatban. Ezért nem lehet olyan következtetést levonni, hogy az előállítási eljárás és az ellenőrző módszerek garantálni fogják az aggregátumok méretének megfelelő ellenőrzését és ennek eredményeként a készítmény egyenletes klinikai teljesítményét. A CHMP a kérelmezőnek a felülvizsgálati kérelemmel együtt benyújtott minőségi adatainak kiértékelését követően is fenntartja a 2006. évi szakvéleményét és lényeges kifogásait. 2. A gazdasejt proteinek magas szintje A Mycograbban található gazdasejt proteinek (host cell protein, HCP) ellenőrzésére két vizsgálatot alkalmaztak. A kereskedelemi forgalomba kapható HCP ELISA az E. coli lizátum fehérjéket anti-e. coli poliklonális antiszérum alkalmazásával méri. Termék felszabadításhoz az ELISA vizsgálatot használják. Mivel nyilvánvalóvá vált, hogy ez a módszer nem mutat ki egy specifikus HCP-t, egy másik módszert fejlesztettek ki ennek a HCP-nek a mérésére. Jóllehet gazdasejt proteinekre vonatkozó limitértékek nincsenek rögzítve sem útmutatókban sem monográfiákban, az egy specifikus HCP-re javasolt határérték szokatlanul magas egy nagymértékben tisztított monoklonális antitest esetén. A már engedélyezett rekombináns fehérjék értékelése során szerzett tapasztalatok alapján ismert, hogy van technikai lehetőség ezen szennyezőanyagok szintjének csökkentésére. Ezekkel a készítményekkel beleértve az E. coliban előállított rekombináns fehérjéket összehasonlítva a Mycograb összes HCP szintje sokkal magasabb. Annak a ténynek az alapján, hogy egy második HCP vizsgálati módszerre volt szükség egy specifikus HCP kvantitatív meghatározására, nem egyértelmű, hogy a jelenleg alkalmazott ELISA alkalmas-e és képes-e az E. coliból származó más jelentős gazdasejt proteinek kimutatására és mennyiségi meghatározására. Aggodalomra ad okot, hogy más, a két vizsgálattal ki nem mutatható gazdasejt fehérjék növelhetik a készítményben található gazdasejt fehérjék összes mennyiségét. A rekombináns fehérjéket tartalmazó gyógyszerkészítményekben szennyezőanyagként jelenlévő gazda sejt proteinek általánosságban vetik fel az immunogenitásra kifejtett nem kívánt hatás kérdését. Ez különösen aggályos a Mycograb esetén, ami fiolánként 10 mg DS-t tartalmaz. A HCP szennyező anyagot az inspektorok fedezték fel az értékelési eljárás késői szakaszában végzett GMP ellenőrzés során. Ezért a korábban benyújtott adatok újraellenőrzése alapján továbbra is tény, hogy az efungumab nagy mennyiségben tartalmazhat egy specifikus HCP-t. A kérelmező által a felülvizsgálati kérelem indoklásával együtt benyújtott minőségi adatok értékelésének alapján a CHMP azt a következtetést vonta le, hogy fenntartja a 2006-os szakvéleményét és lényeges kifogásait. 3
3. A fehérje átrendeződés ellenőrzése Az átrendeződött fehérje szerkezetnek két figyelmet igénylő aspektusa van, nevezetesen a másodlagos struktúrák ellenőrzése és az átrendeződött struktúrák ellenőrzése. Az efungumab szerkezetének természetével kapcsolatban rendelkezésre álló információ mennyisége korlátozottnak tűnik. Az első értékelési eljárás vége felé (2006. végén) a kérelmezőnek volt egy olyan javaslata, hogy egy gyártásközi ellenőrző módszert alkalmazzanak az efungumab másodlagos szerkezetének a gyártási folyamat alatt történő monitorozására, vagyis hogy alkalmazzanak gyártásközi ellenőrzést. Abban az időben a Mycograbra vonatkozó negatív szakvélemény egyik oka a gyártásközi ellenőrző módszer validáltságának