BUDAPESTI MŰSZAKI ÉS GAZDASÁGTUDOMÁNYI EGYETEM VEGYÉSZMÉRNÖKI ÉS BIOMÉRNÖKI KAR OLÁH GYÖRGY DOKTORI ISKOLA FENTIAZIN EGYSÉGET TARTALMAZÓ SZENZOR- ÉS SZELEKTORMOLEKULÁK SZINTÉZISE ÉS MOLEKULÁRIS FELISMERŐKÉPESSÉGÜK VIZSGÁLATA Tézisfüzet Szerző: Kormos Attila Témavezető: Dr. Huszthy Péter Szerves Kémia és Technológia Tanszék 2013
1. BEVEZETÉS Napjainkban széleskörű tudományos érdeklődés irányul a különböző ionok, semleges molekulák, illetve királis vegyületek enantiomerjeinek egyre szelektívebb felismerését biztosító szenzormolekulák, valamint az ezek elválasztását is lehetővé tevő szelektormolekulák kifejlesztésére. Alkalmazásukra például az orvosi kémiában, a gyógyszeriparban, az élelmiszeriparban, a környezetvédelemben, a kozmetikai iparban vagy a növényvédőszer-iparban merül fel igény. A szenzor- és szelektormolekulák szelektív komplexképző tulajdonságainak alapja a molekuláris felismerés jelensége, mely során egy gazdamolekula az őt körülvevő molekulahalmazból egy bizonyos típusú vendégmolekulát kiválaszt és egy másodlagos kötőerők által összetartott komplexet alkot vele. A molekuláris felismerés működésére a természetben számos példa található, melyek közül a DNS kettős csavarjának kialakulását, az enzim szubsztrát kölcsönhatást és az antitest antigén immunreakciót említeném. Korábban a molekuláris felismerést kizárólag természeti jelenségnek gondolták, azonban a Pedersen úttörő munkássága nyomán kialakult szupramolekuláris kémia eredményei azt mutatják, hogy viszonylag egyszerű szintetikus molekulák alkalmazásával mind hatékonyabban tudjuk utánozni az élő szervezetek ezen sajátosságát. Doktori munkám során fentiazin egységet tartalmazó szenzor- és szelektormolekulák szintézisével és vizsgálatával foglalkoztam. Célul tűztük ki olyan fentiazin egységet tartalmazó koronaéterek előállítását, melyben a fentiazin nitrogénatomja a makrogyűrű része. Az ilyen típusú makrociklusok várhatóan alkalmasak biológiai szempontból fontos fémionok szelektív komplexképzésére, így szenzormolekulaként alkalmazhatóak. Emellett a fentiazin aromás gyűrűire különböző szubsztituenseket helyezve, illetve a kénatom oxidációs állapotának változtatásával a fentiazin NH-csoportjának tulajdonságai széleskörűen változtathatóak, így többféle feladatra alkalmas származékok előállítására nyílik lehetőség. A koronaéterek prekurzorainak előállítása során olyan származékhoz jutottunk, mely lehetőséget nyújt fentiazin egységet tartalmazó anionreceptorok előállítására. Az új potenciális szenzormolekulák szintézisén túl célul tűztük ki azok komplexképzési tulajdonságainak vizsgálatát UV látható spektroszkópiás módszerrel. 2. IRODALMI HÁTTÉR Az első szintetikus gazdamolekulákat, a koronaétereket Pedersen fedezte fel 1967- ben, amikor melléktermékként izolálta a dibenzo-18-korona-6-étert. 1 A kezdetben csak a fémionok komplexálását célzó vegyületek előállítására és vizsgálatára irányuló kutatás hamarosan kiterjedt a szerves kationok, anionok és semleges molekulák 2 felismerésére képes származékokra is. A molekuláris felismerés szintetikus molekulákkal történő tanulmányozása nemcsak a jelenség élő szervezetben való 1 Pedersen, C. J. J. Am. Chem. Soc. 1967, 89, 2495 2496; 7017 7036. 2 Steed, J. W.; Atwood, J. L. Supramolecular Chemistry 2009, Wiley, 2nd ed. 1
működésének mind jobb megértése szempontjából fontos, hanem azért is, mert az e téren folytatott kutatások széleskörűen felhasználható szenzor- és szelektormolekulák kifejlesztéséhez vezethetnek. A koronaéterek szelektivitása növelhető a gyűrű konformációjának merevebbé tételével, mivel ekkor a gazdamolekula bizonyos vendégmolekulákkal szemben előrendezetté válik, ami azt jelenti, hogy a komplex kialakításához kisebb konformációváltozásra van szükség. A makrociklus merevebbé tétele megvalósítható például három kondenzált gyűrűt tartalmazó heterociklusos egység beépítésével. 