Policiklusos piridazinszármazékok szintézise szén-szén kötéslétesítési reakciók alkalmazásával. A terc-amino effektus mechanizmusának vizsgálata Doktori tézisek Halászné Dajka Beáta Semmelweis Egyetem Gyógyszertudományok Doktori Iskola Témavezető: Dr. Mátyus Péter egyetemi tanár, az MTA doktora Hivatalos bírálók: Dr. Wölfling János egyetemi docens, az MTA doktora Dr. Kálai Tamás egyetemi docens,.d. Szigorlati bizottság elnöke: Dr. Szőke Éva egyetemi tanár, az MTA doktora Szigorlati bizottság tagjai: Dr. ovák Lajos egyetemi tanár, az MTA doktora Dr. Herczegh Pál egyetemi tanár, az MTA doktora Dr. Gergely András egyetemi docens, kandidátus Budapest 2007
Policiklusos piridazinszármazékok szintézise szén-szén kötéslétesítési reakciók alkalmazásával. A terc-amino effektus mechanizmusának vizsgálata Halászné Dajka Beáta Témavezető: Dr. Mátyus Péter egyetemi tanár, az MTA doktora Semmelweis Egyetem, Szerves Vegytani Intézet Összefoglaló Doktori munkám során gyógyszerkémiai szempontból is értékesnek ígérkező piridazino[d]-anellált gyűrűrendszerek előállításába kapcsolódtam be. Részt vettem a terc-amino effektus (orto-vinil-terc-anilinek és rokon rendszerek termikus izomerizációja) 2. típusának alkalmazásával új gyűrűrendszerek létrehozásában, valamint a reakció kinetikájának tanulmányozásában. A kinetikai mérések során összehasonlítottuk az aciklusos és ciklusos vinilszubsztituenseknek, különböző tercier aminocsoportoknak, a piridazin 6-szubsztituensének, valamint a benzol- és a piridazingyűrűnek a hatását a gyűrűzárás sebességére. Megfigyeltük, hogy a vinilcsoport terminális szénatomját pirimidintrion gyűrűben tartalmazó származékok gyűrűzárása jelentősen gyorsabb az aciklusos vinilcsoportot tartalmazókéhoz képest. A tercier aminocsoportok hatása az arilcsoport típusától is függ. A 6-arilpiridazinon-származékok izomerizációja gyorsabb a szubsztituálatlan származékokénál. A piridazinszármazékok minden esetben lassabban ciklizálnak, mint a megfelelő benzolszármazékok. Perdeuterált terc-amino-származékokkal végzett kísérletek a reakció intramolekuláris jellegét támasztják alá. Hagyományos és mikrohullámú reakciókat alkalmazva, oldószer nélkül, a termikus izomerizáció reakcióidejét néhány percre csökkenthettük, a hozamokat pedig jelentős mértékben javítottuk. Potenciális farmakológiai hatásuk miatt [d]-anellált piridazinok további két képviselőjének előállítására új szintézisutat dolgoztunk ki. Piridazino[4,5-b]indol gyűrűrendszer kiépítését monociklusos piridazinból kiindulva Buchwald Hartwig aminálási és Heck-típusú ciklodehidrohalogénezési reakció kombinálásával valósítottuk meg, benzofurán analógját pedig szintén Heck-reakciót hasznosító eljárással alakítottuk ki. 2
Synthesis of Polycyclic Pyridazines by Application of C-C Bond Formation Reactions. A Mechanistic Study of the tert-amino Effect Beáta Dajka-Halász Under the supervision of Professor Péter Mátyus, DSc Semmelweis University, Department of rganic Chemistry Summary [d]-annelated pyridazino ring systems are of great importance due to their valuable biological activities. ne of the most efficient synthetic pathways to obtain such systems involves the type 2 tert-amino effect. (Thermal cyclization of ortho-vinyl-tert-anilines and their analogues.) In this way several, otherwise hardly accessible