Semmelweis University, Department of Organic Chemistry. Hatóanyagtervezés. Készítette: Mátyus Péter és Balogh Balázs január 19.

Átírás

1 Hatóanyagtervezés Készítette: Mátyus Péter és Balogh Balázs január 19. 1

2 TÉMAKÖRÖK Elektronikus irodalmazás a hatóanyag tervezésben Hatóanyag tervezés: bevezető Számítógépes kémiai módszerek alkalmazása a gyógyszerkutatásban (példák) 2

3 Elektronikus irodalmazás a hatóanyag tervezésben 3

4 Mi a célja a szakirodalmazásnak? Információ releváns munkákról - újdonság-vizsgálat - reprodukció - Addig járj az ismert úton ameddig csak lehet... - biológiai hatás/tulajdonság - új projekt Források : elektronikus (fizetős adatbázisok, internet!) hagyományos 4

5 IRODALMAZÁS TÉMAKÖRÖK I. Bevezetés, alapfogalmak, tudományos cikk és szabadalom II. Adatbázisok (kémiai, egyetemi, ingyenes) III. Kémiai nevezéktan és rajzoló programok IV. Fehérje adatbázisok 5

6 I. Bevezetés, alapfogalmak 6

7 Tudományos közlemény: folyóirat Cím Szerzők Kivonat (Abstract) Ha forrásként hivatkozunk egy cikkre, mindig adjuk meg az alábbiakat: a folyóirat címe (rövidítések!) kötet száma, oldalszámok a publikálás éve

8 Tudományos közlemény: folyóirat cikk Tudományos közlemény részei: abstract (kivonat) introduction (bevezetés) materials and methods (alkalmazott anyagok és módszerek) discussion (leíró rész) conclusions (összefoglalás) references (irodalmi hivatkozások) Supplementary (kiegészítések)

9 Példa 1: keressük meg az alábbi cikket Folyóirat (Journal): Tetrahedron, kötet (volume): 66, oldalszám(page): 2331 A teljes cikk lekérdezése abstract Forrás:

10 Példa 2: keressük meg az alábbi cikket Kulcsszó (Terms): tert-amino effect, Abstract, Title, és szerző (Authors): Matyus Forrás:

11 Impakt faktor és citáció Az impaktfaktor (hatástényező) a folyóiratok idézetelemzésen alapuló minősítője, valamely szakfolyóirat idézettségét jelző mutató, a folyóirat 2 egymás melletti évfolyamában közölt cikkeinek (a cikkek számával arányosított) átlagos idézettsége a rákövetkező 3. tárgyévben. Az idézettség (citáció) egy adott publikációra mint forrásmunkára hivatkozó más publikációk száma. Egy kutató munkájának jelentőségét kifejezheti az, hogy műveire összesen hány mások által írott hivatkozást kap. Az önhivatkozásoknak (vagyis mikor a szerző egyik művében saját másik művére utal) e szempontból általában nem tulajdonítanak jelentőséget. Több helyen csak a független idézetek számát elemzik, ez esetben a citált mű szerzői és a citáló mű szerzői között egyetlen azonos személy sem lehet. Forrás:

12 Szabadalom (patent) A szabadalom a találmányok egyik iparjogvédelmi oltalmi formája, csak az a találmány szabadalmazható, amely megfelel a szabadalmazható találmány valamennyi ismérveinek: új, feltalálói tevékenységen alapuló, iparilag alkalmazható műszaki megoldás. A szabadalmi oltalom azt jelenti, hogy a szabadalom jogosultjának kizárólagos joga van a találmányt hasznosítsa, illetve arra, hogy a hasznosításra másnak engedélyt (licenciát) adjon, időtartama a bejelentés napjától számított húsz év, tartalmát a szabadalmi bejelentésben foglalt igénypontok határozzák meg. Az eljárás a szabadalmi bejelentés benyújtásával indul, eljárásra kizárólagos hatáskörrel és illetékességgel Magyarországon a Szellemi Tulajdon Nemzeti Hivatala rendelkezik.

13 Szabadalom fejezetei: Szabadalom (patent) bibliography (irodalmi adatok) abstract (kivonat) description (szabadalmi leírás) claims (igénypontok) search report (eredetiség vizsgálat) Publication number: the number assigned to a patent application on publication. Publication numbers are generally made up of a country code (two letters) and a serial number (variable, one to twelve digits).

