FOSZFIN-FOSZFIT TÍPUSÚ KIRÁLIS LIGANDUMOK ELŐÁLLÍTÁSA ÉS ALKALMAZÁSA ENANTIOSZELEKTÍV KATALITIKUS SZINTÉZISEKBEN A DOKTORI (PhD) ÉRTEKEZÉS TÉZISEI Készítette: Farkas Gergely okleveles vegyész Témavezető: Dr. Bakos József egyetemi tanár, a kémiai tudomány doktora Pannon Egyetem Kémiai és Környezettudományi Doktori Iskola Kémia Intézet Szerves Kémia Intézeti Tanszék Veszprém 2013
I. Előzmények és célkitűzések A természetben előforduló szerves anyagok egy részét optikailag aktív molekulák alkotják, melyek különleges jelentőségűek az élővilágban. Az enantiomerek egymással tükörképi viszonyban lévő szerkezetek, melyek akirális hatásokkal szemben egyformán, királis hatásokkal szemben viszont eltérő módon viselkednek. Ez utóbbi tény jelentősen megnehezíti a szintetikusan előállítható racém származékok biológiai felhasználását. Számos optikailag aktív vegyület állítható elő a természetben található, olcsó királis anyagokból kiindulva. A módszer hátránya az, hogy ezen vegyületek száma korlátozott, illetve gyakran csak az egyik enantiomer fordul elő. A sztöchiometrikus és katalitikus aszimmetrikus szintéziseknél optikailag inaktív vegyületekből kiindulva, valamely királis segédanyag (pl. reagens, katalizátor vagy oldószer) felhasználásával nyerhetünk optikailag aktív vegyületeket. Az átmenetifém-katalizált homogénkatalitikus aszimmetrikus szintézis királis ligandumot tartalmazó katalizátorral valósítható meg. Az optikailag aktív módosító anyag kis mennyisége királis információt hordoz és visz át a katalitikus folyamatban a képződő termék nagy mennyiségére. A királis kelátképző ligandumok katalitikus alkalmazása enantioszelektív katalitikus reakciókban rendkívül hatékony módszer optikailag tiszta vegyületek előállítására. Az utóbbi néhány év folyamán kifejlesztett királis hibrid ligandumokkal így foszfin-foszfinit, foszfinfoszforamidit és foszfin-foszfit ligandumokkal módosított átmenetifém-komplexek az aszimmetrikus katalitikus reakciók rendkívül hatékony katalizátorainak bizonyultak. A kétfogú kelátképző ligandumok között, a foszfin-foszfit típusú vegyületek különleges helyet foglalnak el egyedülálló elektronikus tulajdonságaiknak és egyszerű előállításuknak köszönhetően. Munkám során célom volt királis hibrid, foszfin-foszfit típusú katalizátor-módosító ligandumok előállítása, és ezek palládium- és ródiumtartalmú komplexeinek vizsgálata aszimmetrikus allil-helyzetű szubsztitúciós reakciókban és enantioszelektív hidrogénezésben. Tekintettel a vizsgált foszfin-foszfit ligandumok szerkezeti sokféleségére, munkám során célom volt többféle szintézisút kidolgozása. Az egyes ligandumokkal módosított átmenetifém-komplexek katalitikus jellemzőinek megismerése érdekében célom volt a különböző ligandumoknak a reakció optikai hozamára és aktivitására gyakorolt hatásának tanulmányozása, majd ezen keresztül a katalizátorok szerkezete és katalitikus tulajdonságai közötti összefüggés megállapítása. A ligandumok koordinációs és elektronikus sajátságait 2
