Semmelweis University, Department of Organic Chemistry. Hatóanyagtervezés. Készítette: Mátyus Péter és Balogh Balázs január 29.

Átírás

1 Hatóanyagtervezés Készítette: Mátyus Péter és Balogh Balázs január 29. 1

2 TÉMAKÖRÖK Elektronikus irodalmazás a hatóanyag tervezésben Hatóanyag tervezés: bevezető Számítógépes kémiai módszerek alkalmazása a gyógyszerkutatásban (pédák) 2

3 Elektronikus irodalmazás a hatóanyag tervezésben 3

4 Mi a célja a szakirodalmazásnak? Információ releváns munkákról - újdonság-vizsgálat - reprodukció - Addig járj az ismert úton ameddig csak lehet... - biológiai hatás/tulajdonság -új projekt Források : elektronikus (fizetős adatbázisok, internet!) hagyományos 4

5 Impakt faktor és citáció Az impaktfaktor (hatástényező) a folyóiratok idézetelemzésen alapuló minősítője, valamely szakfolyóirat idézettségét jelző mutató, a folyóirat 2 egymás melletti évfolyamában közölt cikkeinek (a cikkek számával arányosított) átlagos idézettsége a rákövetkező 3. tárgyévben Az idézettség (citáció) egy adott publikációra mint forrásmunkára hivatkozó más publikációk száma. Egy kutató munkájának jelentőségét kifejezheti az, hogy műveire összesen hány mások által írott hivatkozást kap. Az önhivatkozásoknak (vagyis mikor a szerző egyik művében saját másik művére utal) e szempontból általában nem tulajdonítanak jelentőséget. Több helyen csak a független idézetek számát elemzik, ez esetben a citált mű szerzői és a citáló mű szerzői között egyetlen azonos személy sem lehet. Forrás: 5

6 Tudományos közlemény: cikk Abstract Introduction Materials and methods Discussion / Results / Conclusion Literature Supplementary 6

9 Tudományos közlemény: cikk Abstract Introduction Materials and methods Discussion / Results / Conclusion References Supplementary 9

10 Keresés szabadalmi oldalakon Kulcsszó (cím/abstract) Szabadalmi számok Benyújtó (intézmény) Feltaláló (személy) Forrás: 10

11 Keresés szabadalmi oldalakon Feladat: keressük meg az alábbi szabadalmat Szabadalom száma (Publication number): WO Forrás:

12 TARTALOM 1. Kémiai adatbázisok 2. Egyetemi adatbázisok 3. Ingyenes adatbázisok 4. Fehérje adatbázisok 12

13 1. Kémiai adatbázisok 13

14 Chemical Abstracts Chemical Abstracts (kémiai adatbázis) Cég: Chemical Abstracts Service Keresőprogram: Scifinder Scholar Webcím: CAS (Chemical Abstracts Service) is a division of the American Chemical Society. The World's Largest and Most Comprehensive Collection of Chemistry-Related Information Forrás: 14

15 Colombus, Ohio Forrás: 15

16 What is Chemical Abstracts? CAS monitors, indexes, and abstracts the world's chemistry-related literature and patents, updates this information daily, and makes it accessible through state-of-the-art information services. CAS databases offer many scientific disciplines, including biomedical sciences, chemistry, engineering, materials science, agricultural science, and more Forrás: 16

17 CAS President's Anniversary Message In 2007, CAS celebrates one hundred years of service to world science as an integral part of the American Chemical Society. That is a century in pursuit of a single mission--to provide access to chemical and related information that speeds and enables scientific discovery to improve peoples lives. Many generations of scientists, information professionals, educators, and students have known and relied upon our services, from the printed Chemical Abstracts to the efficient electronic research tools, STN and SciFinder. They have not only learned from the treasury of knowledge in CAS databases, but have also used this foundation to inspire new insights and discoveries of their own. And those discoveries, when published, in turn became part of our permanent, public, record. This cycle of achievement will continue, as CAS looks back with pride, and forward with renewed commitment. We would like to thank researchers around the world, past and present, for using CAS' services to advance world science; and I would like to thank our colleagues for their dedication to CAS' continuing mission as we embark on our next 100 years. Forrás: Robert J. Massie 17

18 History W. A. Noyes became the first editor of the new publication, Chemical Abstracts, which appeared in January CA was first published at the U. S. Bureau of Standards. In its first year of publication CA contained a total of fewer than 12,000 abstracts. By contrast, CA published a million abstracts in Forrás: 18

19 History 2 Nancy, a giraffe at the Columbus Zoo in the 1980s, showcases the Collective Index stacked here! Forrás: A CAS scientist visually demonstrates the wealth of data available in the 10th Collective Index of Chemical Abstracts covering , Volumes

20 History 3 Volunteer abstractors indexing for printed product Forrás: 20

21 History 4 Forrás: 21

22 History A new era dawned with the introduction of the CAS Chemical Registry System in Using the CAS Registry Number to identify substances without the ambiguity of chemical nomenclature, the CAS REGISTRY has proved to be a boon to chemical research, health and safety information, and the communication of chemical information in many media. Forrás: 22

23 History CAS management and technical teams devised an automated processing system that not only produced printed CA issues and indexes more efficiently but also fed a computer-readable database that could generate new kinds of services. CAS was an early adopter of the new photocomposition technology, and went on to produce services in print, microform, and magnetic tape. Forrás: 23

24 History CAS applied the available technology to capture chemical information in computer-readable form. For example, operators keyed substance information into the Mohawk 1181 data recorder for storage on magnetic tape, which was later fed into the mainframe computer. Forrás: 24

25 History CAS ONLINE was launched in 1980, making it possible for users (primarily information specialists) to search the CAS Registry database. Users with a specific model of intelligent graphics terminal, the Hewlett-Packard 2647A, could select structure features from a menu and then assemble them on the terminal monitor using a graphics tablet and stylus. These terminals could display answers with well-drawn structure diagrams. Forrás: 25

26 History STN Express software provided assisted searching at the desktop and soon became the preferred interface for STN users. Forrás: 26

27 History CAS introduced the SciFinder research tool in 1995 to give scientists direct access to CAS databases with no need to learn a command language. With its intuitive, graphic interface, SciFinder simplified the exploration of the world's scientific literature, patents, and substance information, and made this activity "part of the process" for research CAS recognized the possibilities of the Web to speed and simplify access to source documents (the primary literature). ChemPort Forrás: 27