3, 4 Ezek a vegyületek a legtöbb esetben kromo- vagy fluorogének, így komplexképzésük az igen érzékeny fotofizikai módszerekkel is vizsgálható. Ráadásul a heterociklus donoratomjának tulajdonságai változtathatóak az aromás gyűrűk szubsztitúciójával. A kutatócsoportunkban folyó triciklusos heteroaromás egységet tartalmazó koronaéterek előállítását és vizsgálatát célzó kutatások 4 folytatásaként figyelmünk a fentiazin felé fordult. A fentiazin NH-csoportjának koordinációs tulajdonságait nemcsak az aromás gyűrűk szubsztitúciójával, hanem a kénatom oxidációs állapotának változtatásával is lehet módosítani. A szakirodalomban közölték néhény fentiazin egységet tartalmazó koronaéter előállítását, 5 azonban ezen származékok makrogyűrűjének koordinációs szférájának kialakításában a fentiazin nitrogénatomja nem vesz részt. Bár az anionok komplexálására alkalmas szintetikus receptormolekulák az első koronaéterekkel egyidőben már igen korán megjelentek, 6 az anionszenzorok fejlődése jóval lassabb volt a kationok, illetve a semleges molekulák komplexálására alkalmas ligandumokéhoz képest. Ez az anionok bizonyos tulajdonságaival magyarázható, mint például a kationokhoz képest viszonylag nagy méretük, alakjuk változatossága, nagy szolvatációs energiájuk, illetve ph-érzékenységük. Az utóbbi évtizedben azonban ez a kutatási terület is gyors fejlődésnek indult. Az anionszenzorok egyik csoportját a viszonylag savanyú NH-csoportot tartalmazó semleges molekulák alkotják, melyek az anionokat hidrogénkötéssel komplexálják. 7 A megfelelő helyzetbe bevitt elektronszívó szubsztituensek segítségével a szenzormolekulákban lévő NH-csoportok polaritása tovább növelhető. A nagyfokú polarizáció nemcsak erősebb hidrogénkötéseket eredményezhet, hanem azt is, hogy egy-egy bázikus anion deprotonálhatja a savasabb származékot. Amennyiben egy anion deprotonálja az anionszenzort, akkor a ligandum 3 (a) Cox, B. G. et. al. J. Chem. Soc., Perkin Trans. 2 1999, 289 296. (b) Mateus, P. et. al. Eur. J. Inorg. Chem. 2011, 4700 4708. (c) Wang, T. et. al. J. Heterocycl. Chem. 1994, 31, 1 10. (d) Aragoni, M. C. et. al. Inorg. Chem. 2008, 47, 8391 8404. 4 (a) Huszthy, P. et. al. Tetrahedron 1999, 55, 1491 1504. (b) Samu, E. et. al. Tetrahedron: Asymmetry 1999, 10, 2775 2795. (c) Huszthy, P. et. al. Tetrahedron 2001, 57, 4967 4975. (d) Szalay, L. et. al. Tetrahedron: Asymmetry 2004, 15, 1487 1493. (e) Kertész, J. et. al. Tetrahedron: Asymmetry 2011, 22, 684 689. 5 (a) Iqbal, N.; Ueno, Y. Monatsh. Chem. 1992, 123, 199 201. (b) Iqbal, N. et. al. Pharmazie 1992, 47, 554 554. (c) Radutiu, A. C. et. al. Arkivoc, 2009, (xiii), 342 362. 6 (a) Shriver, D. F.; Biallas, M. J. J. Am. Chem. Soc. 1967, 89, 1078 1081. (b) Park, C. H., Simmons, H. E. J. Am. Chem. Soc. 1968, 90, 2431 2432. 7 (a) Gale, P. A. In Encyclopedia of Supramolecular Chemistry; Atwood, J. L.; Steed, J. W. Eds.; Marcel Dekker: New York, NY, 2004; Vol. 1.; pp 31 41. (b) Li, A-F.; et. al. Chem. Soc. Rev. 2010, 39, 3729 3745. (c) Amendola, V. et. al. Chem. Soc. Rev. 2010, 39, 3889 3915. 2
egyszerű sav bázis indikátorként viselkedik, és a szelektivitás főleg az anion bázicitásától függ, a szelektivitás azonban növelhető a kötőhelyek számának és térbeli elhelyezkedésének változtatásával. 8 A szakirodalomban közölt anionszenzorok között több enantiomer-szelektív receptormolekulára is találhatunk példát. 9 Az eddig közölt származékokban a kiralitást hordozó egységek a leggyakrabban aminosavak, BINOL-, illetve szteroidszármazékok. 9 A mono- és diszacharidok olcsó, és könnyen hozzáférhető optikailag aktív vegyületek, melyeket gyakran használnak gazdamolekulák 10 aszimmetrikus egységeként. Cukoregységet tartalmazó enantiomer-szelektív anionszenzor azonban csak kevés ismert a szakirodalomban. 