pyridazine derivatives could be prepared. The mechanism of the isomerization reaction was also investigated: effects of substituents at positions-4, -5 and -6; acyclic or cyclic electron-withdrawing groups at the vinyl moieties; amino substituents were studied. We also compared the influence of benzene and pyridazine ring on the reaction rate. Incorporation of the terminal vinylic carbon into a trioxopyrimidine ring accelerates the cyclization. Effects of substituents at the amino groups are also dependent on the arene ring. An aryl group at position-6 of the pyridazine ring increases the rate of the ring closure reaction. The presence of nitrogen atoms decreases the electronic density on the heterocyclic ring, thereby the pyridazinone derivatives cyclise slower than the benzene derivatives. Studies on deuterated derivatives confirmed an intramolecular pathway for rearrangement. Significant rate and yield enhancements were observed under solvent-free microwave and solvent-free conventional heating conditions. The pyridazino[4,5-b]indole ring system was prepared from pyridazinone precursors utilizing the combinations of a Buchwald Hartwig amination with an intramolecular Heck-type reaction. The benzofurane analogue was synthesized via nucleophilic substitution reaction of 5-chloro-2-methyl-6-phenylpyridazin-3(2H)- one with phenol derivatives followed by Pd-catalyzed cyclodehydrohalogenation. 3
BEVEZETÉS ÉS CÉLK A Semmelweis Egyetem Szerves Vegytani Intézetében Mátyus Péter irányításával 1997 óta folyik diazinok kémiájával és gyógyszerkémiájával kapcsolatos kutatómunka. A piridazinvegyületek gyógyszerkémiai jelentőségét mutatja a területtel foglalkozó közlemények, piridazingyűrűt tartalmazó gyógyszerjelölt-, valamint gyógyszermolekulák egyre bővülő száma is. Doktori munkám során piridazino[d]-anellált gyűrűrendszerek előállításába kapcsolódtam be 2001-ben. Előállításukat piridazin prekurzorokból szén-szén kötés létesítésére alkalmas módszerek alkalmazásával valósítottuk meg. A terc-amino effektus 2. típusának alkalmazásával új piridopiridazinokat hoztunk létre. Ezzel összefüggésben vizsgálni kívántuk ezen érdekes átrendeződési reakció mechanizmusát is. Tanulmányoztuk a piridazingyűrű 6- szubsztituensének, 4-vinilcsoportján lévő szubsztituensének és a tercier aminocsoportnak a hatását. Deuterált származékok előállításával a reakció mechanizmusáról kívántunk további információt nyerni. A reakció kiterjeszthetősége érdekébe, hagyományos és mikrohullámú termikus reakciók összehasonlításával, környezetkímélő szempontok figyelembe vételével vizsgáltuk a reakciókörülmények hatását is. További két cél-gyűrűrendszer, piridazino[4,5-b]indol és benzo[b]furo[2,3-d]piridazin származékainak előállítása az Intézet antimaláriás hatású vegyületekre irányuló kutatási témájához kapcsolódik. 4
EREDMÉYEK 5-Halogén-piridazinonokból (1, 2, 105) kiindulva számos [d]-anellált policiklusos piridazinszármazékot állítottunk elő: R CH 3 CH 3 D D D CD 3 110a: R = 112a: R = 125: R = H 110b 112b 110c 112c 110d 112d C H 3 CH 3 CH 3 C H 3 CH 3 110e 112e 110f 112f 116 119 125, 110: = C 112: + = 1,3-dimetil-2,4,6-trioxopirimidin-5,5-diil H 136 139 A képletek számozása minden esetben megegyezik a dolgozatomban használttal. 5