28 A mai állás: Forrás: 28

29 CAS databases Patent and journal references from all scientific disciplines CAplus > 32 million documents MEDLINE >18 million references CAplus - Journal articles and patent documents from chemistry and related sciences Proteomics Genomics Biochemistry Biochemical genetics Organic Macromolecular Applied Physical, inorganic, analytical MEDLINE - Produced by NLM, and covers all areas in the broad field of biomedicine Substance information >53 million organic and inorganic substances >61 million sequences Information about the many different types of substances, including: Synonyms Molecular formulas Nucleic acid and protein sequences Ring analysis data Structure diagrams Experimental and calculated property data Forrás: Chemical synthesis information >23 million single- and multistep reactions Reaction information consisting of: Structure diagrams for reactants and products CAS Registry Numbers for all reactants products, reagents, solvents, and catalysts Yields for many products extual reaction information 29

30 Patent and journal references from all scientific disciplines CAplus 1907 to present, plus many records from earlier years More than 10,000 scient. journals Patents from 60 patent authorities Conference proceedings Technical reports Books Dissertations Reviews Meeting abstracts Electronic-only journals Web preprints CAS databases Substance information Complete coverage from 1957 to present Many substances back to the early 1900s New substances as identifiedby the CAS Registry System GenBank sequences Organic and inorganic substances including: Alloys Coordination Compounds Minerals Mixtures Polymers Salts MEDLINE 1947 to present 4,800 biomedical journals 99% of references are from journal Sequences literature from Forrás: Chemical synthesis information 1840 to present Journals covered for Chemical AbstractsTM since 1985 Patents covered for CA from 1991 to present 30

31 What is Chemical Abstract Registration number (CASRN)? CAS Registry Numbers (often referred to as CAS RNs or CAS Numbers) are unique identifiers for chemical substances. A CAS Registry Number itself has no inherent chemical significance but provides an unambiguous way to identify a chemical substance or molecular structure when there are many possible systematic, generic, proprietary, or trivial names. CAS RN is the most recent CAS Registry Numbe CAS Registry Numbers are used in many other public and private databases as well as chemical inventory listings and, of course, are included in all CAS-produced databases. Forrás: 31

32 Forrás: 32

33 What is SciFinder? SciFinder is a research discovery tool, suitable for both professional searchers and research scientists. You do not have to be an expert searcher to use SciFinder. Many organizations around the world use SciFinder to give their scientists direct access to CAS databases. Forrás: 33

34 SciFinder főmenü 1. keresés kutatási téma alapján 2. keresés szerző neve alapján 3. keresés cég vagy intézmény neve alapján 4. dokumentum azonosító (pl. Accessio number) 5. folyóirat (név, kötet, oldal, évszám) 6. szabadalom szám 1. keresés kémiai szerkezet alapján 2. keresés összegképlet alapján 3. keresés vegyület azonosító (pl. CASRN) alapján 1. keresés kémiai szerkezet alapján 2. keresés összegképlet alapján 3. keresés vegyület azonosító 34 (pl. CASRN) alapján

35 SciFinder keresés kulcsszó alapján A keresett kifejezés Lekérdez rdezés elindítása 1. Szűrési feltétel: tel: megjelenés s dátumad 2. Szűrési feltétel: tel: közlemény típusat Tovább a találati lati listához 1. azok a találatok, latok, amelyek betűről-bet betűre tartalmazzák a keresett kifejezést 2. azok a találatok, latok, amelyek kapcsolatba hozhatóak ak a 35 keresett kifejezéssel

36 SciFinder keresés kulcsszó alapján találatok latok száma Egy találat lat 1. Lementhetjük k a találati lati listát t a CAS szerverére re (később visszatölthetj lthetjük) 2. Kinyomtathatjuk a találati lati listát t (abstractokkal( együtt vagy csak a címeket c stb.) 3. Kiexportálhatjuk a találati lati listát t a saját t számítógépünkre (*.rtf / *.pdf stb.) 36

37 SciFinder keresés kulcsszó alapján Finomítás (refine) Amennyiben túl sok találaunk van lehet a találati listánkat további kúlcszavak, szerző név, a megjelenés dátuma, a dokumentum típusa stb. Alapján. Aanalízis A találatainkat rendszerezhetjük pl. évszám, szerző nev, intézet, egyetem neve stb. alapján. A Semmelweis egyetemen az elmúlt 10 évben publikált cikkek száma éves bontásban 37

38 SciFinder keresés kulcsszó alapján A teljes cikk lekérdez rdezése a cikk címec szerzők k (első és s utolsó fontos) abstract (kivonat) Irodalmazásn snál l feltétlen tlenül l meg kell adnunk: folyóirat címec (rövid vidítések!) kötet (volume), szám m (issue( issue), oldalszám (pages) megjelenés éve 38

39 SciFinder keresés kulcsszó alapján Cikk letölt ltése PDF formátumban 39

40 SciFinder keresés szerkezet alapján A SciFinder rendelkezik saját, beépített kémiai k rajzoló programmal, de beimportálhatunk más programmal mal (pl. ChemDraw, ChemWindow, SchmSketc) rajzolt szerkezeteket is. 40

41 SciFinder keresés szerkezet alapján 1. pontosan berajzolt szerkezet(ek ek) lekérdez rdezése, csak az általunk kijelölt lt helyeken lehetnek más m s csoportok 2. az általunk berajzolt szerkezet(ek ek)et tartalmazza a lekérdez rdezés, de bárhol lehetnek rajta(rajtuk) más m s csoportok is R csoportok definiálásával egy adott helyzetbe több különböző szubsztituenst is el tudunk helyezni A Variable eszköz segítségével általános atomokat/csoportokat tudunk definiálni Ha nem tudjuk vagy nem akarjuk megadni egy szubsztituens helyzetét, több 41 gyűrűatomhoz is hozzárendelhetjük (Markush-szerkezetek)

42 SciFinder keresés szerkezet alapján 1. találatok latok száma 1. a vegyülettel kapcsolatos adatok lekérdez rdezése Lementhetjük/kinyomtathatjuk a teljes listát, vagy lekérdezhetjük az egyes vegyületekhez kapcsolódó cikkeket, analízálhatjuk / szűrhetjük őket 42