ródium- és palládium-komplexeik illetve szeléntartalmú származékaik spektroszkópiai vizsgálata segítségével jellemeztem. II. Alkalmazott kísérleti módszerek A szintetikus és katalitikus reakciókat minden esetben inert körülmények között, Schlenk-technika alkalmazásával végeztem. A felhasznált oldószereket standard irodalmi módszerek alapján vízmentesítettem. A szintetikus munkám során desztillációs, extrakciós, kromatográfiás és átkristályosítással történő tisztítási módszereket használtam fel. A nagynyomású kísérleteket üvegbetéttel ellátott, 100 ml-es, rozsdamentes acél autoklávban végeztem. A szintetikus folyamatok előrehaladását vékonyréteg-kromatográfia (TLC) segítségével vizsgáltam. A katalitikus reakciók aktivitásának és szelektivitásának meghatározásához gázkromatográfiás (GC) és folyadékkromatográfiás (HPLC) módszereket használtam fel, királis állófázis segítségével. A szintetikus reakciók termékének szerkezetét tömegspektroszkópia (ESI-MS), infravörös (IR), ultraibolya-látható (UV-VIS), 1 H, 13 C{ 1 H}, 31 P{ 1 H}, és 11 B{ 1 H} NMR spektroszkópia és elemanalitikai módszerek (C, H) segítségével igazoltam. III. Új tudományos eredmények 1. Öt szintézisutat dolgoztam ki királis hibrid foszfin-foszfit típusú ligandumok előállításra (1. ábra). A megfelelő hidroxialkil-foszfinokat ciklikus szulfátészterek gyűrűnyitásával (I), aldehidek nukleofil addíciós reakciójával (II), ω-halogénalkoholok nukleofil szubsztitúciójával (III), ciklikus éterek gyűrűnyitásával (IV) és természetes, optikailag aktív vegyületekből kiindulva (V) valósítottam meg. A ligandumot a megfelelő hidroxialkil-foszfin és klór-foszfit reakciójában nyertem. A kidolgozott módszerek segítségével igen változatos szerkezetű ligandumok állíthatók elő, szerkezeti finomhangolásuk könnyen megvalósítható. 3
1. ábra Foszfin-foszfit ligandumok elővegyületeinek előállítására kidolgozott eljárások 2. A kidolgozott eljárások segítségével 13 foszfin-foszfit típusú ligandumot (2. ábra) állítottam elő, melyek szerkezetét NMR spektroszkópiai és elemanalitikai módszerek segítségével igazoltam. Az új ligandumok különböző hosszúságú alkilén-vázzal rendelkező, terminális helyzetű binaftil- vagy oktahidrobinaftil-csoportot tartalmazó királis foszfin-foszfit típusú vegyületek. Munkám során a ligandumok elővegyületeivel és származékaival együtt összesen 48 új vegyületet állítottam elő. 4
2. ábra Az előállított foszfin-foszfit ligandumok 3. A ligandumok koordinációs sajátságainak jellemzésére előállítottam azok ródium- és palládiumtartalmú komplexeit, melyeket NMR spektroszkópia segítségével tanulmányoztam. Bizonyítottam, hogy a vizsgált komplexekben, a [Pd(8)Cl 2 ] összegképletű származék kivételével, a foszfin-foszfit ligandum kelátképző vegyületként van jelen. Megállapítottam, hogy a ligandum hídhosszának rendkívüli jeletősége van a koordinációs sajátáságok kialakításában. Az öttagú kelátképző 5 ligandum ródiummal képzett bisz-kelát komplexsze a 5
hosszabb szénlánccal rendelkező ligandumok hasonló származékaitól eltérően ciszszerkezetű. A vizsgálatok alapján a [Pd(8)Cl 2 ] összegképletű komplex, a ligandum nagy hídhosszának köszönhetően polimer szerkezettel rendelkezik. 4. Előállítottam a ligandumok diszeleno-származékait. E vegyületek 31 P{ 1 H} NMR spektrumaiban mérhető 1 J( 31 P, 77 Se) csatolási állandó nagysága alapján következtettem a ligandumok σ-donor tulajdonságára. Megállapítottom, hogy a ligandum hídhosszának növelésével hiperkonjugációs effektusok folytán nő a foszforatomok donor sajátsága. A ligandum terminális biarilcsoportjának részleges telítettsége ugyancsak növeli a megfelelő foszforatom σ-donor karakterét. 