11 3. KÍSÉRLETI MÓDSZEREK A szintetikus munka során preparatív szerves kémiai módszereket alkalmaztunk. A reakciók előrehaladását vékonyréteg-kromatográfiával követtük. Az anyagok tisztítására oszlopkromatográfiát, átkristályosítást, illetve eldörzsölést alkalmaztunk. Az anyagok tisztaságának ellenőrzésére vékonyréteg-kromatográfiát, olvadáspontmérést, illetve optikai forgatóképesség-mérést használtunk. Az előállított vegyületek szerkezetét spektroszkópiai módszerekkel (IR, 1 H és 13 C NMR, MS), valamint elemanalízissel igazoltuk. Az előállított anionszenzorok komplexképzési tulajdonságait UV-látható spektroszkópiával tanulmányoztuk. A komplexstabilitási állandókat UV látható spektroszkópiás titrálások alapján a globális nemlineáris regressziót alkalmazó SPECFIT/32 program segítségével határoztuk meg. 4. EREDMÉNYEK 4.1. Az új vegyületek szintézise A célul kitűzött koronaéterek előállításához 1,9-diszubsztituált fentiazinszármazékokra volt szükségünk. A fentiazin aromás elektrofil szubsztitúciós reakcióiban először mindig 3,7-diszubsztituált származékok keletkeznek főtermékként, így 1,9-diszubsztituált származékok előállításához védőcsoportot kell alkalmazni 3-as és 7-es helyzetben. Védőcsoportként terc-butilcsoportokat alkalmaztunk. Irodalmi módszer módosításával állítottuk elő fentiazinból (34) 8 (a) Amendola, V. et. al. Acc. Chem. Res. 2006, 39, 343 353. (b) Amendola, V. et. al. Coord. Chem. Rev. 2006, 250, 1451 1470. 9 (a) Stibor, I.; Zlatušková, P. Top. Curr. Chem. 2005, 255, 31 63. (b) Dieng, P. S.; Sirlin, C. Int. J. Mol. Sci. 2010, 11, 3334 3348. 10 (a) Jarosz, S.; Listkowski, A. Curr. Org. Chem. 2006, 10, 643 662. (b) Bakó, P. et. al. Lett. Org. Chem. 2010, 7, 645 656. (c) Bakó, P. et. al. Curr. Org. Chem. 2012, 16, 297 304. 11 (a) Kim, Y. K.. et. al. J. Org. Chem. 2008, 73, 301 304. (b) Choi, M. K. et. al. Tetrahedron Lett. 2008, 49, 4522 4525. (c) Dalla Cort, A. et. al. Chirality 2009, 21, 104 109. 3
1. ábra A makrociklizációhoz szükséges perekurzorok előállítása (a: tbucl, AlCl 3, CH 2 Cl 2 ; b: AcONO 2, CH 2 Cl 2 ; c: 30%-os vizes H 2 O 2, AcOH; d: H 2, Pd/C, Ac 2 O, AcOH; e: H 2, Pd/C, AcOH; f: TsCl, piridin; g: AlCl 3, fenol, toluol; h: 20%-os vizes sósav; i: mcpba, CH 2 Cl 2 ; j: NaHCO 3, víz) kiindulva a 48 3,7-di-terc-butilfentiazint, melyet acetil-nitráttal nitráltunk. Az így nyert 50 dinitrofentiazin-5-oxidot hidrogén-peroxiddal oxidálva kaptuk az 51 dinitrofentiazin-5,5-dioxidot. A két nitrovegyületet katalitikus hidrogénezéssel alakítottuk tovább. Amennyiben az 50 dinitrofentiazin-5-oxidból indulunk ki, a nitrocsoportok mellett a fentiazin szulfinilcsoportja is redukálódik. Ismert, hogy a 4
kénatomon oxidálatlan aminofentiazin-származékok levegőn könnyen fentiazínium vegyületté oxidálódnak (ld. metilénkék példája). Ennek elkerülésére a szulfoxidból kiinduló redukciót ecetsavanhidrid jelenlétében végeztük, így jutottunk a kénatomján oxidálatlan 52 fentiazin-diacetamidhoz Amennyiben az 51 dinitrofentiazin-5,5-dioxidot alakítjuk tovább, a fentiazin szulfonilcsoportja nem redukálódik, és ebben az esetben már a szabad amin is stabil levegőn. A redukciót mind ecetsavanhidrid jelenlétében, mind ecetsavanhidrid távollétében elvégezve kaptuk az 53 5,5-dioxidofentiazindiacetamidot, illetve az 54 diaminofentiazin-5,5-dioxidot [1,2]. Az 54 diamint tozilezve olyan származékot nyerhetünk, mely fentiazin egységet tartalmazó koronaéter közvetlen prekurzora lehet. A reakciót piridin oldószerben, két ekvivalens tozilkloriddal végezve sikerült előállítanunk a kívánt 55 ditozilamidot (1. ábra) [2,3]. Ahhoz, hogy a későbbiekben a fentiazin aromás gyűrűire különböző szubsztituenseket tudjunk helyezni, szükséges a terc-butilcsoportok eltávolítása. A terc-butilcsoportok eltávolítását Friedel Crafts reakció körülményei között végeztük. Az 52 diacetamidot alumínium-klorid és fenol jelenlétében forralva sikerült a védőcsoportokat eltávolítani. Az így nyert terc-butilcsoportokat nem tartalmazó 56 diacetamidot vizes sósavban forralva jutottunk az 57 sósavas sóhoz. A fentebb említett oxidációra való érzékenysége miatt a szabad amint a további reakciók során csak a reakcióelegyben szabadítottuk fel. Az 57 sósavas sót piridinben tozil-kloriddal reagáltattuk, majd a kapott 58 ditozilamidot meta-klórperbenzoesavval diklórmetán oldószerben oxidálva jutottunk az 59 ditozilamidhoz. Az 58 és 59 ditozilamidok fentiazin egységet tartalmazó koronaéterek lehetséges prekurzorai. Az 59 ditozilamid kulcsintermediert másik úton is előállítottuk a hidrolízis, a tozilezés és az oxidációs lépések megcserélésével. Az 56 diacetamidot meta-klórperbenzoesavval diklórmetán