43 SciFinder keresés szerkezet alapján A rection tool segítségével megadhatjuk, mi legyen az adott vegyület szerepe a reakcióban Vagy a reaction arrow behúzása után: Bal oldal: reagens/reaktáns Jobb oldal: termék Definiálhatunk kötés felszakadást/létesülést két atom között illetve a map atoms segítségével megadhatjuk, azt is hogy a kiindulási vegyület adott atomja a termékben hol helyezkedjen el. 43

44 SciFinder keresés szerkezet alapján találatok latok száma Egy találat lat A lekérdezés eredménye képen egy reakció-vázlat listát kapunk Az egyes reakciókhoz tartozóan általában fel van tüntetve: - milyen reagenseket, mely sorrendben adtak hozzá - reakcióidő - Hőmérséklet - katalizátorok Lementhetjük/kinyomtathatjuk a teljes listát, vagy lekérdezhetjük az egyes 44 reakciókhoz kapcsolódó cikkeket, vagy új keresést indíthatunk a szerkezetek alapján

45 SciFinder keresés vegyületnév alapján Kapcsolódó közlemények száma Lementhetjük/kinyomtathatjuk a teljes listát, vagy lekérdezhetjük az egyes 45 reakciókhoz kapcsolódó cikkeket, vagy új keresést indíthatunk a szerkezetek alapján

46 SciFinder keresés vegyületnév alapján a vegyülettel kapcsolatos adatok lekérdez rdezése 2. azon közlemk zlemények lekérdez rdezése, amelyben a vegyület előfordul 3. a vegyületet forgalmazó cégek listája és elérhet rhetőségeik 4. regulated chemicals listing 5. azon kémiai k reakciók k lekérdez rdezése, melyekben szerepel a keresett vegyület 46

47 SciFinder keresés vegyületnév alapján 47

48 SciFinder keresés vegyületnév alapján 48

49 II. Egyetemi adatbázisok 49

50 Elektronikus irodalmazás adatbázisok egyetemi adatbázisok Semmelweis Egyetem Könyvtár Cég: Semmelweis Egyetem Folyóirat katalógus Adatbázisok, adattárak Elektronikus Információszolgáltatás (EISZ) Nemzeti program Web of Science (WoS) Science Direct Nature 50

51 Egyetemi könyvtár: folyóirat katalógus Forrás: 51

52 Egyetemi könyvtár: adatbázisok, adattárak Kémiai adatbázis: Reaxys (Beilstein) Cég: MDL ELSEVIER Keresőprogram: Reaxys Webcím: Forrás: 52

53 Elelktronikus Információszolgáltatás (EISZ) Nemzeti program célja, hogy a felsőoktatás és a tudományos kutatás számára nélkülözhetetlen elektronikus információforrásokat központilag, nemzeti licenc alapján vásárolja meg, melynek eredményeként az eddigieknél lényegesen több információt tud biztosítani. Az EISZ fontos része a felsőoktatási fejlesztési programnak és hazánk euroatlanti integrációjának, mivel jelentősen megnöveli a magyar felsőoktatási intézmények versenyképességét, és egyben elősegíti az információhoz való hozzáférés demokráciájának kiterjesztését is. 53 Forrás:

54 Elelktronikus Információszolgáltatás (EISZ) Forrás: 54

55 EISZ: ScienceDirect A Science Direct az Elsevier tudományos kiadó fulltext és adatbázis szolgáltatása. Fő profilja a természettudományos, műszaki és orvosi folyóiratok nyomtatott és elektronikus formában való terjesztése. Teljes szövegű hozzáférést biztosít a saját kiadású papír alapú folyóiratok elektronikus változatához, illetve más kiadók e- folyóirataihoz. több mint 2000 saját kiadású folyóirat navigációs lehetőség 30 millió rekord között különböző folyóiratra mutató linkkel - amely a tudományos élet minden területét lefedi több mint 1,5 millió teljes szövegű cikk érhető el az 1997 utáni évfolyamokból Forrás: 55

56 EISZ: ScienceDirect Keresés az ELSEVIER kiadó tudományos folyóiratai között: kulcsszó alapján szerzők neve alapján folyóirat cím / kötet / oldalszám alapján Forrás: 56

57 3. Ingyenes adatbázisok 57

58 Elektronikus irodalmazás adatbázisok ingyenes adatbázisok Public Medline (PUBMED): Cég: U.S. National Library of Medicine Webcím: A világhálón keresztül mindenki számára szabadon hozzáférhető 58

59 PubMed: biomedical literature PubMed comprises approximately 20 million citations for biomedical literature from MEDLINE, life science journals, and online books. PubMed citations and abstracts include the fields of medicine, nursing, dentistry, veterinary medicine, the health care system, and preclinical sciences. PubMed also provides access to additional relevant Web sites and links to the other NCBI molecular biology resources. PubMed is a free resource that is developed and maintained by the National Center for Biotechnology Information (NCBI), at the U.S. National Library of Medicine (NLM), located at the National Institutes of Health (NIH). Publishers of journals can submit their citations to NCBI and then provide access to the full-text of articles at journal Web sites using LinkOut. Forrás: 59

60 PubMed: Genome Project Forrás: 60

63 PubMed: Pubchem Project PubChem provides information on the biological activities of small molecules. It is a component of NIH's Molecular Libraries Roadmap Initiative. PubChem includes substance information, compound structures, and BioActivity data in three primary databases, Pcsubstance, Pccompound, and PCBioAssay, respectively. Forrás: 63

64 PubMed: Pubchem Project pubchem.ncbi.nlm.nih.gov 64

65 PubMed: Pubchem Project 65

66 PubMed: Pubchem Project biokémiai hatásmechanizmus szerkezet 66

67 PubMed: Pubchem Project gyári készítmények DailyMed adatbázis linkek: Clinical pharmacology terápiás hatás Adverse Reactions mellékhatások Indication & Usage klinikai felhasználás 67