hiánya volt. A negatív szakvélemény okát ismét megvizsgálták, és az a CHMP első szakvéleményének idején rendelkezésre álló adatok alapján továbbra is fennáll. A felülvizsgálati kérelem indoklásának beadásakor a kérelmező annak dokumentálására is nyújtott be új adatokat, hogy megtörtént a gyártásközi ellenőrző módszer EU/ICH irányelvek szerinti validálása. A felülvizsgálati eljárás csak az első szakvélemény bizottság általi elfogadásakor rendelkezésre álló tudományos adatokon alapulhat. Ha a validációs adatok figyelembe vehetők lennének, akkor a gyártásközi vizsgálat egy a másodlagos struktúrák kialakulásának monitorozására alkalmas gyártásközi vizsgálatként elfogadható lenne (jóllehet ennek közvetlen igazolására nem került sor). Az első értékelési eljárás vége felé (2006. végén), a kérelmező egy rutin körkörös dikroizmus felszabadítási vizsgálat (circular dichroism assay, CD) végzését javasolta a gyógyszerkészítmény vizsgálatánál. A CHMP 2006. évi negatív szakvéleményének egyik oka a javasolt CD felszabadítási vizsgálat nem megfelelősége volt, mivel az nem volt teljes mértékben validálva. Az erre vonatkozó adatokat ismét megvizsgálták, és a negatív szakvéleményt továbbra is fenntartják. A korábban sarzs felszabadítására alkalmas módszerként leírt CD módszer alátámasztása helyett a kérelmező a felülvizsgálati kérelem indoklásával egyidejűleg új adatokat nyújtott be a CD vizsgálat egy jelentős mértékben módosított változatát javasolva. A felülvizsgálati eljárás csak az első szakvélemény bizottság általi elfogadásakor rendelkezésre álló tudományos adatokon alapulhat. Ha ezek az új adatok figyelembe vehetők lennének, akkor ez a módszer elfogadható lenne az átrendeződött és át nem rendezett molekulák egymástól történő megkülönböztetésére, és ez az eljárás a gyártásközi vizsgálattal együtt szemlélve úgy lenne megítélhető, hogy a protein átrendeződés ellenőrzésére alkalmas módszer hiánya többé nem lenne lényeges kifogás. Tekintettel a CHMP 2006. november 16-i szakvéleményének időpontjában rendelkezésre álló adatokra a kérelmező által benyújtott felülvizsgálati kérelem indoklása nem változtatja meg a CHMP első szakvéleményét, ami az volt, hogy a gyógyszerkészítmény minősége nem kielégítően ellenőrzött a molekula átrendeződések vonatkozásában. Az elutasítás indoklása 2. A Mycograb biztonságossági profilja nem kellőképpen megalapozott a citokin felszabadulási szindróma kóroki alapjaival kapcsolatos bizonytalanságok miatt, ami gyakran jár együtt a Mycograb alkalmazásával, és ami klinikailag jelentős nem kívánt hatásként manifesztálódhat, beleértve a súlyos magas vérnyomást. a) Citokin felszabadulási szindróma Az IL-6 szint klinikai vizsgálatokban történő meghatározását illetően a CHMP azt a következtetést vonta le, hogy jóllehet az IL-6 a gyulladás szempontjából valószínűleg egy lényeges citokin, az IL-6 meghatározása azonban önmagában nem tekinthető kielégítőnek a potenciális citokin felszabadulási szindróma jellemzésére ebben az összetett beteg populációban. A kérelmező által felhozott érvek ellenére a CHMP az egészséges önkénteseken végzett vizsgálatot megalapozott és fontos indikátornak tekinti arra vonatkozóan, hogy a Mycograb alkalmazása bizonyos körülmények között citokin felszabadulási szindrómát okozhat. Ami a citokin felszabadulási szindróma patomechanizmusát illeti, a CHMP ezt még mindig tisztázatlannak tekinti; a citokinek kiválasztódásában fennálló különbségek alapja, mint azt a kérelmező is felvetette, nincs kellőképpen megtárgyalva és továbbra is feltáratlan. 4