oldószerben oxidáltuk, a kapott 60 5,5-dioxidofentiazin-diacetamidot vizes sósavban forralva, majd a kinyert sósavas sóból a szabad bázist nátrium-hidrogénkarbonát segítségével felszabadítva jutottunk a 61 diaminhoz. A 61 diamint tozil-kloriddal reagáltatva piridin oldószerben nyertük az 59 ditozilamidot (1. ábra) [2,3]. A 62 makrociklust a koronaéterek előállítására bevált módszerrel állítottuk elő. Az 55 ditozilamidot 63 tetraetilénglikol-ditozilát és kálium-karbonát jelenlétében acetonitrilben forralva jutottunk a kívánt termékhez. Azonos körülmények között a terc-butilcsoportokat nem tartalmazó 59 ditozilamid esetén azonban nem sikerült a várt koronaétert (64) kinyerni. A reakciót más alkálifémiont tartalmazó bázisok (céziumkarbonát, kálium-terc-butilát) jelenlétében különböző oldószerekben (acetonitril, DMF, DMSO) elvégezve sem tudtuk a kívánt makrociklust előállítani. Amennyiben Hünigbázist (N,N-diizopropiletilamint) alkalmaztunk különböző oldószerekben (dimetoxietán, diglim, acetonitril), sikerült a kívánt koronaétert (64) izolálni. Legjobb eredményt acetonitril oldószer alkalmazása esetén értünk el. Mivel Hünig-bázist alkalmazva jó termeléssel állítottuk elő a 64 koronaétert, megvizsgáltuk, hogy a tercbutilcsoportokat tartalmazó 62 makrociklus szintézisénél is alkalmazható-e az utóbbi bázis. Hasonló eredményt tapasztaltunk, acetonitrilt alkalmazva jó termeléssel tudtuk a 62 koronaétert kinyerni (2. ábra, 1. táblázat) [2,3]. 5
A 62 és 64 koronaéterek tozilcsoportjait nátrium-amalgám segítségével távolítottuk el, így jutottunk a 65 és 66 szekunder aminocsoportokat tartalmazó makrociklusokhoz (2. ábra) [2,3]. 2. ábra Az új koronaéterek előállítása (a: a makrociklizációs reakciók körülményei az 1. táblázatban találhatóak; b: Na(Hg), Na 2 HPO 4, MeOH) 1. táblázat A makrociklizációs reakciók körülményei Kiinduló R bázis oldószer kiinduló anyag mennyisége termelés 55 tbu K 2 CO 3 MeCN 0,2 g 12% 55 tbu K 2 CO 3 MeCN 6,0 g 15% 59 H K 2 CO 3 MeCN 0,2 g 59 H Cs 2 CO 3 MeCN 0,2 g 59 H K 2 CO 3 DMF 0,2 g 59 H KOtBu DMF 0,2 g 59 H KOtBu DMSO 0,2 g 59 H Hünig-bázis dimetoxietán 0,2 g 14% 59 H Hünig-bázis dimetoxietán 2,0 g 5% 59 H Hünig-bázis diglim 0,2 g 6% 59 H Hünig-bázis diglim 2,0 g 2% 59 H Hünig-bázis MeCN 0,2 g 42% 59 H Hünig-bázis MeCN 10,0 g 45% 55 tbu Hünig-bázis dimetoxietán 0,2 g 8% 55 tbu Hünig-bázis MeCN 4,0 g 52% A koronaéterek prekurzorainak szintézise során több olyan származékot is előállítottunk, melyek vagy maguk is lehetséges anionreceptorok, vagy alkalmasak további anionszenzorok előállítására. A már előállított vegyületek közül az 53 diacetamid komplexképzési tulajdonságait vizsgáltuk, további származékokat pedig az 54 diaminból képeztünk [1,2,4,5]. 6
Az 54 diamint benzoil-kloriddal piridinben acilezve állítottuk elő a 67 dibenzamidot (3. ábra) [1,2]. Fenil-izocianáttal és fenil-izotiocianáttal reagáltatva az 54 diamint a 68 karbamidhoz és a 69 tiokarbamidhoz jutottunk, melyek több kötőhellyel rendelkeznek, és így várhatóan stabilabb komplexet tudnak képezni anionokkal (3. ábra) [2,4]. Királis karboxilátok enantiomerjeinek megkülönböztetése céljából állítottuk elő a 70 tiokarbamidot, melyben a kiralitást tetraacetilglükóz egység hordozza (3. ábra) [2,5]. 3. ábra Az anionszenzorok előállítása (a: benzoil-klorid, piridin; b: Q N=C=X, piridin) 4.2. Az anionszenzorok komplexképzési tulajdonságainak vizsgálata A lehetséges szenzormolekulák (53, 67 70) anionokkal szemben mutatott viselkedését UV látható spektroszkópiával vizsgáltuk acetonitril oldószerben. Az 53 acetamid és a 67 benzamid anionokkal szemben mutatott viselkedését tetrabutilammónium-fluorid, -klorid, -bromid, -jodid, -hidrogén-szulfát, -dihidrogénfoszfát és -acetát jelenlétében vizsgáltuk (4. ábra, 2. táblázat) [1,2]. Míg az 53 acetamid hidrogénkötéses komplexet képzett kloriddal, addig fluorid, acetát és dihidrogénfoszfát jelenlétében mindkét szenzormolekula esetében deprotonálódást tapasztaltunk. Az 53 acetamid fluoriddal történő titrálása során a komplexképzésre jellemző sávot is megfigyeltük. Mindkét szenzormolekula esetén sikerült ecetsav jelenlétében visszaszorítani a deprotonálódást az acetátionnal történő komplexképződés javára. 7