68 PubMed: Pubchem Project kémiai név 68

69 IUPAC Az International Union of Pure and Applied Chemistry (Tiszta és Alkalmazott Kémia Nemzetközi Uniója) rövidítése, amelynek célja világszerte a kémiai tudományok aspektusainak fejlesztése és közreműködés a kémiának az emberiség szolgálatába történő állításában. Fő feladatai közé tartozik az egységes nemzetközi kémiai nómenklatúra (nevezéktan) kialakítása, melyet az alábbi kiadványokban - u.n. "színes" könyvekben - publikálnak: A kémiai nevezéktan kompendiuma (Arany könyv) Fizikai kémiai nevezéktan (Zöld könyv) Szervetlen kémiai nevezéktan (Piros könyv) Szerves kémiai nevezéktan (Kék könyv) Makromolekuláris nevezéktan kompendiuma (Bíbor könyv) Analitikai nevezéktan kompendiuma (Narancs könyv) Klinikai laboratóriumi tudományok nevezéktanának kompendiuma (Ezüst könyv) Biokémiai nevezéktan (Fehér könyv) Ezeken kívül az alábbi folyóiratokat is a IUPAC adja ki: Pure and Applied Chemistry IUPAC Information Bulletin Technical Reports Forrás: 69

70 Kémiai szerkezet kódolása ASCIIkarakterekkel: SMILES A SMILES betűszó, az angol simplified molecular input line entry specification (egyszerűsített, begépelhető molekula-leíró rendszer) rövidítéséből ered, Arthur és David Weininger fejlesztette ki az 1980-as években 1,2. Széles körben használt leíró nyelv a molekulák ASCII-karakterekkel történő tömör kódolására. A legtöbb molekula-rajzoló és kémiai adatbázis program elfogadja bemenetként a SMILES kódokat, és képes azokat kétdimenziós rajzokká. 1 Weininger, D. (1988), SMILES, a chemical language and information system. 1. Introduction to methodology and encoding rules, J. Chem. Inf. Comput. Sci. 28, Weininger, D.; Weininger, A.; Weininger, J.L. (1989) SMILES. 2. Algorithm for generation of unique SMILES notation J. Chem. Inf. 70 Comput. Sci. 29,

71 H 3 Semmelweis University, Department of Organic Chemistry Kémiai szerkezet kódolása ASCIIkarakterekkel: InChI Az InChI betűszó az angol International Chemical Identifier (nemzetközi kémiai azonosító) rövidítéséből ered, az IUPAC és az NIST fejlesztette ki az 2000 és 2005 között 1. Arra tervezték, hogy segítségével a molekuláris információt standardizált és ember által is könnyen értelmezhető módon kódolják. Az InChI Key rögzített hosszúságú (25 karakter), tömör, digitális leképezése az InChI-nek, amely azonban ember által már nem értelmezhető. C HO HO OH HO OH 1 McNaught, Alan (2006). "The IUPAC International Chemical Identifier:InChl". Chemistry International (IUPAC) 28 (6). Retrieved on The IUPAC International Chemical Identifier (InChI)". IUPAC. 5 September Retrieved 71 on InChI=1/C2H6O/c1-2-3/h3H,2H2,1H3 InChI Key=LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYAB O O InChI=1/C6H8O6/c7-1-2(8)5-3(9)4(10)6(11)12-5/h2,5,7-10H,1H2/t2-,5+/m0/s1 InChI Key=CIWBSHSKHKDKBQ-JLAZNSOCBT

72 Vegyületek SMILES/InChI kódjának létrhozása Cég: ACD Labs Rajzolóprogram: ChemSketch Advanced Chemistry Development (ACD/Labs) has donated free ChemSketch licenses to numerous academic institutions. 72 Forrás:

73 3. Fehérje adatbázisok 73

74 Elektronikus irodalmazás adatbázisok ingyenes adatbázisok Fehérje adatbázisok: Uniprot és PDB Org Webcím1: Webcím2: A világhálón keresztül mindenki számára szabadon hozzáférhető 74

75 Hatóanyagtervezés szempontjából fontos makromolekulák: fehérje, DNS, RNS molecules of life that are found in all organisms including bacteria, yeast, plants, flies, other animals, and humans understanding the shape of a molecule helps to understand how it works can be used to help deduce a structure's role in human health and disease, and in drug development range from tiny proteins and bits of DNA to complex molecular machines like the ribosome Forrás: 75

76 A fehérjék általános felépítése több száz (esetleg több ezer) aminosavból álló polipeptidlánc, viszonylagosan stabil konformáció (a felületi hurkok, oldalláncok mozgékonyak, a vázelemek is elmozdulhatnak egymás mellett) 1. Elsődleges szerkezet: aminosav sorrend (szekvencia), meghatározása DNS szekvenálással, MS. 2. Másodlagos szerkezet: periodikusan rendezett szakaszok 3. Harmadlagos szerkezet: gombolyagszerkezet: periodikusan és nem periodikusan rendezett ( rendezetlen ) szakaszokból áll Szerkezeti típusok: - fonal (fibrilláris) - gombolyag (globuláris) - membránfehérje, transzmembrán szakasz(ok) 4. Negyedleges szerkezet: több gombolyagból álló fehérje asszociátum 76

77 77

78 78

79 January 2010 Molecule of the Month: 70S Ribosomes In 2000, structural biologists Venkatraman Ramakrishnan, Thomas A. Steitz and Ada E. Yonath made the first structures of ribosomal subunits available in the PDB, and in 2009, they each received a Nobel Prize for this work. the next step in ribosome structure research was to determine the structure of the whole ribosome Forrás: these structures are so large that they don't fit into a single PDB file--for instance, the structure shown here was 79 split into PDB entries 2wdk and 2wdl.