1. A terc-amino effektus 2. típusának alkalmazása A prekurzor vinilvegyületeket háromlépéses szintézissel 5-halogén-piridazinonokból (1, 2, 105) nyertük. A tercier aminocsoport nukleofil szubsztitúciós reakcióban való bevezetését a formilcsoport Vilsmeier Haack-reakcióval történő kialakítása követte. A képződő aldehidekből malononitrillel vagy 1,3-dimetilbarbitursavval vinilvegyületeket képeztünk. Ezen származékok termikus ciklizációjának eredményeként keletkeztek a policiklusos piridazinszármazékok (110, 112). C H 3 I 1 2 105 A tercier aminocsoporton két különböző szubsztituenst tartalmazó vegyületek gyűrűzárása regioszelektívnek bizonyult: a 116 és 119 gyűrűrendszerek keletkezése során a másik két lehetséges izomer képződését nem tapasztaltuk. 6
1.1. A gyűrűzárás kinetikájának vizsgálata A terc-amino effektus mechanizmusának tanulmányozásához kinetikai méréseket végeztünk. A termikus izomerizáció deuterált dimetil-szulfoxidban kinetikailag elsőrendűnek bizonyult. Meghatároztuk az egyes vegyületekre vonatkozó reakciósebességi együtthatókat (k), illetve néhány esetben a reakció aktiválási paramétereit, az aktiválási entalpiát (ΔH # (kcal/mol)) és az aktiválási entrópiát (ΔS # (cal/(mol K)). A kinetikai mérések során összehasonlítottuk: (i) (ii) (iii) (iv) az aciklusos és ciklusos vinilszubsztituens; a tercier aminocsoport szubsztituensek; a piridazin 6-szubsztituensének; a benzol- és a piridazingyűrű hatását a reakció kinetikájára. Megállapítottuk, hogy a vinilcsoport terminális szénatomját pirimidintrion gyűrűben tartalmazó származékoknak minden esetben nagyobb a reakciósebessége; a különböző aminocsoportok hatása függ az arilcsoporttól is; a 6-arilpiridazinon-származékok esetében az arilcsoport jelenléte gyorsítja az átrendeződés sebességét, valamint azt, hogy a piridazinonszármazékok minden esetben lassabban izomerizálódnak, mint a benzolszármazékok. 1.2. Deuterált terc-amino származékok gyűrűzárása A deuterált orto-vinil-dimetilamino-vegyületeknél mind az aciklusos, mind pedig a ciklusos vinilkomponenst tartalmazó származékoknál viszonylag nagy izotóphatás (k H /k D 2,50) mértünk. Ez alátámasztja, hogy a reakció sebességmeghatározó lépésében szénhidrogén kötés szűnik meg, valamint a reakció intramolekuláris jellegét is igazolja. 109c 111c CD 3 CD 3 dimetil-szulfoxid-d 6 és/vagy n-butanol D D D CD 3 110c 112c 7
1.3. A reakciókörülmények hatása a termikus átrendeződési reakció paramétereire Az oldószerben végzett reakciókhoz képest a mikrohullámú besugárzással és az oldószermentes, olvadékban végzett reakciók szinte minden esetben gyorsabban és a hozamok jelentős javulásával játszódtak le. 2. Piridazino[4,5-b]indol és benzo[b]furo[2,3-d]piridazin gyűrűrendszerek előállítása A piridazino[4,5-b]indol gyűrűrendszer (139) és benzofurán analógjának előállítását (136) szintén 5-halogén-piridazinon-származékból kiindulva valósítottuk meg. 6-Fenil-5-klór-2- metilpiridazin-3(2h)-onból (2) nukleofil szubsztitúciós reakcióban (orto-halofenoxi)- piridazinon-származékokat képeztünk, melyekből Heck-körülmények alkalmazásával benzo[b]furo[2,3-d]piridazin gyűrűrendszert (136) állítottunk elő. 6-Fenil-5-klór-2- metilpiridazin-3(2h)-on (2) orto-brómanilinnel a Buchwald Hartwig-reakció körülményei között, egylépéses reakcióban közvetlenül a 139 vegyületet eredményezte. 8