14 Szabadalmi iroda (patent office) A Szellemi Tulajdon Nemzeti Hivatala (SZTNH), korábban Magyar Szabadalmi Hivatal (MSZH), Angol nyelvű elnevezése: Hungarian Intellectual Property Office (HIPO), a szellemi tulajdon védelméért (ezen belül a szerzői jogért és az iparjogvédelemért) felelős magyar kormányhivatal. Magyarország: SZTNH (HIPO) Európai unió: European Patent Office: USA: United States Patent and Trademark Office:

15 Példa 3: keressük meg az alábbi szabadalmat szabadalom száma (Publication number): WO forrás:

16 Példa 4: keressük meg az alábbi szabadalmat keresett kifejezés (Keyword): SSAO feltaláló (inventor): Mátyus forrás:

17 II.a Kémiai adatbázisok 17

18 Chemical Abstracts Cég: Chemical Abstracts Service Keresőprogram: Scifinder Scholar Webcím: A világ egyik legnagyobb és leginkább használt kémiaitudományos információgyűjteménye, a kémiai tudomány, illetve a vegyipar teljes területét lefedi. A SciFinder bibliográfiai adatbázis nélkülözhetetlen az agrártudomány, biológia és élettudomány, mérnöktudomány, általános kémia, földtudomány, orvostudomány, fizika, élelmiszertudomány területén. A SciFinder Scholar a világ vezető tudományos keresőeszköze, amelynek segítségével pl. kémiai reakciók, adatok, vegyület-tulajdonságok kereshetők. Forrás: 18

19 Mit csinál a Chemical Abstracts? CAS monitors, indexes, and abstracts the world's chemistry-related literature and patents, updates this information daily, and makes it accessible through state-of-the-art information services. CAS databases offer many scientific disciplines, including biomedical sciences, chemistry, engineering, materials science, agricultural science, and more Forrás: 19

20 A mai állás: Database Counter In addition to organic and inorganic substances, REGISTRY has: 64,296,104 sequences CAS RN is the most recent CAS Registry Number CAS also provides specialized databases of chemical reactions, regulated chemicals, commercially available chemicals and Markush substance information. Specialized Substance Collections Count CASREACT (1) 62,195,098 Single and multi-step reactions, and synthetic preparations CHEMLIST 296,564 Inventoried/regulated substances CHEMCATS 72,613,024 Commercially available chemicals MARPAT 963,960 Searchable Markush structures Forrás: 20

21 CAS adatbázisok Patent and journal references from all scientific disciplines CAplus > 32 million documents MEDLINE >18 million references CAplus - Journal articles and patent documents from chemistry and related sciences Proteomics Genomics Biochemistry Biochemical genetics Organic Macromolecular Applied Physical, inorganic, analytical MEDLINE - Produced by NLM, and covers all areas in the broad field of biomedicine Substance information >53 million organic and inorganic substances >61 million sequences Information about the many different types of substances, including: Synonyms Molecular formulas Nucleic acid and protein sequences Ring analysis data Structure diagrams Experimental and calculated property data Forrás: Chemical synthesis information >23 million single- and multistep reactions Reaction information consisting of: Structure diagrams for reactants and products CAS Registry Numbers for all reactants products, reagents, solvents, and catalysts Yields for many products Textual reaction information 21

22 Patent and journal references from all scientific disciplines CAplus 1907 to present, plus many records from earlier years More than 10,000 scient. journals Patents from 60 patent authorities Conference proceedings Technical reports Books Dissertations Reviews Meeting abstracts Electronic-only journals Web preprints MEDLINE 1947 to present 4,800 biomedical journals 99% of references are from journal literature from CAS adatbázisok Substance information Complete coverage from 1957 to present Many substances back to the early 1900s New substances as identifiedby the CAS Registry System GenBank sequences Organic and inorganic substances including: Alloys Coordination Compounds Minerals Mixtures Polymers Salts Sequences Forrás: Chemical synthesis information 1840 to present Journals covered for Chemical AbstractsTM since 1985 Patents covered for CA from 1991 to present 22

23 CAS Registration number (CASRN) CAS Registry Numbers (often referred to as CAS RNs or CAS Numbers) are unique identifiers for chemical substances. A CAS Registry Number itself has no inherent chemical significance but provides an unambiguous way to identify a chemical substance or molecular structure when there are many possible systematic, generic, proprietary, or trivial names. CAS RN is the most recent CAS Registry Number CAS Registry Numbers are used in many other public and private databases as well as chemical inventory listings and, of course, are included in all CAS-produced databases. Forrás: 23

24 What is SciFinder? SciFinder is a research discovery tool, suitable for both professional searchers and research scientists. You do not have to be an expert searcher to use SciFinder. Many organizations around the world use SciFinder to give their scientists direct access to CAS databases. Forrás: 24