80 PDB identification code Every molecular model (atomic coordinate file) in the Protein Data Bank (PDB) has a unique accession or identification code. These codes are always 4 characters in length. The first character is a numeral, while the last three characters can be either numerals or letters. There are over 400,000 possible 4-character PDB identification codes (419,904 or 466,560 if "0" is allowed as the first character). Thus, the 51,000 entries in 2008 have used up less than 12% of the available codes. Examples: 1mbn - a 1973 model of myoglobin, the first protein structure solved 1tna - a 1975 model of yeast phenylalanine transfer RNA, the first RNA structure solved 1bna - the first full turn of a B-form DNA double helix solved by crystallography. Solved in 1980 (this confirmed, 27 years later, the 1953 theoretical model of Watson & Crick). 2hhd - human hemoglobin, deoxy. 80 9ins - insulin. Forrás:

81 A.pdb fáljformátum The Protein Data Bank (pdb) file format is a textual file format describing the 3D structures of molecules held in the Protein Data Bank. Most of the information in that database pertains to proteins, and the pdb format accordingly provides for rich description and annotation of protein properties. However, proteins are often crystallized in association with other molecules or ions such as water, ions, nucleic acids, drug molecules and so on, which therefore can be described in the pdb format as well. Forrás: 81

82 A.pdb fáljformátum HEADER, TITLE and AUTHOR records provide information about the researchers who defined the structure; numerous other types of records are available to provide other types of information REMARK records can contain free-form annotation, but they also accommodate standardized information; for example, how to compute the coordinates of the experimentally observed multimer from those of the explicitly specified ones of a single repeating unit SEQRES records give the sequences of the peptide chains (named A, B and C etc.), which are very short in this example but usually span multiple lines 82

83 ATOM records A.pdb fáljformátum describe the coordinates of the atoms that are part of the protein. The first three floating point numbers are its x, y and z coordinates and are in units of Ångströms. The next three columns are the occupancy, temperature factor, and the element name, respectively HETATM records describe coordinates of hetero-atoms, that is those atoms which are not part of the protein molecule 83

84 UniProt fehérje adatbázis The UniProt Knowledgebase (UniProtKB) is the central hub for the collection of functional information on proteins, with accurate, consistent and rich annotation. In addition to capturing the core data mandatory for each UniProtKB entry (mainly, the amino acid sequence, protein name or description, taxonomic data and citation information), as much annotation information as possible is added. This includes widely accepted biological ontologies, classifications and crossreferences, and clear indications of the quality of annotation in the form of evidence attribution of experimental and computational data. Forrás: 84

85 UniProt példa 1 Forrás: 85

90 RCSB fehérje adatbázis The Protein Data Bank (PDB) archive is the single worldwide repository of information about the 3D structures of large biological molecules, including proteins and nucleic acids. These are the molecules of life that are found in all organisms including bacteria, yeast, plants, flies, other animals, and humans. Understanding the shape of a molecule helps to understand how it works. This knowledge can be used to help deduce a structure's role in human health and disease, and in drug development. The structures in the archive range from tiny proteins and bits of DNA to complex molecular machines like the ribosome. 90 Forrás:

91 RCSB Example 1 Forrás: 91

96 Semmelweis Egyetem, Szerves Vegytani Intézet II. Hatóanyag tervezés: bevezető

97 Semmelweis Egyetem, Szerves Vegytani Intézet MEDICINAL CHEMISTRY A chemistry-based discipline, also involving aspects of biological, medical and pharmaceutical sciences. It is concerned with the invention, discovery, design, identification and preparation of biologically active compounds, the study of their metabolism, the interpretation of their mode of action at the molecular level and the construction of structure-activity relationship." C. G. Wermuth, C. R. Ganellin, P. Lindberg and L.A. Mitscher. Glossary of Terms used in Medicinal Chemistry. Pure & Appl. Chem. 1998, 70,

98 Semmelweis Egyetem, Szerves Vegytani Intézet Property-based design, a new tool for the medicinal chemist synthetic organic chemistry biochemistry computational chemistry combinatorial chemistry high-throughput screening 1950s 60s 70s 80s 90s 2000 pharmacology physical organic chemistry biophysics structurebased design molecular biology, benomics propertybased design H. Van de Waterbeemd et al. J. Med. Chem. 44, (2001)

99 Semmelweis Egyetem, Szerves Vegytani Intézet PATIENCE Motto: Fighting the clock Drug development takes about 15 years 6.5 years 1.5 years 2 years 3.5 years 1.5 years Discovery and preclinical testing Phase I Phase II Phase III FDA review Phase IV (postmarketing Clinical trials testing) Total costs: $ billion $ 1 million lost for every extra day

100 Semmelweis Egyetem, Szerves Vegytani Intézet Despite dramatic increases in R and D investment, the promise of the genomics revolution, and the remarkable array of new technical tools available to the discovery scientists, the record of industry productivity over the past decade as measured by approvals has, if anything, declined. Ann. Rep. Med. Chem., 38, 383 (2003)

101 Semmelweis Egyetem, Szerves Vegytani Intézet Total R & D Investment ($ Billions) In 1988 about 50 new medicines were made available to patients, however in 2002 this number had decreased less than 20. The cost of producing drugs has risen by a factor of 40 over the last 15 years Industry Productivity vs. Investment The Innovation Imperative G. M. Milne, Ann. Rep. Med. Chem., 38, 383 (2003) # NMEs

102 Semmelweis Egyetem, Szerves Vegytani Intézet Attrition (lemorzsólódás) MAIN REASONS: - Efficacy/PK - Safety pharmacology & toxicity Reasons for failure in drug development Animal toxicity 11% Adverse effects (human) 10% Commercial reasons 5% Miscellaneous 5% REMEDY STRATEGY - Fail early, fail fast Lack of efficacy Pharmacokinetics Think first, predict, measure fast, and don t fail

103 Semmelweis Egyetem, Szerves Vegytani Intézet What is going on? Possible answers: NOT due to the lack of investment all the easy problems have only be solved the new technologies will bear fruit in time given enough further investment It is rather due to other reasons: 1. Biomedical science and hence pharmaceutical science, has taken a wrong turn in its relationship to human disease 2. The industry s changing attitude D. F. Horrobin, Nature Reviews/Drug Discovery 2, 151 (2003)

104 Semmelweis Egyetem, Szerves Vegytani Intézet II. Hatóanyag tervezés: bevezető Natural products Existing drugs Clinical observations of side effects

105 Semmelweis Egyetem, Szerves Vegytani Intézet HN O OH Isolated from the pacific yew tree O O H 3 C HO Natural product H 3 C O O CH 3 CH 3 O O O O CH 3 H O CH 3 OH Taxol O Paclitaxel is a mitotic inhibitor used in cancer chemotherapy. It was discovered in a National Cancer Institute program at the Research Triangle Institute in 1967 when Monroe E. Wall and Mansukh C. Wani isolated it from the bark of the Pacific yew tree, Taxus brevifolia and named it 'taxol'. When it was developed commercially by Bristol-Myers Squibb (BMS) the generic name was changed to 'paclitaxel' and the BMS compound is sold under the trademark 'Taxol'.