5. Felismertem, hogy az előállított vegyületek mindegyike hatékonyan alkalmazható ligandumként (E)-1,3-difenil-2-propenil-acetát dimetil-malonáttal történő palládiumkatalizált aszimmetrikus allil-helyzetű szubsztitúciós reakciójában, illetve prokirális olefinek ródiumkatalizált aszimmetrikus hidrogénezésében. 6. Megállapítottam, hogy a poláros oldószerek pozitív hatással vannak a reakció sebességére. Megmutattam, hogy az alkalmazott fémion befolyásolja a katalitikus reakció szelektivitását. 7. Lineáris összefüggést állapítottam meg a ligandum foszfinos foszforatomjának σ-donor sajátsága és a palládium-katalizált aszimmetrikus allil-helyzetű szubsztitúció sebességi állandója között. Bizonyítottam, hogy a ligandum hídhosszának és így elektronküldő karakterének növelése a transz-befolyás révén növeli a katalitikus reakció aktivitását. 8. Felismertem, hogy a reakció megvalósítható környezetbarát zöld oldószerekben, például etilén- és propilén-karbonátban. Alkilén-karbonátokban a katalitikus reakció aktivitása nagyobb, mint az oldószerként gyakran alkalmazott metilén-kloridban. 9. Bizonyítottam, hogy a vizsgált allil-helyzetű szubsztitúciós folyamatban a foszfin-foszfit ligandumokkal módosított palládium katalizátorok kiemelekdő aktivitással (486 1/h) szolgáltatják a reakció termékét. 6
10. Aszimmetrikus hidrogénezési reakciókban, a nyomás hatásának vizsgálata alapján megállapítottam, hogy az 1 ligandum ródium-komplexszével katalizált reakcióban a Halpern- Brown-féle mechanizmussal ellentétben a katalitikus reakció főterméke feltehetően a nagyobb koncentrációban jelen lévő diasztereomer szubsztrátumkomplexből képződik. A nyomás emelésének hatására a reakció enantioszelektivitása kis mértékben nőtt (90,1%-ról 94,7%-ra). 11. Kimutattam, hogy a (Z)-α-acetamido-fahéjsav-metil-észter aszimmetrikus hidrogénezési reakciójában a kelátgyűrű méretének növelésével nő a reakció aktivitása és szelektivitása. A jelenség a ligandumok foszforatomjainak növekvő σ-donor sajátságaival magyarázható. Kelátképző hibrid ligandumokkal aszimmetrikus hidrogénezés során elsőként sikerült egyértelmű összefüggést megállapítani a ligandum hídhossza és a katalitikus reakció aktivitása és szelektivitása között. 12. Bizonyítottam, hogy a részlegesen telített oktahidrobinaftil-csoporttal rendelkező ligandumok nagyobb enantioszelektivitással szolgáltatják a katalitikus hidrogénezés termékét, mint H 0 -analógjaik. 13. Aszimmetrikus hidrogénezési reakciókban megmutattam, hogy a ligandum sztereogén elemeinek kooperációja kiemelkedő jelentőségű a reakció enantioszelektivitásának tekintetében. Dimetil-itakonát hidrogénezésében a 11 ligandummal 87,6%-os enantioszelektivitást értem el, míg azonos körülmények között 10-el ez az érték 99,2%. 14. Felismertem, hogy a ligandumok prokirális olefinek ródiumkatalizált aszimmetrikus hidrogénezésében kiemelkedően nagy aktivitást és enantioszelektivitást biztosítanak. A 12 vegyület ródium-komplexsze dimetil-itakonát hidrogénezése során 2 óra alatt, S/Rh = 10000 szubsztrátum/katalizátor mólarány mellett, 100%-os konverzióval és 99,1%-os enantioszelektivitással szolgáltatta a reakció termékét. A 12-vel elért, enzimatikus rendszereket megközelítő enantioszelektivitás (>99%) kiváló példája a ligandum tudatos szerkezeti finomhangolásának. 7