2. táblázat Az 53 és 67 szenzormolekulák komplexképződésének (K 1 ) és a deprotonálódásának (K 2 ) egyensúlyi állandói különböző anionok esetén 53 67 log K 1 log K 2 log K 1 log K 2 F 5,13 5,28 6,05 Cl 3,83 H 2 PO 4 1,05 0,52 AcO 3,52 a 0,67 0,94 a Ecetsav jelenlétében acetátionnal végzett titrálásból számított érték b Az ecetsav jelenlétében acetátionnal kapott titrálási spektrumsorozatot nem sikerült megfelelően illeszteni b 4. ábra Az 53 acetamid és a 67 benzamid (20 µm, A: 53, B: 67) oldatának spektrális változásai különböző anionok (4 ekv. F, AcO és H 2 PO 4, valamint 100 ekv. Cl, Br, I és HSO 4 ) hatására, valamint az 53 acetamid oldatának (20 μm) AcO oldattal való titrálása (C: 0 3 ekv., D: 0 200 ekv. 5 mm ecetsav jelenlétében) acetonitrilben A 68 karbamid és a 69 tiokarbamid anionokkal szemben mutatott viselkedését tetrabutilammónium-fluorid, -klorid, -bromid, -jodid, -hidrogén-szulfát, -szulfát, -dihidrogén-foszfát, -nitrát és -acetát jelenlétében vizsgáltuk (3. táblázat) [2,4]. Mindkét szenzormolekula 1:1 sztöchiometriájú komplexet képzett deprotnálódás nélkül klorid-, bromid-, hidrogén-szulfát-, szulfát-, és dihidrogén-foszfát-ionokkal. Nitráttal csak a 68 karbamid képzett komplexet, jodidion hozzáadására pedig egyik szenzormolekula esetében sem tapasztaltunk spektrális változást. A 68 karbamid metanol aceton oldószerelegyben készült oldatából sikerült tetrabutilammónium-klorid jelenlétében röntgenkrisztallográfiás vizsgálatra alkalmas kristályt növeszteni. A kristályban két szenzormolekula két kloridionnal alkotott 2:2 összetételű N H Cl típusú hidrogénkötések által összetartott komplexe található (5. ábra). 8
3. táblázat A 68, 69, a deprotonált 68 és a deprotonált 69 szenzormolekulák komplexképződésének egyensúlyi állandói különböző anionok esetén a 68 deprot. 68 69 deprot. 69 log K 1 log K 2 log K 1 log K 2 F >8 >8 b b Cl 5,99 4,45 Br 4,60 3,28 I NO 3 HSO 4 SO 4 2 H 2 PO 4 3,23 4,51 3,26 6,72 6,28 7,51 6,17 AcO 7,57 5,61 6,44 3,87 a K 1 =[LHX ]/([LH][X ]), K 2 =[LX 2 ]/([L ][X ]) b a titrálási spektrumsorozatot nem lehetett megfelelően illeszteni 5. ábra A 68 karbamidból tetrabutilammónium-klorid jelenlétében készült kristályban található hidrogénkötések által összetartott komplex szerkezete (a hidrogénkötéseket szaggatott vonal jelzi, a nem savanyú hidrogéneket és a tetrabutilammónium ellenionokat az áttekinthetőség érdekében nem tüntettem fel) A szenzormolekulák (68 és 69) oldatához egy ekvivalens fluoridot és acetátot hozzáadva a komplexképződésre jellemző spektrális változásokat tapasztaltunk, további anion adagolásának hatására pedig deprotonálódást figyeltünk meg, azonban a titrálások végpontját jelző spektrumok eltértek a deprotonált szabad szenzormolekula spektrumától. (6. ábra). Ez alapján arra következtettünk, hogy a deprotonált szenzormolekulák anionnal alkotott komplexei keletkeztek. 9
6. ábra A 68 karbamid oldatának (20 μm) F oldattal való titrálása (A: 0 1 ekv., B: 1 3 ekv.) során kapott abszorpciós spektrumsorozat acetonitrilben, valamint a deprotonált szenzormolekulák oldatainak (20 μm) spektruma és a fluorid- és acetátionnal történő titrálások végpontját jelző spektrumok a 68 (C), illetve a 69 szenzormolekula (D) esetében A 68 szenzormolekula fluoridiont tartalmazó oldatából sikerült röntgenkrisztallográfiai vizsgálatokra alkalmas kristályt növesztenünk acetonitril hexán elegyet alkalmazva oldószerként. A kristály aszimmetrikus egységében a deprotonált szenzormolekula fluoridionnal alkotott komplexe és két tetrabutilammónium ellenion található (7. ábra). 7. ábra A 68 karbamidból tetrabutilammónium-fluorid jelenlétében készült kristály aszimmetrikus egységének szerkezete ORTEP diagramon ábrázolva (a hidrogénkötéseket szaggatott vonal jelzi) Mivel a fenti eredmények azt mutatták, hogy fluorid és acetát esetén az anion feleslege deprotonálta a semleges receptor anionnal alkotott komplexét, megvizsgáltuk, hogy a DBU-val vagy tetrabutilammónium-hidroxiddal deprotonált receptormolekulák képesek-e komplexet képezni anionokkal. A deprotonált receptormolekulák oldatához tetrabutilammónium-fluoridot, illetve -acetátot adagolva a komplexképződésre jellemző spektrális változásokat tapasztaltunk. A fluorid erősen, az acetát valamivel gyengébben kötődött a deprotonált molekulákhoz (3. táblázat) [2,4]. 10