106 Semmelweis Egyetem, Szerves Vegytani Intézet Existing drugs S S N N Cl CH 3 H 3 C N CH3 N CH 3 Promethazine CH 3 Chlorpromazine The antihistamine promethazine,, which provided a lead to chlorpromazine giving rise to revolution in psychiatric medicine.

107 Semmelweis Egyetem, Szerves Vegytani Intézet H 3 C Clinical observations of side effects O CH 3 N N O HN N N S N O O CH 3 CH 3 Sildenafil Sildenafil (compound UK-92,480) was synthesized by a group of pharmaceutical chemists working at Pfizer's Sandwich, Kent research facility in England. It was initially studied for use in hypertension (high blood pressure) and angina pectoris (a form of ischaemic cardiovascular disease). Phase I clinical trials under the direction of Ian Osterloh suggested that the drug had little effect on angina, but that it could induce marked penile erections.

108 Semmelweis Egyetem, Szerves Vegytani Intézet The three phases that govern the activity of a drug Phase Events involved Objectives Pharmaceutical phase Selection of the administration route Preparation of the most appropriate pharmaceutical formulation Optimize distribution Facilitate absorption Eliminate unwanted organoleptic properties Pharmacokinetic phase Fate of the drug in the organism: absorption, distribution metabolism, excretion ( ADME ) Control the bioavailability, i.e. the ratio of the administered dose to the concentration at the site of action, as a function of time Pharmacodynamic phase Quality of the drug-receptor interaction Nature and intensity of the biological response Maximal activity Maximal selectivity Minimal toxicity

109 Semmelweis Egyetem, Szerves Vegytani Intézet Drug Discovery pharmacophore type of activity (selectivity, toxicity) molecular structure physicochemical properties & pharmacokinetic properties degree of activity & duration of action

110 Semmelweis Egyetem, Szerves Vegytani Intézet Drug Receptor/Enzyme Interaction Lock and key Receptor L Receptor L Induced fit Receptor L Receptor L Receptor L Stabilization of conformational ensembles Receptor L Receptor Receptor Receptor Receptor L

111 Semmelweis Egyetem, Szerves Vegytani Intézet Lock and key Ligand Valamely molekula biológiai aktivitása háromdimenziós (szterikus és elektron) szerkezetének következménye. Receptor

112 Semmelweis Egyetem, Szerves Vegytani Intézet Induced-Fit Model However, the lock-and key model did not take into account the conformational changes that occur for both the ligand and the target macromolecule. An extension of this model was proposed by Daniel Koshland in 1958 and called the induced-fit theory. This theory proposed that in the recognition process both ligand and target mutually adapt themselves by small conformational changes until an optimal fit is achieved. Ligand Receptor

113 Semmelweis Egyetem, Szerves Vegytani Intézet Stabilization of conformational ensembles Az ionos zár (Shaw és munkatársai, 2009) Receptor Faj PDB ID Cα-Cα (Å) N-O (Å) Állapot β 2 AR humán 2RH1 11,2 9,9 kiméra stabilizált β 2 AR humán 3D4S 11,0 9,1 kiméra stabilizált β 2 AR humán 2R4R 11,1 6,4 antitest stabilizált β 1 AR pulyka 2VT4 11,0 6,1 termostabilizált rodopszin marha 1U19 9,1 3,2 inaktív rodopszin marha 1L9H 8,0 2,8 inaktív rodopszin marha 1GZM 8,7 3,0 inaktív opsin marha 3DQB 14,2 15,3 aktív

114 Semmelweis Egyetem, Szerves Vegytani Intézet Drug-Receptor Interactions Thermodynamics D + R DR DR* response K as K DR D + R DR DRG* response K i = [ligand] [receptor] / [ligand receptor]

115 Semmelweis Egyetem, Szerves Vegytani Intézet PRODUCTIVE 1. Electrostatic interactions q i q j er 2. Inductive interactions a) in ligand or receptor b) between ligand and receptor a ~ ~ a r 6 r 4 3. Non-polar interactions a 1 a 2 r 4 I 1 I 2 I 1 +I 2 4. Hydrogen bond 5. Hydrophobic interactions Drug-Receptor Interactions COSTS 1. Entropic losses of rotational, translational and conformational freedom 2. Enthalpic - desolvation - higher energy conformation ΔG = ΔH - TΔS = -RTlnK as K i = 10-9 M = 1 nm G G = -51 kj/mol

116 Semmelweis Egyetem, Szerves Vegytani Intézet Drug-Receptor Interactions S rt H DW S int H RW S W S vib H DR

117 Semmelweis Egyetem, Szerves Vegytani Intézet The role of stereoisomerism: conformation H H S-enantiomer C OH R-enantiomer C CO 2 H Me CO 2 H Me OH Enzim Enzim

118 Semmelweis Egyetem, Szerves Vegytani Intézet L-Dopa HO Levodopa COOH HO Toxikus vegyület! COOH HO L-dopa NH 2 HO D-forma NH 2 Levodopa (L-dopa) is an anti-parkinsonian drug that is commercialized in an enantiomerically pure form because the D- form is toxic and causes serious side effects (such as granulocytopenia).

119 Semmelweis Egyetem, Szerves Vegytani Intézet We are in a very target-rich but lead-poor post-genomics era (2001, R. Stevens, Scripps Res. Inst.) How to find the proper compounds? All possible combinations of compounds comprising CHNSPClBrF with mw<500 Da are real organic chemical space > Tools?

120 Semmelweis Egyetem, Szerves Vegytani Intézet Pharmaceutical industry: discovery technologies Combinatorial (high throughput) chemistry High throughput screening (HTS)

121 Semmelweis Egyetem, Szerves Vegytani Intézet N HN R 2 N Combinatorial chemistry Many hits, few leads and even fewer development compounds, none so far that have reached advanced stages of clinical trials. R 1 HN R 3 Disappointing results O DDT, 4, (1999) R 1 = 100, R 2 = 100, R 3 = 100 Full combinatorial library equals 1 million to make and screen Drug discovery cannot be reduced to a simple synthesize-and-test lottery!