25 SciFinder főmenü 1. keresés kutatási téma alapján 2. keresés szerző neve alapján 3. keresés cég vagy intézmény neve alapján 4. dokumentum azonosító (pl. Accession number) 5. folyóirat (név, kötet, oldal, évszám) 6. szabadalom szám 1. keresés kémiai szerkezet alapján 2. keresés összegképlet alapján 3. keresés vegyület azonosító (pl. CASRN) alapján 1. keresés kémiai szerkezet alapján 2. keresés összegképlet alapján 3. keresés vegyület azonosító 25 (pl. CASRN) alapján

26 SciFinder keresés kulcsszó alapján Lekérdezés elindítása A keresett kifejezés 1. Szűrési feltétel: megjelenés dátuma 2. Szűrési feltétel: közlemény típusa Tovább a találati listához 1. azok a találatok, amelyek betűről-betűre tartalmazzák a keresett kifejezést 2. azok a találatok, amelyek kapcsolatba hozhatóak a 26 keresett kifejezéssel

27 SciFinder keresés kulcsszó alapján találatok száma 1. Egy találat 1. Lementhetjük a találati listát a CAS szerverére (később visszatölthetjük) 2. Kinyomtathatjuk a találati listát (abstractokkal együtt vagy csak a címeket stb.) 3. Kiexportálhatjuk a találati listát a saját számítógépünkre (*.rtf / *.pdf stb.) 27

28 SciFinder keresés kulcsszó alapján Finomítás (refine) Amennyiben túl sok találtunk van lehet a találati listánkat további kúlcsszavak, szerző név, a megjelenés dátuma, a dokumentum típusa stb. Alapján. Aanalízis A találatainkat rendszerezhetjük pl. évszám, szerző nev, intézet, egyetem neve stb. alapján. A Semmelweis egyetemen az elmúlt 10 évben publikált cikkek száma éves bontásban 28

29 SciFinder keresés kulcsszó alapján Cikk letöltése PDF formátumban 29

30 SciFinder keresés szerkezet alapján A SciFinder rendelkezik saját, beépített kémiai rajzoló programmal, de más programokkal (pl. ChemDraw, ChemWindow, SchmSketc) rajzolt szerkezeteket is használhatunk. 30

31 SciFinder keresés szerkezet alapján 1. pontosan berajzolt szerkezet(ek) lekérdezése, csak az általunk kijelölt helyeken lehetnek más csoportok 2. az általunk berajzolt szerkezet(ek)et tartalmazza a lekérdezés, de bárhol lehetnek rajta(rajtuk) más csoportok is R csoportok definiálásával egy adott helyzetbe több különböző szubsztituenst is el tudunk helyezni A Variable eszköz segítségével általános atomokat/csoportokat tudunk definiálni Ha nem tudjuk vagy nem akarjuk megadni egy szubsztituens helyzetét, több 31 gyűrűatomhoz is hozzárendelhetjük (Markush-szerkezetek)

32 SciFinder keresés szerkezet alapján 1. találatok száma 1. a vegyülettel kapcsolatos adatok lekérdezése Lementhetjük/kinyomtathatjuk a teljes listát, vagy lekérdezhetjük az egyes vegyületekhez kapcsolódó cikkeket, analizálhatjuk / szűrhetjük őket 32

33 SciFinder keresés szerkezet alapján A rection tool segítségével megadhatjuk, mi legyen az adott vegyület szerepe a reakcióban Vagy a reaction arrow behúzása után: Bal oldal: reagens/reaktáns Jobb oldal: termék Definiálhatunk kötés felszakadást/létesülést két atom között illetve a map atoms segítségével megadhatjuk, azt is hogy a kiindulási vegyület adott atomja a termékben hol helyezkedjen el. 33

34 SciFinder keresés szerkezet alapján találatok száma Egy találat A lekérdezés eredménye képen egy reakció-vázlat listát kapunk Az egyes reakciókhoz tartozóan általában fel van tüntetve: - milyen reagenseket, mely sorrendben adtak hozzá - reakcióidő - Hőmérséklet - katalizátorok Lementhetjük/kinyomtathatjuk a teljes listát, vagy lekérdezhetjük az egyes 34 reakciókhoz kapcsolódó cikkeket, vagy új keresést indíthatunk a szerkezetek alapján

35 SciFinder keresés vegyületnév alapján Kapcsolódó közlemények száma Lementhetjük/kinyomtathatjuk a teljes listát, vagy lekérdezhetjük az egyes 35 reakciókhoz kapcsolódó cikkeket, vagy új keresést indíthatunk a szerkezetek alapján

36 SciFinder keresés vegyületnév alapján a vegyülettel kapcsolatos adatok lekérdezése 2. azon közlemények lekérdezése, amelyben a vegyület előfordul 3. a vegyületet forgalmazó cégek listája és elérhetőségeik 4. regulated chemicals listing 5. azon kémiai reakciók lekérdezése, melyekben szerepel a keresett vegyület 36