Az acetilezett glükóz egységeket tartalmazó 70 tiokarbamid enantiomerszelektivitását mandulasav (Man), terc-butoxikarbonil-védett fenilglicin (Boc-Phg), terc-butoxikarbonil-védett fenilalanin (Boc-Phe), valamint terc-butoxikarbonil-védett alanin (Boc-Ala) tetrabutilammónium sóinak eneantiomerjei között vizsgáltuk (4. táblázat) [2,5]. A nitrogénen lévő védőcsoportnak az enantiomer-szelektivitásra gyakorolt hatását N-védett fenilglicin tetrabutilammónium-sók esetén tanulmányoztuk. A vizsgálatokat formil- (Form-Phg), acetil- (Ac-Phg), valamint pivaloilcsoportot (Piv- Phg) tartalmazó fenilglicin-származékok tetrabutilammónium sóinak enantiomerjeivel végeztük el (4. táblázat) [2,5]. Megállapítható, hogy a védőcsoport térkitöltésének a növekedésével nőtt az enantiomer-szelektivitás. 4. táblázat A 70 szenzormolekula különböző királis anionok enantiomerjeivel alkotott komplexeinek egyensúlyi állandója és az enantiomer-szelektivitás értékek log K (R)-Man 4,92 (S)-Man 4,73 (R)-Boc-Phg 5,43 (S)-Boc-Phg 5,21 (R)-Boc-Phe 5,88 (S)-Boc-Phe 5,79 (R)-Boc-Ala 5,94 (S)-Boc-Ala 5,90 (R)-Form-Phg 5,16 (S)-Form-Phg 5,11 (R)-Ac-Phg 5,45 (S)-Ac-Phg 5,27 (R)-Piv-Phg 5,27 (S)-Piv-Phg 5,05 log K 0,19 0,22 0,09 0,04 0,05 0,18 0,22 11
5. TÉZISEK 1. A 3,7-di-terc-butilfentiazin nitrálásával, majd a nitrocsoportok továbbalakításával új szintézisutat dolgoztunk ki 1,9-diszubsztituált fentiazinok előállítására. Ezen az úton 20 új 1,9-diszubsztituált fentiazinszármazékot szintetizáltunk, köztük fentiazin egységet tartalmazó koronaétereket és anionszenzorokat [1 5]. 2. Hatékony módszert dolgoztunk ki fentiazin-1,9-ditozilamid származékok makrociklizációjára Hünig-bázist alkalmazva acetonitril oldószerben. A koronaéterek tozilcsoportjait eltávolítva olyan származékokhoz jutottunk, melyek különböző feladatokra alkalmas szenzor- és szelektormolekulák prekurzorai lehetnek [2,3]. 3. Kimutattuk, hogy az előállított acetamid, illetve benzamid egységet tartalmazó származékok a legtöbb anionnal nem képeztek komplexet, fluorid, acetát és dihidrogén-foszfát jelenlétében pedig mindkét szenzormolekula esetében deprotonálódást tapasztaltunk. Egyszerű hidrogénkötéses komplex kialakulását csak az acetamid kloridionnal történő titrálása során figyeltünk meg. Ecetsav jelenlétében sikerült visszaszorítani az acetátion okozta deprotonálódást, és így kimutatni a hidrogénkötéses komplex jelenlétét [1,2]. 4. Bebizonyítottuk, hogy a több kötőhellyel rendelkező fenilkarbamid és feniltiokarbamid típusú szenzormolekulák kedvezőbb komplexképzési tulajdonságokkal rendelkeznek, a legtöbb vizsgált anionnal hidrogénkötéses komplexet képeztek [2,4]. 5. A fenilkarbamid és a feniltiokarbamid oldatához fluorid- és acetátiont adva az 1:1 sztöchiometriájú komplexképződést követően, az anionokat tovább adagolva a komplex deprotonálódását tapasztaltuk, és így keletkezett a deprotonált szenzormolekulák anionnal alkotott komplexe. Ezt a jelenséget az UV látható titrálás mellett a karbamid és fluorid esetében NMR titrálással és röntgenkrisztallográfiai vizsgálattal is alátámasztottuk [2,4]. 6. A tetraacetilglükopiranozil egységet tartalmazó tiokarbamid esetében közepes enantiomer-szelektivitást tapasztaltunk mandulasav, illetve bizonyos N-védett aminosavak tetrabutilammónium-sóinak enantiomerjei közt [2,5]. 12