A citokin felszabadulási szindróma egy számos gyógyszer által okozott klinikai tünetegyüttes. Egy súlyos candida szepszisben szenvedő betegeken végzett megerősítő vizsgálatban a Mycograb kezelésben részesülő betegek 61%-át intubálták, ezért ezeknél a betegeknél a citokin felszabadulási tünetek azonosítása nehéz, és néhány olyan tünet, mint a hidegrázás, fejfájás és hányinger esetén lehetetlen. Ennek eredményeként a tünetek gyakorisága valószínűleg alábecsült; az ebben a betegcsoportban előforduló citokin felszabadulás tényleges gyakorisága nem ismert, és csak a teljes citokin csoport közvetlen meghatározásával becsülhető. Ráadásul a szepszis tünetei és a citokin felszabadulás tünetei nagyon hasonlóak; ezért nagyon nehéz, sőt lehetetlen a citokin felszabadulási szindróma újonnan jelentkező tüneteit azonosítani. Az infekció elleni szerekkel foglalkozó tudományos tanácsadó csoport azt a következtetést vonta le, hogy valószínűleg nehéz klinikailag diagnosztizálni a citokin felszabadulási szindrómát a kiválasztott populációban, és hogy az IL-6 szintet nem lehet felhasználni a citokin felszabadulási szindróma, beleértve annak súlyosságát, diagnosztizálására. A helyzet az, hogy a citokin felszabadulási szindróma kimutatható volt, ha az klinikailag nyilvánvaló volt, és kortikoszteroidokkal és antihisztaminokkal kezelték rövid távon; a lehetséges hosszú távú következmények előre nem kiszámíthatók. A CHMP figyelembe véve az infekció elleni szerekkel foglalkozó tudományos tanácsadó csoport ajánlásait és a jelentéstevők értékelő jelentését, azt a következtetést vonta le, hogy a citokin felszabadulási szindróma kezelhető ebben a konkrét beteg populációban. Több ellenőrzött vizsgálatból származó adatra van azonban szükség a citokin válasz további megismeréséhez; a Mycograb csoportnak és a kontroll csoportnak a candidiasis kezelésére alkalmazott más készítmények alkalmazását kell tükröznie. b) Hypertensio A kérelmező feltételezése szerint a megfigyelt magas vérnyomás csupán a hsp90 által az NO szintézisen keresztül indukált alacsony vérnyomásnak a fordítottja. A magas vérnyomásos epizódok előfordulásának ez a magyarázata összességében nem tekinthető elfogadhatónak azoknak az adatoknak az alapján, melyek úgy tűnik, hogy inkább a humán hsp90-nel, mint a candida hsp90-nel vannak összefüggésben. A CHMP a megfigyelt magas vérnyomást az állatkísérletes modellen végzett preklinikai vizsgálat, az emlőrák vizsgálat adatai, valamint az egészséges önkéntesekkel végzett vizsgálatokból rendelkezésre álló adatok alapján lényegesnek tekinti. Elismerték, hogy jóllehet a citokin felszabadulási szindróma, annak súlyos formájában, vérnyomáscsökkenéssel jár, lehetségesnek tűnik, hogy ez a magas vérnyomás reakció független a citokin felszabadulásától. Az infekció elleni szerekkel foglalkozó tudományos tanácsadó csoport azt a következtetést vonta le, hogy a rendelkezésre álló adatok alapján a magas vérnyomás nem látszik jelentős klinikai problémának, a készítmény alkalmazásakor megfelelő biztonsági intézkedésekkel, pl. megfelelő monitorozással, az adagolási idő megnyújtásával, kezelhető. Hangsúlyozták azonban, hogy ezeknek az alkalmazási ajánlásoknak a megfelelősége tényleges vizsgálatokból származó adatok általi megerősítést igényel. A CHMP, figyelembe véve az infekció elleni szerekkel foglalkozó tudományos tanácsadó csoport ajánlásait, valamint a jelentéstevők értékelő jelentését, azt a következtetést vonta le, hogy a magas vérnyomást a Mycograb alkalmazásával együtt járóként kell elismerni, és a vérnyomás monitorozására vonatkozó egyértelmű utasításra van szükség; az infúzió adagolási sebességének csökkentése valószínűleg segít a probléma mérséklésében, azonban további adatokra van szükség ennek alátámasztására. 5