IV. A disszertáció alapját képező tudományos közlemények és előadások/poszterek Közlemények Farkas Gergely, Balogh Szabolcs, Szöllősy Áron, Ürge László, Darvas Ferenc, Bakos József: Novel phosphine-phosphites and their use in asymmetric hydrogenation. Tetrahedron: Asymmetry 2011, 22, 2104-2109. IF: 2,652 (2011). Farkas Gergely, Balogh Szabolcs, Madarász József, Szöllősy Áron, Ürge László, Darvas Ferenc, Maryse Gouygou, Bakos József: Phosphine-phosphite ligands: chelate ring size vs. activity and enantioselectivity relationships. Dalton Transactions 2012, 41, 9493-9502. IF: 3,838 (2011). Farkas Gergely, Császár Zsófia, Balogh Szabolcs, Szöllősy Áron, Maryse Gouygou, Bakos József: Phosphine-phosphite ligands in the palladium-catalyzed asymmetric allylic alkylation: electronic and steric effects. Catalysis Communications, 2013, 36, 94-97. IF: 2,986 (2011) Farkas Gergely, Szöllősy Áron, Ürge László, Darvas Ferenc, Bakos József: Foszfortartalmú királis hibrid ligandumok szintézise és alkalmazása enantioszelektív katalitikus hidrogénezésben. XXXIII. Kémiai Előadói Napok, Szeged, 2010, Konferencia kiadvány 241-244 o. Farkas Gergely, Császár Zsófia, Szöllősy Áron, Bakos József: Kelátképző hibrid ligandumok vizsgálata palládium-katalizált aszimmetrikus allil-helyzetű szubsztitúciós reakciókban. XXXV. Kémiai Előadói Napok, Szeged, 2012, Konferencia kiadvány 131-134 o. Szabadalom Bakos József, Farkas Gergely, Édes Béla, Ürge László, Darvas Ferenc: Novel phosphinephosphite compounds and their use for preparation of new catalysts. P1000225 (2010. 04. 23.). (Szellemi Tulajdon Nemzeti Hivatala) Előadások/Poszterek Farkas Gergely, Szöllősy Áron, Bakos József: New hybrid phosphorous ligands for asymmetric catalytic hydrogenation. International Symposium on Homogeneous Catalysis, 8
Poznan, Lengyelország, 2010, Konferencia kiadvány P-71. Farkas Gergely, Szöllősy Áron, Ürge László, Darvas Ferenc, Bakos József: Foszfortartalmú királis hibrid ligandumok szintézise és alkalmazása enantioszelektív katalitikus hidrogénezésben. XXIII. Kémiai Előadói Napok, Szeged, 2010, Konferencia kiadvány 241-244 o. Farkas Gergely, Balogh Szabolcs, Szöllősy Áron, Bakos József: Új hibrid foszfortartalmú ligandumok szintézise és katalitikus tulajdonságainak vizsgálata. MKE 1. Nemzeti Konferencia, Sopron, 2011, Konferencia kiadvány P-100. Farkas Gergely, Balogh Szabolcs, Szöllősy Áron, Bakos József: New phosphine-phosphite ligands for asymmetric catalytic hydrogenation. 19th EuCheMS International Conference on Organometallic Chemistry, Toulouse, Franciaország, 2011, Konferencia kiadvány P-168. Farkas Gergely, Császár Zsófia, Balogh Szabolcs, Szöllősy Áron, Bakos József: Hibrid foszfortartalmú ligandumok katalitikus és koordinációs tulajdonságainak vizsgálata, 46. Komplexkémiai Kollokvium, Mátrafüred, 2012, Konferencia kiadvány 21. o. Farkas Gergely, Császár Zsófia, Balogh Szabolcs, Szöllősy Áron, Maryse Gouygou, Bakos József: Phosphine-phosphite ligands in Pd(II)-catalyzed