6. ALKALMAZÁSI LEHETŐSÉG A 65 és 66 makrociklusok szekunder aminocsoportjai lehetőséget nyújtanak arra, hogy ezeket alkilezve, illetve acilezve különböző célokra alkalmas új szenzor- és szelektormolekulákat állíthassunk elő. A 68 karbamid és a 69 tiokarbamid esetében tapasztalt eredmények alapján olyan új szenzormolekula tervezhető, mely alkalmas lehet fluoridion szelektív meghatározására bázikus közegben. 7. KÖZLEMÉNYEK 7.1. Az értekezés alapját képező közlemények 1. Kormos, A.; Móczár, I.; Sveiczer, A.; Baranyai, P.; Párkányi, L.; Tóth, K.; Huszthy, P.: Synthesis and anion recognition studies of novel 5,5- dioxidophenothiazine-1,9-diamides, Tetrahedron 2012, 68, 7063 7069. [IF (2011): 3,025; független idézet: 0] 2. Kormos, A.; Huszthy, P.: Fentiazin egységet tartalmazó szenzor- és szelektormolekulák szintézise és molekuláris felismerőképességük vizsgálata, Magyar Kémiai Folyóirat, 2013, közlésre elfogadva 3. Kormos, A.; Sveiczer, A.; Fődi, T.; Rohonczi, Á.; Huszthy, P.: Synthesis of novel 18-crown-6 type ligands containing a phenothiazine 5,5-dioxide unit, Arkivoc 2013, közlésre elfogadva [IF (2011): 1,252; független idézet: 0] 4. Kormos, A.; Móczár, I.; Pál, D.; Baranyai, P.; Holczbauer, T.; Palló, A.; Tóth, K.; Huszthy, P.: Unique fluoride anion complexation in basic media by 5,5- dioxophenothiazine bis(phenylurea) and bis(phenylthiourea), Tetrahedron, beküldve [IF (2011): 3,025] 5. Kormos, A.; Móczár, I.; Pál, D.; Baranyai, P.; Kupai, J.; Tóth, K.; Huszthy, P.: Synthesis and enantiomeric recognition studies of a novel 5,5-dioxophenothiazine- 1,9 bis(thiourea) containing glucopyranosyl groups, Tetrahedron: Asymmetry 2013, 24, 62 65. [IF (2011): 2,652; független idézet: 0] 7.2. Egyéb közlemények 6. Kertész, J.; Huszthy, P.; Kormos, A.; Bertha, F.; Horváth, V.; Horvai, G.: Synthesis of new optically active acridino-18-crown-6 ligands and studies of their potentiometric selectivity toward the enantiomers of protonated 1-13
phenylethylamine and metal ions, Tetrahedron: Asymmetry 2009, 20, 2795 2801. [IF: 2,625; független idézet: 1] 7. Kertész, J.; Móczár, I.; Kormos, A.; Baranyai, P.; Kubinyi, M.; Tóth, K.; Huszthy, P.: Synthesis and enantiomeric recognition studies of dialkyl-substituted 18-crown- 6 ethers containing an acridine fluorophore unit, Tetrahedron: Asymmetry 2011, 22, 684 689. [IF: 2,652; független idézet: 2] 8. Kertész, J.; Huszthy, P.; Kormos, A.; Bezúr, L.: Synthesis of silica gel-bound acridino-18-crown-6 ether and preliminary studies on its metal ion selectivity, Tetrahedron 2011, 67, 5206 5212. [IF: 3,025, független idézet: 2] 9. Kertész, J.; Bognár, B.; Kormos, A.; Móczár, I.; Baranyai, P.; Kubinyi, M; Kálai, T.; Hideg, K.; Huszthy, P.: Synthesis and metal ion complexation of spin labeled 18-crown-6 ethers containing an acridone or an acridine fluorophore unit, Tetrahedron 2011, 67, 8860 8864. [IF: 3,025, független idézet: 1] 7.3. Saját előadások, poszterek 1. MTA Heterociklusos Kémiai Munkabizottság ülése, Balatonszemes, 2008. május 21 23. (előadás) Kertész Júlia, Kormos Attila, Huszthy Péter Akridon, akridán és akridin egységet tartalmazó koronaéterek szintézise 2. XXXI. Kémiai Előadói Napok, Szeged, 2008. október 27 29. (előadás) Kormos Attila, Huszthy Péter, Szilágyiné Kertész Júlia Akridon és akridin fluorofor egységet tartalmazó 18-korona-6 éter típusú makrociklusok szintézise 3. Oláh György Doktori Iskola VI. Doktoráns Konferenciája, Budapest, 2009. február 4. (poszter) Kormos Attila, Huszthy Péter, Kertész Júlia Akridon és akridin fluorofor egységet tartalmazó 18-korona-6 éter típusú makrociklusok szintézise 4. MTA Heterociklusos Kémiai Munkabizottság ülése, Balatonszemes, 2009. május 20 22. (előadás) Kormos Attila, Huszthy Péter, Kertész Júlia Akridon és akridin egységet tartalmazó kettősen jelölő makrociklusok szintézise 5. XV. Nemzetközi Vegyészkonferencia, Marosvásárhely, 2009. november 12 15. (előadás) Kormos Attila, Huszthy Péter, Kertész Júlia Kísérletek új, fentiazin egységet tartalmazó 18-korona-6 éter típusú makrociklusok elállítására 6. Oláh György Doktori Iskola VII. Doktoráns Konferenciája, Budapest, 2010. február 4. (poszter) 14