PUBLIKÁCIÓS JEGYZÉK (az értekezés témájában) Közlemények 1. Dajka-Halász B., Monsieurs K., Éliás., Károlyházy L., Tapolcsányi P., Maes B. U. W., Riedl Zs., Hajós Gy., Dommisse R. A., Lemière G. L. F., Košmrlj J., Mátyus P.: Synthesis of 5H-pyridazino[4,5-b]indoles and their benzofurane analogues utilizing an intramolecular Heck-type reaction. Tetrahedron, 60, 2283-2291 (2004). (IF: 2,643) 2. Kaval., Dajka-Halász B., Vo-Thanh G., Dehaen W., Van der Eycken J., Mátyus P., Loupy A., Van der Eycken E.: An efficient microwave-assisted solvent-free synthesis of pyrido-fused ring systems applying the terc-amino effect. Tetrahedron, 61, 9052-9057 (2005). (IF: 2,610) 3. Mátyus P., Éliás., Tapolcsányi P., Bálint-Polonka Á., Dajka-Halász B.: Ring closure reactions of ortho-vinyl-tert-anilines and (di)aza-heterocyclic analogues via the tert-amino effect: recent developments. Synthesis, 16, 2625 (2006). (IF: 2,401 (2005)) Poszterek: 1. Halászné Dajka B., Földi Á., Mátyus P.: Policiklusos piridazinok szintézise terc-amino effektus és arilezési reakciók alkalmazásával: a piridazin 6-fenil szubsztituensének szerepe- Vegyészkonferencia, Hajdúszoboszló, 2003. PSZTER [P-37]. 2. Dajka-Halász B., Mátyus P.: Study on the tert.-amino effect: synthesis of polycyclic diazines XXIII Corso Avanzato in Chimica Farmaceutica e Seminario azionale per Dottorandi E. Duranti, Urbino, laszország, 2003. PSZTER. 3. Dajka-Halász B., Földi Á., agy V., Mátyus P.: Structure reaction rate relationship in rearrangement reaction of ortho-vinyl-tert.-aminopyridazinones - XXI. European Colloquium on Heterocyclic Chemistry, Sopron, 2004. PSZTER [MP-25]. 4. Halászné Dajka B., Éliás., Mátyus P.: 5-(Terc-amino)-4-vinilpiridazinok gyűrűzárási reakciója: reakciókinetikai vizsgálatok Vegyészkonferencia, Hajdúszoboszló, 2005. PSZTER [P-30]. 9
KÖSZÖETYILVÁÍTÁS Ezúton szeretném köszönetemet kifejezni témavezetőmnek, professzor Mátyus Péter tanszékvezető egyetemi tanárnak, hogy biztosította a Szerves Vegytani Intézetben végzett munkám feltételeit, hogy türelmével és támogatásával, hasznos elméleti és gyakorlati útmutatásaival elősegítette a disszertációm elkészülését. Külön köszönöm Szilágyi Rékának és tudományos diákkörös hallgatómnak, Földi Ágota Annának a kísérleti munkámban nyújtott segítségét. Az MR spektrumok felvételéért és kiértékeléséért dr. Podányi Benjáminnak és Boros Sándornak tartozom köszönettel. A kinetikai mérések kiértékelésében nyújtott segítségéért dr. Turányi Tamásnak mondok köszönetet. Dr. Ludányi Krisztinának a tömegspektroszkópiai mérésekért, Puhrné Forgó Ágnesnek a mikroanalízisekért, ifj. dr. Regdon Gézának a DSC görbék felvételéért, ifj. dr. Tétényi Péternek pedig az infravörös spektrumok felvételéért tartozom köszönettel. Köszönetet mondok dr. orbert Haider egyetemi tanárnak, akinek irányítása alatt a Bécsi Egyetemen kutatómunkát végezhettem. Megköszönöm továbbá a disszertáció témájához kapcsolódó közlemények, poszterek és előadások valamennyi társszerzőjének segítségét. Köszönöm az Intézet minden dolgozójának, hogy türelmükkel és támogatásukkal elősegítették a disszertációm elkészülését. Köszönöm az TKA (rszágos Tudományos Kutatási Alapprogram) és az KTH (emzeti Kutatási és Technológiai Hivatal) anyagi támogatását. Végezetül köszönetet mondok mindazoknak, akik disszertációm elkészítését bármilyen módon támogatták.