Az elutasítás indoklása - 3. A biztonságossági adatbázis terjedelme túl korlátozott ahhoz, hogy csökkentse a minőségi kérdésekkel kapcsolatos aggodalmakat. A Mycorgabbal kapcsolatos jelentős biztonságossági aggodalmak voltak a citokin felszabadulási szindróma és a magas vérnyomás, melyek kezelhetőnek látszanak. A kérelmező által végzett elemzés, mely kizárólag az aktív kezelésre koncentrál és egy nem teljes beteg populációt hét részre oszt aszerint, hogy a készítmény melyik gyártási tételét kapták, nem segít a biztonságossággal kapcsolatos aggodalmak tisztázásában; a sarzsok közötti láthatóan nagy változékonyság valószínűleg a váltózókban mesterségesen előidézett változás, melyek közül az egyes sarzsok valószínűleg csak kevésnek vannak kitéve. Aggodalomra ad okot a biztonságossági adatbázis mérete. Az infekció elleni szerekkel foglalkozó tudományos tanácsadó csoport hangsúlyozta egy olyan, a biztonságosságra irányuló vizsgálat szükségességét, melyben egy kontroll csoport is szerepel, melynek célja elsősorban a citkokin felszabadulással és magas vérnyomással kapcsolatos biztonságossági kérdések vizsgálata. A kontroll csoportnak a candidiasis kezelésére használt más készítmények alkalmazását kell tükröznie. A CHMP, figyelembe véve az infekció elleni szerekkel foglalkozó tudományos tanácsadó csoport ajánlásait, valamint a jelentéstevők értékelő jelentését, azt a következtetést vonta le, hogy aggodalomra ad okot a biztonságossági adatbázis mérete és ezért a leírt probléma további vizsgálata céljából is egy összehasonlító biztonságossági vizsgálat elvégzése szükséges a megfelelő adatállomány létrehozása céljából; ebben a vizsgálatban a Mycograbot a jelenlegi kezelési opciókkal is össze kell hasonlítani. Az előny/kockázat értékeléssel kapcsolatos következtetések összefoglalása Minőségi szempontok Figyelembe véve a CHMP első szakvéleményének 2006. november 16-i időpontjában rendelkezésre álló adatokat a kérelmező által benyújtott felülvizsgálati kérelem indoklása nem változtatja meg a CHMP első szakvéleményét, ami az volt, hogy a gyógyszerkészítmény minősége nem kielégítően ellenőrzött az aggregátumok, a molekulák átrendeződése és a gazdasejt protein tartalom tekintetében. A felülvizsgálati kérelem indoklásának benyújtásakor a kérelmező új adatokat is benyújtott. Még ha megfontolhatók is lennének ezek az új adatok, nem változtatnák meg az első szakvéleményt az aggregátumok és a gazdasejt fehérje tartalom tekintetében. Az aggregáció nem szokatlan a biológiailag aktív fehérjéknél, beleértve az egyláncú antitest fragmentumokat (scfvs) és létezésük per se nem tekinthető problémának. Az aggregátumok csak akkor lennének elfogadhatóak, ha ismertek lennének a jellemező tulajdonságaik, és ha igazolható lenne a gyártás konzisztenciája. Ennek eredményeként a CHMP azt a következtetést vonta le, hogy tekintettel az aggregátumok korlátozott mértékű jellemzésére, valamint a sarzsok közötti konzisztenciának ezen aggregátumok miatti nem megbízható ellenőrzésére, az előállítási eljárás és a vizsgálati módszerek nem garantálják a készítmény egyenletes klinikai teljesítményét. Összességében elfogadott tény, hogy a Mycograb egy innovatív és klinikailag ígéretes megközelítést képvisel, mindazonáltal még mindig vannak olyan, a készítmény minőségével kapcsolatos problémák, melyeket a hatásosságra és a biztonságosságra kifejtett lehetséges hatásai miatt meg kell oldani. 6