122 Semmelweis Egyetem, Szerves Vegytani Intézet Me HN Fragment based approach HN R 2 HN Me N N N N N N R 1 HN Me Me HN Me Me HN R 3 O O O R 1 = 100, R 2 = Me, R 3 = Me R 1 = Me, R 2 =100, R 3 = Me R 1 = Me, R 2 = Me, R 3 = 100 Total for fragment library = 300 to make and screen FRAGMENT-BASED ATTACK

123 Semmelweis Egyetem, Szerves Vegytani Intézet High throughput screening (HTS) The attempt to replace the quality of scientific arguments by the sheer quantity of data as expressed in HTS or ultra-hts in the past has failed. An approach that is based on a much broader understanding of biochemical and genetic mechanisms of diseases appears to represent the necessary correction.

124 Semmelweis Egyetem, Szerves Vegytani Intézet Cost of HTS It is ca. 3.17$/compound screened (labor and facility costs represent the greater proportion than consumable and reagents). A large pharma prosecutes ca. 65 HTS campaigns ( compounds per screen) yearly; it costs 82.4$! (ca 10 % of the total cost of bringing a NCE to market) 1:67 survival rate for early stage research projects achieving new drug application (NDA) Successes?! It is predicted that an annual yield of 0.3 NCE per company (23 large pharma companies) will result from current HTS activities. This level is an order of magnitude below the current predictions for sustained pharma profitability... Nevirapine (Boehringer) is the one cited example that was discovered as a result of HTS. The reasons for deficit are cultural and organizational (Mark Beggs et al.)

125 Semmelweis Egyetem, Szerves Vegytani Intézet LEAD compound One of the key-events in DD is finding a lead compound Ein Königreich für eine neue Leitstruktur A lead compound (i.e. the "leading" compound, not lead metal) in drug discovery is a chemical compound that has pharmacological or biological activity and whose chemical structure is used as a starting point for chemical modifications in order to improve potency, selectivity, or pharmacokinetic parameters. Lead compounds are often found in high-throughput screenings ("hits") or are secondary metabolites from natural sources. Newly invented pharmacologically active moieties may have poor druglikeness and may require chemical modification to become drug-like enough to be tested biologically or clinically.

126 Semmelweis Egyetem, Szerves Vegytani Intézet Lipinski's Rule of Five The rule-of-five devised by Lipinski and coworkers at Pfizer from an analysis of 2245 drugs from the WDI believed to have entered Phase II trials. The rule-of-five generates an alert (indicating possible absorption problems). Lipinski's Rule of Five states that, in general, an orally active drug has no more than one violation of the following criteria: Not more than 5 hydrogen bond donors (nitrogen or oxygen atoms with one or more hydrogen atoms) Not more than 10 hydrogen bond acceptors (nitrogen or oxygen atoms) A molecular weight under 500 g/mol A partition coefficient log P less than 5 Note that all numbers are multiples of five, which is the origin of the rule's name.

127 Semmelweis Egyetem, Szerves Vegytani Intézet Limitations of the rule-of-5 The rule-of-5 properties are not independent. Increasing MW often gives better potency due to more unspecific binding. However, increasing a compound s size can by realized by adding more C or halogen atoms, leading to higher CLOGP, or by adding more hetero atoms, leading to higher hydrogen bonding capacity. Higher CLOGP, or lipophilicity, may result in poorer solubility. Higher H-bonding capacity may result in less membrane permeability. Optimizing on log D alone maybe insufficient as well. Since log D is a combination of size and hydrogen bonding, combinations of high MW and extensive H-bonding capacity are possible to yield a log D and solubility in the desired range. However, oral absorption of such compounds will nevertheless be limited because of the high H-bonding capacity. The balance between these properties begins to define the physicochemical space for success.

128 Semmelweis Egyetem, Szerves Vegytani Intézet Brain targeting MW should be below 450 (most CNS drugs are relatively small in size, MW around 350), while for GI absorption a limit of 500 has been suggested. The total polar surface area, a measure for hydrogen bonding capacity, should be below 90. A well-known rule-of thumb that optimal CNS drug have a log D/P of ca.2!!! Octanol/water partition coefficients do not always correlate well with brain uptake solvent systems; alkane/water systems have been suggested (cyclohexane) it was demonstrated that the difference between octanol/water and alkane/water partition coefficients, Δlog P, gives satisfactory correlations with BBB crossing (alkane/water partition coefficient measurements are not simple, and often solubility limited).

129 Semmelweis Egyetem, Szerves Vegytani Intézet Brain targeting: logp / logd In the fields of organic and medicinal chemistry, a partition (P) or distribution coefficient (D) is the ratio of concentrations of a compound in the two phases of a mixture of two immiscible solvents at equilibrium. Hence these coefficients are a measure of differential solubility of the compound between these two solvents (normally one of the solvents chosen is water while the second is hydrophobic such as octanol).

130 Semmelweis Egyetem, Szerves Vegytani Intézet Brain targeting logbb is the ratio of the steady-state concentrations of the drug molecule between the brain and the blood. Published values of logbb range from approximately to Compounds with logbb >0.3 cross the BBB readily, while those with logbb <-1.0 are only poorly distributed to the brain. logbb = x PSA x ClogP Here, PSA is the single-conformer PSA and ClogP is the calculated octanol-water partition coefficient. Calculation is very rapid and is fully automated, requiring no human intervention.

131 Semmelweis Egyetem, Szerves Vegytani Intézet Brain targeting: logp / logd The partition coefficient is the ratio of concentrations of un-ionized compound between the two solutions. To measure the partition coefficient of ionizable solutes, the ph of the aqueous phase is adjusted such that the predominant form of the compound is un-ionized. The logarithm of the ratio of the concentrations of the un-ionized solute in the solvents is called log P: The distribution coefficient is the ratio of the sum of the concentrations of all forms of the compound (ionized plus neutral) in each of the two phases. For measurements of distribution coefficient, the ph of the aqueous phase is buffered to a specific value such that the ph is not significantly perturbed by the introduction of the compound. The logarithm of the ratio of the sum of concentrations of the solute's various forms in one solvent, to the sum of the concentrations of its forms in the other solvent is called Log D:

132 Semmelweis Egyetem, Szerves Vegytani Intézet Brain targeting: PSA The Polar Surface Area (PSA) is defined as the surface sum over all polar atoms, (usually oxygen and nitrogen), including also attached hydrogen atoms. PSA is a commonly used medicinal chemistry metric for the optimization of cell permeability. Molecules with a polar surface area of greater than 140 angstroms squared are usually believed to be poor at permeating cell membranes. For molecules to penetrate the blood-brain barrier (and thus acting on receptors in the central nervous system), PSA should be less than 60 angstroms squared.