37 Példa 5a: előállítást keresünk az alábbi szerkezethez legegyszerűbben a vegyületnévvel kereshető a szerkezet, majd ebből kiindulva az előállítás a találati listában szerepel az irodalom

38 Reaxys adatbázis Cég: Elsevier Webcím: A Reaxys az Elsevier Kiadó kémiai adatbázisa, gazdag kísérleti anyaggal és kémiai reakciók adatállományával. Kémiai reakciók, szerkezetek és elemek fizikai tulajdonságait tartalmazza, s teszi ezeket kereshetővé. Forrás: 38

39 Példa 5b: előállítást keresünk az alábbi szerkezethez 1a. 1b. vagy név alapján is megkereshetjük berajzolt szerkezet alapján kereshető a vegyület Forrás: a találati listában szerepel a hivatkozás

40 II.b Egyetemi adatbázisok 40

41 Egyetemi könyvtár: adatbázisok a Könyvtár adatbázis szolgáltatásai egyetemi IP tartományból érhetőek el, ha azonban regisztrálunk, VPN segítségével akár otthonról is elérhetjük ezeket 41 Forrás:

42 Egyetemi könyvtár: folyóirat katalógus a Könyvtár folyóirat katalógusában név vagy rövidítés alapján kereshetünk folyóiratokra a zöld ikonnal jelzet folyóiratok cikkei elektronikus formában letölthetőek lekérdezhetjük az egyes folyóiratok impaktfaktorát 42 Forrás:

43 EISZ Az Elektronikus Információszolgáltatás (EISZ) nemzeti program célja, hogy a felsőoktatás és a tudományos kutatás számára nélkülözhetetlen elektronikus információforrásokat központilag, nemzeti licenc alapján vásárolja meg, melynek eredményeként az eddigieknél lényegesen több információt tud biztosítani. Az EISZ fontos része a felsőoktatási fejlesztési programnak, hiszen jelentősen megnöveli a magyar felsőoktatási intézmények és nonprofit kutatóhelyek versenyképességét a világ tudományos életében, és egyben elősegíti az információhoz való hozzáférés demokráciájának kiterjesztését is. Az EISZ az elektronikus tartalmak elérhetőségének fenntartására, a legszélesebb körben használt nagy értékű nemzetközi tudományos információkat tartalmazó adatbázisok beszerzésére, elérhetővé tételére jött létre. Az EISZ Nemzeti Program fenntartása a hazai kutatói szféra működése szempontjából nélkülözhetetlen. Az EISZ Alapprogram keretében nyújtott országos hatókörű adatbázis-szolgáltatás a kutatási infrastruktúra szerves része, ez tartalmazza a kurrens folyóiratok, szakcikkek, tudományos kiadványok bibliográfiai adatait és full text verzióit, a kutatásokhoz elengedhetetlen adatbázisokat. 43 Forrás:

44 EISZ Forrás: 44

45 EISZ: Web of Science A Web of Science (WoS) interdiszciplináris bibliográfiai adatbázis, amelynek heti frissességgel közreadott anyaga a tudomány egész területére kiterjed. A WoS szolgáltatása a citációs index, amely lehetővé teszi a tudománymetriai elemzéseket, mivel a cikkek bibliográfiai adatain kívül a szerzői hivatkozásokat is feltárja. tscience Citation Index Expanded & SciSearch: Természet- és műszaki tudományos index, amely több mint 150 tudományterületet ölel fel, és közel 8300 fontos, akadémiai és alkalmazott műszaki tudományos dokumentumot (folyóiratot) tartalmaz, 1900-tól művészeti és humán folyóiratból, valamint több, mint 6000 természet-és társadalomtudományi folyóiratból nyújt lehetőséget a keresésre. Forrás: 45

46 EISZ: Nature A Nature Publishing Group (NPG) kiadásában megjelenő folyóirat portfólió tartalmazza az 1869 óta megjelenő Nature folyóiratot, a 2010 Journal Citation Reports Science Edition (Thomson Reuters, 2011) adatai szerint a világ legnagyobb idézettséggel bíró interdiszciplináris lektorált folyóiratát. Impakt faktora 36,101. IF: IF: Nature Chemistry: 2009 óta, havonta megjelenő folyóirat, a kémiai tudományok minden területéhez kapcsolódva. Impakt faktora 17,927 a 2010 Journal Citation Reports szerint, amivel a multidiszciplináris kémiai folyóiratok között az első helyet foglalja el. Forrás: 46

47 EISZ: Science Nemzetközi tudományos hetilap, az American Association for the Advancement of Science (AAAS) kiadványa ben indult a Science Online, melynek egyik legfontosabb része a Science Magazine, mely full-text folyóiratokat tartalmazó adatbázis.1999 és 2004 között a magazin a legmagasabb impakt faktorral rendelkezett az alábbi hat tudományterületen: molekuláris biológia és genetika, fizika, biológia és biokémia, növény- és állattan, űrtudomány, immunológia. Cikkei folyamatosan a világ leginkább idézett kutatásai között vannak. Forrás: IF:

48 EISZ: ScienceDirect A ScienceDirect az Elsevier tudományos kiadó fulltext adatbázis szolgáltatása. Fő profilja a természettudományos, műszaki és orvosi folyóiratok nyomtatott és elektronikus formában való terjesztése. Teljes szövegű változatban csak az előfizetett, a listában zöld lappal jelzett folyóiratok cikkei tölthetők le (azok közül is csak az 1995-ben és az azóta megjelentek), ezek száma több mint 9,5 millió. IF: IF: IF: IF: IF: Forrás: 48

49 EISZ: Springerlink A SpringerLink a világ egyik legszéleskörűbb online gyűjteménye természettudományos, technológiai és orvosi folyóiratokból. A szolgáltatás keretében jelenleg közel 2600 folyóirat érhető el től teljes szöveggel, többek között az élettudományok, kémia, és orvostudomány területén. OVID Medline Több mint 4500 e-könyv és gyűjtemény, több mint 1300 folyóirat teljes szövegű bibliográfiák és adatbázisok az orvostudomány területén. Forrás: 49

50 II.c Ingyenes adatbázisok 50

51 Elektronikus irodalmazás adatbázisok ingyenes adatbázisok Public Medline (PUBMED): Cég: U.S. National Library of Medicine Webcím: A világhálón keresztül mindenki számára szabadon hozzáférhető 51

52 PubMed: biomedical literature PubMed comprises approximately 20 million citations for biomedical literature from MEDLINE, life science journals, and online books. PubMed citations and abstracts include the fields of medicine, nursing, dentistry, veterinary medicine, the health care system, and preclinical sciences. PubMed also provides access to additional relevant Web sites and links to the other NCBI molecular biology resources. PubMed is a free resource that is developed and maintained by the National Center for Biotechnology Information (NCBI), at the U.S. National Library of Medicine (NLM), located at the National Institutes of Health (NIH). Publishers of journals can submit their citations to NCBI and then provide access to the full-text of articles at journal Web sites using LinkOut. Forrás: 52

53 PubMed: Genome Project Forrás: 53

54 Példa 6: keressük meg az alábbi betegség mely génekkel hozható kapcsolatba Kulcsszó: hemophilia (vérzékenység) Genom: Homo Sapiens (ember) Forrás: 54

55 PubMed: Pubchem Project PubChem provides information on the biological activities of small molecules. It is a component of NIH's Molecular Libraries Roadmap Initiative. PubChem includes substance information, compound structures, and BioActivity data in three primary databases, Pcsubstance, Pccompound, and PCBioAssay, respectively. Forrás: 55

56 Példa 6: keressük meg az alábbi betegség mely génekkel hozható kapcsolatba Kulcsszó: hemophilia (vérzékenység) Genom: Homo Sapiens (ember) Forrás: pubchem.ncbi.nlm.nih.gov 56

57 Példa 7: keressük meg az alábbi vegyületnévhez tartozó szerkezetet Vegyületnév: clonidine 57 Forrás: pubchem.ncbi.nlm.nih.gov

58 Példa 7: keressük meg az alábbi vegyület milyen célponton hat Vegyületnév: clonidine Biokémia / hatásmechanizmus szerkezet Forrás: pubchem.ncbi.nlm.nih.gov 58

59 Példa 7: keressük az alábbi vegyületet tartalmazó gyári készítményeket Vegyületnév: clonidine gyári készítmények DailyMed adatbázis linkek: Clinical pharmacology terápiás hatás Adverse Reactions mellékhatások Indication & Usage klinikai felhasználás Forrás: pubchem.ncbi.nlm.nih.gov 59

60 Példa 7: keressük az alábbi vegyületet tartalmazó IUPAC nevet Vegyületnév: clonidine kémiai név 60 Forrás: pubchem.ncbi.nlm.nih.gov

61 III. Kémiai nevezéktan és rajzoló programok 61

62 IUPAC Az International Union of Pure and Applied Chemistry (Tiszta és Alkalmazott Kémia Nemzetközi Uniója) rövidítése, amelynek célja világszerte a kémiai tudományok aspektusainak fejlesztése és közreműködés a kémiának az emberiség szolgálatába történő állításában. Fő feladatai közé tartozik az egységes nemzetközi kémiai nómenklatúra (nevezéktan) kialakítása, melyet az alábbi kiadványokban - u.n. "színes" könyvekben - publikálnak: A kémiai terminológia kompendiuma (Arany könyv) Fizikai kémiai nevezéktan (Zöld könyv) Szervetlen kémiai nevezéktan (Piros könyv) Szerves kémiai nevezéktan (Kék könyv) Makromolekuláris nevezéktan kompendiuma (Bíbor könyv) Analitikai nevezéktan kompendiuma (Narancs könyv) Klinikai laboratóriumi tudományok nevezéktanának kompendiuma (Ezüst könyv) Biokémiai nevezéktan (Fehér könyv) Ezeken kívül az alábbi folyóiratokat is a IUPAC adja ki: Pure and Applied Chemistry IUPAC Information Bulletin Technical Reports Forrás: 62