asymmetric allylic alkylation, International Symposium on Homogeneous Catalysis, Toulouse, Franciaország, 2012, Konferencia kiadvány P-80. Farkas Gergely, Császár Zsófia, Szöllősy Áron, Bakos József: Kelátképző hibrid foszfortartalmú ligandumok vizsgálata aszimmetrikus katalitikus reakciókban: a kelátgyűrű méretének jelentősége. XVIII. Nemzetközi Vegyészkonferencia, Félixfürdő (Nagyvárad), Románia, 2012, Konferencia kiadvány 39. o. Farkas Gergely, Császár Zsófia, Szöllősy Áron, Bakos József: Kelátképző hibrid ligandumok vizsgálata palládium-katalizált aszimmetrikus allil-helyzetű szubsztitúciós reakciókban. XXXV. Kémiai Előadói Napok, Szeged, 2012, Konferencia kiadvány 131-134 o. 9
V. A disszertációhoz kapcsolódó tudományos közlemények és előadások Közlemények Nánási Balázs, Madarász József, Balogh Szabolcs, Farkas Gergely, Ürge László, Darvas Ferenc, Bakos József: Biológiailag aktív vegyületek királis építőelemeinek szintézise enantioszelektív hidrogénezéssel folyamatos átáramlásos mikrofluidikai csatornareaktorban. Műszaki Kémiai Napok, Veszprém, 2010, Konferencia kiadvány 222-226 o. Madarász József, Farkas Gergely, Balogh Szabolcs, Szöllősy Áron, Kovács József, Darvas Ferenc, Ürge László, Bakos József: A continues flow system for asymmetric hydrogenation using supported chiral catalysts. Journal of Flow Chemistry 2011, 1, 62-67. Balogh Szabolcs, Farkas Gergely, Szöllősy Áron, Darvas Ferenc, Ürge László, Bakos József: Fine tuning of the structure of phosphine-phosphoramidites: application for rhodiumcatalyzed asymmetric hydrogenation. Tetrahedron: Asymmetry 2013, 24, 66-74. IF: 2,652 (2011) Balogh Szabolcs, Farkas Gergely, Madarász József, Kovács József, Szöllősy Áron, Ürge László, Darvas Ferenc, Bakos József: Aszimmetrikus hidrogénezés a zöld kémia alapelveinek figyelembevételével. 40. Műszaki Kémiai Napok, Veszprém, 2012, Konferencia kiadvány 15-21 o. Balogh Szabolcs, Farkas Gergely, Madarász József, Szöllősy Áron, Kovács József, Darvas Ferenc, Ürge László, Bakos József: Asymmetric hydrogenation of C=C double bonds using Rh-complex under homogeneous, heterogeneous and continuous mode conditions. Green Chemistry 2012, 14, 1146-1151. IF: 6,32 (2011) Balogh Szabolcs, Farkas Gergely, Szöllősy Áron, Bakos József: Electronic and steric effects in phosphine-phosphoramidite ligands bearing 2,4-pentanediyl backbone and their use in asymmetric catalysis. Advanced Synthesis and Catalysis 2013, szerkesztés alatt. Előadások/Poszterek Madarász József, Takács Eszter, Nánási Balázs, Farkas Gergely, Darvas Ferenc, Ürge 10
László, Bakos József: Enantioselective catalytic hydrogenations in a microfluidics-based high throughput flow reactor. New Horizons in Catalysis, Clearwater, Florida, USA, 2008, Konferencia kiadvány P-11. Farkas Gergely, Nánási Balázs: Nagy szelektivitású katalitikus rendszer kifejlesztése nagy áteresztőképességű H-Cube mikroreaktorban biológiailag aktív vegyületek előállítására. Közép-Dunántúli Regionális Innovációs Ügynökség Diákinnovátor Pályázata, Székesfehérvár, 2009. (2. helyezés) Farkas Gergely, Nánási Balázs: Nagy szelektivitású katalitikus rendszer kifejlesztése nagy áteresztőképességű H-Cube mikroreaktorban biológiailag aktív vegyületek előállítására. Ötletek, melyek