Klinikai biztonságossági szempontok A CHMP azt a következtetést vonta le, hogy jóllehet a citokin felszabadulási szindrómával és a magas vérnyomással kapcsolatos biztonságossági problémák nem teljes mértékben megoldottak, azonban kezelhetők a klinikai gyakorlatban. Ezért a CHMP a 2006. novemberi szakvéleményben a citokin felszabadulási szindrómával és a magas vérnyomással kapcsolatban megfogalmazott aggályait visszavonta. Mindazonáltal indokolt további vizsgálatok végzése a megnövelt infúzió adagolási idő potenciális hatásainak vizsgálatára a citokin felszabadulási szindrómával és a magas vérnyomással kapcsolatos események számának csökkentése érdekében. A klinikai adatbázis mérete azonban túl kicsi, és összehasonlító klinikai vizsgálatokból származó további adatokkal történő kiegészítést igényel. Előny / kockázat értékelés Összességében a benyújtott adatok alátámasztják a Mycograb klinikai előnyeit az indikációban, vagyis a felnőtt betegek invazív candidiasisának kezelésében, amfotericin B-vel vagy egy amfotericin B + lipid tartalmú készítménnyel együtt alkalmazva. Ami a megfigyelt biztonságossági profilt illeti, a citokin felszabadulási szindrómával és magas vérnyomással kapcsolatos biztonságossági problémák klinikailag kezelhetőnek tekinthetők. Továbbra is vannak azonban a készítmény minőségével kapcsolatos megoldatlan problémák, főleg az aggregátumok jellemzőinek nem eléggé részletes leírásával és a sarzsok közötti, ezen aggregátumok miatti konzisztencia nem megfelelő ellenőrzésével kapcsolatban; ezek alapján úgy ítélhető meg, hogy az előállítási eljárás és a vizsgálati módszerek nem garantálják a készítmény egyenletes klinikai teljesítményét. Elismerve a Mycograb különleges okból gyártott készítmény státuszát a CHMP úgy ítélte meg, hogy figyelembe véve a biztonságossági adatbázis korlátozott voltát ezek a minőségi problémák nem teszik lehetővé a Mycograb pozitív előny/kockázat egyensúlyának megállapítását a vizsgált javallatban. A CHMP megállapítása az előny/kockázat arányával kapcsolatban Megfontolva a kérelmező által benyújtott felülvizsgálati kérelemben szereplő indoklást, a bizottság munkacsoportjának és az infekció elleni szerekkel foglalkozó tudományos tanácsadó csoport ülésein elhangzottakat, a CHMP tagjainak a szóbeli meghallgatás alatt folytatott vitáját, a CHMP-nek az az álláspontja, hogy a Mycograb előny/kockázat aránya a kérelmezett indikációban továbbra is negatív. Az elutasítás indoklása A benyújtott bizonyítékok nem voltak elegendőek olyan következtetés levonásához, hogy az előállítási eljárás és az ellenőrző vizsgálatok garantálni fogják a készítmény egyenletes klinikai teljesítményét. Konkrétan: a készítmény minőségellenőrzése nem kielégítő az aggregátumok, a molekulák elrendeződése és a gazdasejt protein tartalom tekintetében. A biztonságossági adatbázis terjedelme túl korlátozott ahhoz, hogy csökkentse a minőségi kérdésekkel kapcsolatos aggodalmakat. 7