63 Példa 8: keressük az alábbi fogalomhoz tartozó definíciót Fogalom: axial chirality (axiális kiralitás) Forrás: 63

64 Kémiai szerkezet kódolása ASCIIkarakterekkel: SMILES A SMILES betűszó, az angol simplified molecular input line entry specification (egyszerűsített, begépelhető molekula-leíró rendszer) rövidítéséből ered, Arthur és David Weininger fejlesztette ki az as években 1,2. Széles körben használt leíró nyelv a molekulák ASCII-karakterekkel történő tömör kódolására. A legtöbb molekula-rajzoló és kémiai adatbázis program elfogadja bemenetként a SMILES kódokat, és képes azokat kétdimenziós rajzokká. 1 Weininger, D. (1988), SMILES, a chemical language and information system. 1. Introduction to methodology and encoding rules, J. Chem. Inf. Comput. Sci. 28, Weininger, D.; Weininger, A.; Weininger, J.L. (1989) SMILES. 2. Algorithm for generation of unique SMILES notation J. Chem. Inf. Comput. Sci. 29,

65 H 3 Semmelweis University, Department of Organic Chemistry Kémiai szerkezet kódolása ASCIIkarakterekkel: InChI Az InChI betűszó az angol International Chemical Identifier (nemzetközi kémiai azonosító) rövidítéséből ered, az IUPAC és az NIST fejlesztette ki az 2000 és 2005 között 1. Arra tervezték, hogy segítségével a molekuláris információt standardizált és ember által is könnyen értelmezhető módon kódolják. Az InChI Key rögzített hosszúságú (25 karakter), tömör, digitális leképezése az InChI-nek, amely azonban ember által már nem értelmezhető. C HO HO OH HO 1 McNaught, Alan (2006). "The IUPAC International Chemical Identifier:InChl". Chemistry International (IUPAC) 28 (6). Retrieved on The IUPAC International Chemical Identifier (InChI)". IUPAC. 5 September Retrieved on InChI=1/C2H6O/c1-2-3/h3H,2H2,1H3 InChI Key=LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYAB O OH O InChI=1/C6H8O6/c7-1-2(8)5-3(9)4(10)6(11)12-5/h2,5,7-10H,1H2/t2-,5+/m0/s1 InChI Key=CIWBSHSKHKDKBQ-JLAZNSOCBT 65

66 Példa 9: szerkezetet alapján SIMILES- és InChi kódok meghatározása Cég: ACD Labs Rajzolóprogram: ChemSketch Advanced Chemistry Development (ACD/Labs) has donated free ChemSketch licenses to numerous academic institutions. 66 Forrás:

67 Példa 10: szerkezethez IUPAC név Cég: Chemaxon Rajzolóprogram: MarvinSketch Our free Academic License program aims to give schools and universities the basic tools to develop interactive chemistry teaching resources and advanced tools to enable students and staff to perform original research from within a single platform. 67 Forrás:

68 IV. Fehérje adatbázisok 68

69 Hatóanyag tervezés szempontjából fontos makromolekulák: fehérje, DNS, RNS molecules of life that are found in all organisms including bacteria, yeast, plants, flies, other animals, and humans understanding the shape of a molecule helps to understand how it works can be used to help deduce a structure's role in human health and disease, and in drug development range from tiny proteins and bits of DNA to complex molecular machines like the ribosome Forrás: 69

70 A fehérjék általános felépítése több száz (esetleg több ezer) aminosavból álló polipeptidlánc, viszonylagosan stabil konformáció (a felületi hurkok, oldalláncok mozgékonyak, a vázelemek is elmozdulhatnak egymás mellett) 1. Elsődleges szerkezet: aminosav sorrend (szekvencia), meghatározása DNS szekvenálással, MS. 2. Másodlagos szerkezet: periodikusan rendezett szakaszok 3. Harmadlagos szerkezet: gombolyagszerkezet: periodikusan és nem periodikusan rendezett ( rendezetlen ) szakaszokból áll Szerkezeti típusok: - fonal (fibrilláris) - gombolyag (globuláris) - membránfehérje, transzmembrán szakasz(ok) 4. Negyedleges szerkezet: több gombolyagból álló fehérje asszociátum 70

71 71

72 72

73 January 2010 Molecule of the Month: 70S Ribosomes In 2000, structural biologists Venkatraman Ramakrishnan, Thomas A. Steitz and Ada E. Yonath made the first structures of ribosomal subunits available in the PDB, and in 2009, they each received a Nobel Prize for this work. the next step in ribosome structure research was to determine the structure of the whole ribosome Forrás: these structures are so large that they don't fit into a single PDB file--for instance, the structure shown here was 73 split into PDB entries 2wdk and 2wdl.