pénzt hoznak a vállalkozásnak Konferencia, Székesfehérvár, 2009. Nánási Balázs, Madarász József, Balogh Szabolcs, Farkas Gergely, Ürge László, Darvas Ferenc, Bakos József: Biológiailag aktív vegyületek királis építőelemeinek szintézise enantioszelektív hidrogénezéssel folyamatos átáramlásos csatornareaktorban. Kombinatorikus kémiai és új szintézistechnológiai szakcsoport ülése, Budapest, 2010. Farkas Gergely, Nánási Balázs, Bakos József: Foszforamidit ligandummal módosított katalizátor alkalmazása enantioszelektív hidrogénezésre folyamatos átáramlásos csatornareaktorban. Kombinatorikus kémiai és új szintézistechnológiai szakcsoport ülése, Budapest, 2010. Madarász József, Farkas Gergely, Balogh Szabolcs, Szöllősy Áron, Kovács József, Darvas Ferenc, Ürge László, Bakos József: Continuous flow system for asymmetric hydrogenation using supported chiral catalysts. Fall 2011 National Meeting & Exposition, Denver, Colorado, USA, 2011. Madarász József, Nánási Balázs, Balogh Szabolcs, Farkas Gergely, Szöllősy Áron, Ürge László, Darvas Ferenc, Bakos József: Királis építőelemek szintézise enantioszelektív hidrogénezéssel folyamatos átáramlásos mikrofluid csatornareaktorban. MKE 1. Nemzeti Konferencia, Sopron, 2011. Balogh Szabolcs, Farkas Gergely, Szöllősy Áron, Bakos József: Aszimmetrikus 11
homogénkatalitikus hidrogénezés új foszfin-foszforamidit ligandumok Rh-komplexeivel. MKE 1. Nemzeti Konferencia, Sopron, 2011, Konferencia kiadvány P-102. Balogh Szabolcs, Farkas Gergely, Szöllősy Áron, Bakos József: Foszfin-foszforamidit ligandumokkal képzett aszimmetrikus hidrogénező ródiumkomplexek vizsgálata és felhasználása zöld kémiai reakciókban, 46. Komplexkémiai Kollokvium, Mátrafüred, 2012, Konferencia kiadvány 20. o. Balogh Szabolcs, Farkas Gergely, Madarász József, Kovács József, Szöllősy Áron, Ürge László, Darvas Ferenc, Bakos József: Aszimmetrikus hidrogénezés a zöld kémia alapelveinek figyelembevételével 40. Műszaki Kémiai Napok, Veszprém, 2012, Konferencia kiadvány 15-21 o. Balogh Szabolcs, Farkas Gergely, Szöllősy Áron, Bakos József: Asymmetric catalytic hydrogenation with rhodium complexes of new phoshine-phosphoramidite ligands. 19th EuCheMS International Conference on Organometallic Chemistry, Toulouse, Franciaország, 2011, Konferencia kiadvány P-173. Farkas Gergely, Balogh Szabolcs, Császár Zsófia, Tresztenyák Alíz, Szöllősy Áron, Bakos József: Nagyhatékonyságú katalizátorrendszerek kifejlesztése biológiailag aktív vegyületek királis építőelemeinek előállítására. MKE Vegyészkonferencia, Hajdúszoboszló, 2013, Konferencia Kiadvány O-19 (43. o.). Balogh Szabolcs, Farkas Gergely, Tresztenyák Alíz, Szöllősy Áron, Bakos József: Highly effective phosphine-phosphoramidite ligands for asymmetric hydrogenation of α,βunsaturated enol ester phosphonates. 20th EuCheMS Conference on Organometallic Chemistry, St Andrews, Skócia, UK, 2013, Konferencia kiadvány P-76A. Balogh Szabolcs, Farkas Gergely, Tresztenyák Alíz, Szöllősy Áron, Bakos József: Highly effective phosphine-phosphoramidite ligands for asymmetric hydrogenation of α,βunsaturated enol ester phosphonates. 20th EuCheMS Conference on Organometallic Chemistry, St Andrews, Skócia, UK, 2013, Konferencia kiadvány. 12