133 Semmelweis Egyetem, Szerves Vegytani Intézet Számítógépes kémiai k módszerek m alkalmazása a gyógyszerkutat gyszerkutatásbansban Balogh Balázs, Hetényi Csaba, Jójárt Balázs, Szilágyi András január 29. 1

134 Semmelweis Egyetem, Szerves Vegytani Intézet I. Bevezetés II. Farmakofór modellezés III. QSAR (Quantitative Structure Affinity Relationship) modellezés IV. Homológia modellezés és dokkolás 2

135 Semmelweis Egyetem, Szerves Vegytani Intézet I. Bevezetés 3

136 Számítógépes kémia Computational chemistry, molecular modelling, stb. Az elméleti kémia és a kvantumkémia egyik ága Célja: a molekulák tulajdonságainak kiszámítása, modellezése matematikai megközelítésekkel, számítógépes programok segítségével Segítségével számítható például: teljes energia, töltés, dipólusmomentum, molekula felszínek, átmeneti állapotok, HOMOés LUMO pályák energiái, NMR-, IR-, UV-vis spektrumok stb. 4

137 Kísérleti kémia és számítógépes kémia Kísérleti Számítógépes Probléma definiálása? A kísérlet menetének megtervezése és a kísérleti apparátus összeszerelése A megfelelő modell megválasztása és felépítése A kísérlet végrehajtása A számítások lefuttatása Az eredmények értékelése 5

138 Teoretikus modellek 1.Klasszikus (Newtoni) mechanikán alapuló módszerek (MM = molekulamechanika ) 2. Kvantummechanikán (QM) alapuló ( Kvantumkémiai ) módszerek: a Schrödinger egyenlet megoldása elhanyagolásokkal Szemi-empírikus módszerek Ab Initio módszerek Density Functional Theory (DFT) módszerek 6

139 Klasszikus (Newtoni) mechanikán alapuló módszerek (MM = molekulamechanika ) Erőtér (force field) módszerek: (MM2, MMFF, Amber, Sybyl, UFF stb.) a Hooke törvényen, van der Waals kölcsönhatásokon, elektrosztatikán stb. alapulnak A modellek experimentális adatok alapján vannak parametrizálva A molekula mechanika a molekula energiáját az ideálishoz képes történő torzulás függvényeként írja le (az érték pozitív) A Schrodingerben a MacroModel modul segitsegevel 7

140 Erőtér módszerek ( molekulamechanika ) E = E covalent + E noncovalent E bond + E angle + E torsion E electrostatic + E van der Waals Distance distortion Angle distortion van der Waals Hooke törvény: F = - k x x a rugó elmozdulása F a rugó által kifejtett erő k a rugó állandó (erő állandó) Coulomb törvény: F k q q r F a két töltés között fellépő erő q1 és q2 a töltések nagysága r a töltések közti távolság K e a Coulomb-féle arányossági tényező e + q 2 electrostatic - q 2 Dihedral distortion 8

141 Kvantummechanikán (QM) alapuló módszerek ( Kvantumkémiai ) A kvantummechanika a molekula energiáját az elektronok és az atommagok közötti kölcsönhatások függvényében írja le a Schrödinger egyenlet alapján. Potenciál energia Teljes energia Kinetikus energia A rendszert leíró hullámfüggvény A Schrödinger egyenlet azonban csak egy elektronos rendszerekre alkalmazható, több elektron esetén különböző egyszerűsítéseket, elhanyagolásokat (approximation) alkalmazunk. 9

142 Kvantumkémiai módszerek Schrödinger egyenlet Az atommag nem mozog HΨ = EΨ Born-Oppenheimer Közelítés Elektron Schrödinger egyenlet Az elektronok egymástól függetlenül mozognak Hartree-Fock Molekula pálya módszerek Hartree-Fock Közelítés Ab initio Hartree-fock modellek LCAO Közelítés Megbecsülni, hogy az elektronok hogyan befolyásolják egymást az idealizált állapothoz képest Nincs kölcsönhatás az atompályák között + parametrizálás Az elektronok mozgásának magyarázata az atomi pályák kombinációjával parametrizálás Szemi-empírikus modellek Korrelációs modellek Density Functional Theory modell 10

143 Kvantummechanikán (QM) alapuló módszerek ( Kvantumkémiai ) Szemi-empírikus módszerek: (MNDO, AM1, PM3 etc) a Hartree-Fock féle self-consistent (HF-SCF) erőtéren alapuló módszerek, jelentős elhanyagolásokat használ, csak a vegyérték elektronokkal számol, experimentális parametrizálást is használ MOPAC MODUL Ab Initio módszerek: (nem empirikus módszerek) szintén HF-SCF erőtéren alapuló módszerek, csak kevés elhanyagolást használ, az összes elektronnal számol JAGUAR MODUL számos módszer és elmélet sorolható ide (pl. korrelációs módszerek is: Moller- Plesset) Density Functional Theory (DFT) módszerek: hullámfüggvények helyett az elektronsűrűséggel mint mennyiséggel számol, parametrizálást is használ JAGUAR MODUL 11

144 Báziskészletek (Basis Set) A számítógépes kémiában a molekulapályákat függvények lineáris kombinációjával hozunk létre. Báziskészletnek az ehhez felhasznált függvény készletet nevezzük. Molekula mechanika: nem kvantumkémiai módszer - nincs Szemi-empírikus módszerek: Slater-féle bázikészlet Maga a módszer a báziskészlet MNDO: a legtöbb főcsoport elem + Zn AM1: főcsoport elemek + Zn PM3: főcsoport elemek + átmeneti fémek Ab Initio módszerek / Density Functional Theory: STO-3G Minimal báziskészlet megbízhatalan energiák 3-21G(*) Split-valence / Double Zeta kiválló eredmények 6-31G* Polarized báziskészlet nagyon pontos G** Extended báziskészlet nagyon pontos 12

Több megjelenítése