74 PDB identification code Every molecular model (atomic coordinate file) in the Protein Data Bank (PDB) has a unique accession or identification code. These codes are always 4 characters in length. The first character is a numeral, while the last three characters can be either numerals or letters. There are over 400,000 possible 4-character PDB identification codes (419,904 or 466,560 if "0" is allowed as the first character). Thus, the 51,000 entries in 2008 have used up less than 12% of the available codes. Examples: 1mbn - a 1973 model of myoglobin, the first protein structure solved 1tna - a 1975 model of yeast phenylalanine transfer RNA, the first RNA structure solved 1bna - the first full turn of a B-form DNA double helix solved by crystallography. Solved in 1980 (this confirmed, 27 years later, the 1953 theoretical model of Watson & Crick). 2hhd - human hemoglobin, deoxy. 74 9ins - insulin. Forrás:

75 A.pdb fáljformátum The Protein Data Bank (pdb) file format is a textual file format describing the 3D structures of molecules held in the Protein Data Bank. Most of the information in that database pertains to proteins, and the pdb format accordingly provides for rich description and annotation of protein properties. However, proteins are often crystallized in association with other molecules or ions such as water, ions, nucleic acids, drug molecules and so on, which therefore can be described in the pdb format as well. Forrás: 75

76 Fehérje adatbázisok: Uniprot és PDB Org Webcím1: Webcím2: A világhálón keresztül mindenki számára szabadon hozzáférhető 76

77 UniProt fehérje adatbázis The UniProt Knowledgebase (UniProtKB) is the central hub for the collection of functional information on proteins, with accurate, consistent and rich annotation. In addition to capturing the core data mandatory for each UniProtKB entry (mainly, the amino acid sequence, protein name or description, taxonomic data and citation information), as much annotation information as possible is added. This includes widely accepted biological ontologies, classifications and crossreferences, and clear indications of the quality of annotation in the form of evidence attribution of experimental and computational data. Forrás: 77

78 RCSB fehérje adatbázis The Protein Data Bank (PDB) archive is the single worldwide repository of information about the 3D structures of large biological molecules, including proteins and nucleic acids. These are the molecules of life that are found in all organisms including bacteria, yeast, plants, flies, other animals, and humans. Understanding the shape of a molecule helps to understand how it works. This knowledge can be used to help deduce a structure's role in human health and disease, and in drug development. The structures in the archive range from tiny proteins and bits of DNA to complex molecular machines like the ribosome. Forrás: 78

79 Semmelweis Egyetem, Szerves Vegytani Intézet Hatóanyag tervezés: bevezető

80 Semmelweis Egyetem, Szerves Vegytani Intézet MEDICINAL CHEMISTRY A chemistry-based discipline, also involving aspects of biological, medical and pharmaceutical sciences. It is concerned with the invention, discovery, design, identification and preparation of biologically active compounds, the study of their metabolism, the interpretation of their mode of action at the molecular level and the construction of structure-activity relationship." C. G. Wermuth, C. R. Ganellin, P. Lindberg and L.A. Mitscher. Glossary of Terms used in Medicinal Chemistry. Pure & Appl. Chem. 1998, 70,

81 Semmelweis Egyetem, Szerves Vegytani Intézet Challenges for Medicinal Chemistry Classical: Ligand design for ligand one receptor interaction Current: Improve the productivity of drug research hit-lead-drug efficiency ligands with multiple actions ligand targeting safety (ADMET) identify new routes 3

82 Semmelweis Egyetem, Szerves Vegytani Intézet Chemical Space Arithmetic Chemical space» Consider only C, H, N, O, S» allow branching» allow exo double bond systems» eliminate unfeasible multiple bonds ~10 23» allow for rings at all branch points ~10 63» eliminate unfeasible rings & unfeasible ring systems stars in our galaxy galaxies stars in the universe McMartin C. et. al, Med.Res. Rev. 16, 3-50 (1996) 4

83 Semmelweis Egyetem, Szerves Vegytani Intézet Property-based design, a new tool for the medicinal chemist synthetic organic chemistry biochemistry computational chemistry combinatorial chemistry high-throughput screening 1950s 60s 70s 80s 90s 2000 pharmacology physical organic chemistry biophysics structurebased design molecular biology, benomics propertybased design H. Van de Waterbeemd et al. J. Med. Chem. 44, (2001)