Kormos Attila, Huszthy Péter, Kertész Júlia Kísérletek új 1,9-diszubsztituált fentiazin származékok, mint fentiazin egységet tartalmazó koronaéterek lehetséges prekurzorainak előállítására 7. MTA Heterociklusos Kémiai Munkabizottság Ülése, Balatonszemes, 2010. május 19 21. (előadás) Kormos Attila, Huszthy Péter Kísérletek új, fentiazin egységet tartalmazó koronaéterek előállítására 8. XVI. Nemzetközi Vegyészkonferencia, Kolozsvár, 2010. november 11 14. (előadás) Kormos Attila, Huszthy Péter, Kertész Júlia, Sveiczer Attila Új, 1,9-diszubsztituált fentiazinok, mint fentiazin egységet tartalmazó koronaéterek lehetséges prekurzorai 9. Oláh György Doktori Iskola VIII. Doktoráns Konferenciája, Budapest, 2011. február 4. (poszter) Kormos Attila, Huszthy Péter, Kertész Júlia, Sveiczer Attila Kísérletek új, fentiazin egységet tartalmazó koronaéterek előállítására 10. MTA Heterociklusos Kémiai Munkabizottság Ülése, Balatonszemes, 2011. szeptember 26 28. (előadás) Kormos Attila, Huszthy Péter Fentiazin egységet tartalmazó koronaéterek szintézise 11. XVII. Nemzetközi Vegyészkonferencia, Kolozsvár, 2011. november 3 6. (előadás) Kormos Attila, Huszthy Péter, Sveiczer Attila Új, fentiazin egységet tartalmazó koronaéterek előállítása 7.4. Társszerzőségemmel tartott előadások, poszterek 1. MTA Heterociklusos Kémiai Munkabizottság ülése, Balatonszemes, 2007. szeptember 12 14. (előadás) Kertész Júlia, Huszthy Péter, Kormos Attila. Akridon fluorofor egységet tartalmazó koronaéterek 2. XIV. Nemzetközi Vegyészkonferencia, Kolozsvár, 2008. november 13 15. (előadás) Szilágyiné Kertész Júlia, Huszthy Péter, Kormos Attila Akridon, akridin és akridán egységet tartalmazó 18-korona-6 éterek szintézise 3. MTA Heterociklusos Kémiai Munkabizottság ülése, Balatonszemes, 2009. május 20 22. (előadás) Kertész Júlia, Huszthy Péter, Kormos Attila, Bertha Ferenc, Horváth Viola, Horvai György Akridin egységet tartalmazó királis koronaéter alapú mebránelektródok 4. XV. Nemzetközi Vegyészkonferencia, Marosvásárhely, 2009. november 12 15. (előadás) Kertész Júlia, Huszthy Péter, Kormos Attila, Bertha Ferenc, Horváth Viola 15
Akridin egységet tartalmazó optikailag aktív 18-korona-6 éterek szintézise és potenciometriás vizsgálata 5. MTA Heterociklusos Kémiai Munkabizottság Ülése, Balatonszemes, 2010. május 19 21. (előadás) Kertész Júlia, Huszthy Péter, Kormos Attila Új eredményeink az akridin egységet tartalmazó koronaéterek körében 6. 5th International Symposium on Macrocyclic & Supramolecular Chemistry, Nara, Japán, 2010. június 6 10. (poszter) Tünde Tóth, Péter Huszthy, Júlia Kertész, Attila Kormos Synthesis of new acridino-18-crown-6 ether containing a methyl group at position 9 of the acridine ring 7. XVI. Nemzetközi Vegyészkonferencia, Kolozsvár, 2010. november 11 14. (előadás) Kertész Júlia, Huszthy Péter, Kormos Attila, Bezúr László Szilikagélhez kötött akridin egységet tartalmazó koronaéter szintézise és fémionszelektivitásának vizsgálata 8. XVI. Nemzetközi Vegyészkonferencia, Kolozsvár, 2010. november 11 14. (poszter) Móczár Ildikó, Kertész Júlia, Kormos Attila, Baranyai Péter, Tóth Klára, Huszthy Péter Akridin fluorofort tartalmazó optikailag aktív 18-korona-6-éterek szintézise és enantiomer-felismerő képességük vizsgálata 9. MKE 1. Nemzeti Konferencia, Sopron, 2011. május 22 25. (poszter) Kormos Attila, Huszthy Péter, Kertész Júlia, Sveiczer Attila Kísérletek új, fentiazin egységet tartalmazó koronaéterek előállítására 10. 7th International Symposium on Macrocyclic & Supramolecular Chemistry, Otago, Új-Zéland, 2012. január 29 február 2. (poszter) Attila Kormos, Péter Huszthy, Attila Sveiczer Synthesis of crown ethers containing a phenothiazine unit 11. XXXV. Kémiai Előadói Napok, Szeged, 2012. október 29 31. (előadás) Kormos Attila, Móczár Ildikó, Pál Dávid, Baranyai Péter, Tóth Klára, Huszthy Péter Fentiazin egységet tartalmazó anionszenzorok szintézise és molekuláris felismerőképességük vizsgálata 12. MTA Heterociklusos és Elemorganikus Kémiai Munkabizottság Ülése, Balatonszemes, 2013. június 5 7. (előadás) Rohonczi Ádám, Kormos Attila, Huszthy Péter Kísérletek fentiazin egységet tartalmazó koronaéterek előállítására 13. MTA Heterociklusos és Elemorganikus Kémiai Munkabizottság Ülése, Balatonszemes, 2013. június 5 7. (előadás) Németh Tamás, Kormos Attila, Balogh György Tibor, Lévai Sándor, Tóth Tünde, Huszthy Péter Optikailag aktív akridino-18-korona-6-éter alapú királis állófázisok előállítása és alkalmazása 16