84 Semmelweis Egyetem, Szerves Vegytani Intézet PATIENCE Motto: Fighting the clock Drug development takes about 15 years 6.5 years 1.5 years 2 years 3.5 years 1.5 years Discovery and preclinical testing Phase I Phase II Phase III FDA review Phase IV (postmarketing Clinical trials testing) Total costs: $ billion $ 1 million lost for every extra day

85 Semmelweis Egyetem, Szerves Vegytani Intézet The three phases that govern the activity of a drug Phase Events involved Objectives Pharmaceutical phase Selection of the administration route Preparation of the most appropriate pharmaceutical formulation Optimize distribution Facilitate absorption Eliminate unwanted organoleptic properties Pharmacokinetic phase Fate of the drug in the organism: absorption, distribution metabolism, excretion ( ADME ) Control the bioavailability, i.e. the ratio of the administered dose to the concentration at the site of action, as a function of time Pharmacodynamic phase Quality of the drug-receptor interaction Nature and intensity of the biological response Maximal activity Maximal selectivity Minimal toxicity

86 Semmelweis Egyetem, Szerves Vegytani Intézet Drug Discovery pharmacophore type of activity (selectivity, toxicity) molecular structure physicochemical properties & pharmacokinetic properties degree of activity & duration of action

87 Semmelweis Egyetem, Szerves Vegytani Intézet Despite dramatic increases in R and D investment, the promise of the genomics revolution, and the remarkable array of new technical tools available to the discovery scientists, the record of industry productivity over the past decade as measured by approvals has, if anything, declined. Ann. Rep. Med. Chem., 38, 383 (2003)

88 Semmelweis Egyetem, Szerves Vegytani Intézet FDA Drug Approvals: The FDA (USA) approved 19 new molecular entities and 6 biologic license applications in 2009 Nature Rev. Drug. Discov. 3, (2010) 10

89 Semmelweis Egyetem, Szerves Vegytani Intézet MAIN REASONS: - Efficacy/PK - Safety pharmacology & toxicity Attrition (lemorzsólódás) REMEDY STRATEGY - Fail early, fail fast Think first, predict, measure fast, and don t fail Kola I., Landis J., Nature Reviews Drug Discovery 3, (2004)

90 Semmelweis Egyetem, Szerves Vegytani Intézet What is going on? Possible answers: NOT due to the lack of investment all the easy problems have only be solved the new technologies will bear fruit in time given enough further investment It is rather due to other reasons: 1. Biomedical science and hence pharmaceutical science, has taken a wrong turn in its relationship to human disease 2. The industry s changing attitude D. F. Horrobin, Nature Reviews/Drug Discovery 2, 151 (2003)

91 Semmelweis Egyetem, Szerves Vegytani Intézet What is a HIT and LEAD? HIT: confirmed structure and purity; reproducible activity; selectivity; chemically tractable, patentable structure. LEAD: additional studies on SAR and ADMET, which may provide the drug candidate. 13

92 Semmelweis Egyetem, Szerves Vegytani Intézet Lead Optimization Leadlike properties and druglike properties, although not mutually exclusive, are significantly different. Drug Likeness (many definitions) Having functionalities to interactions with receptor, property profile similar to known drugs. 14

93 Semmelweis Egyetem, Szerves Vegytani Intézet Stages in the drug discovery process beginning with HTS Lead identification HV HTL LO Active Confirmed hit Lead Optimized lead Some activity Not artifact Identity OK Purity OK Good dose-response Potency Selectivity ADME not horrible Patentable Cellular activity Properties: Too many to list! HV - hit validation HTL - hit to lead LO - lead optimization. 15

94 Semmelweis Egyetem, Szerves Vegytani Intézet Lead Optimization versus HTL Lead Optimization (LO) stage - modifying the structures of compounds to improve various properties - is methodologically no different from the earlier Hit-to-Lead (HTL) phase. Some of the properties involved will be the same but will need to meet stricter criteria. Potency and selectivity sufficient to declare a compound or series to be a lead (a successful conclusion to HTL) will probably not be sufficient for a potential clinical candidate (the aim of LO). 16

95 Semmelweis Egyetem, Szerves Vegytani Intézet Some differences between the HTL and LO stages in a drug discovery project Factor HTL LO Focus: potency, structural novelty PK and in vivo properties Number of chemists: maybe 3 or 4 probably 10 or more Number of compounds: hundreds thousands Number of scaffolds: many fewer Desired outcome: lead series potential clinical candidate 17

96 Semmelweis Egyetem, Szerves Vegytani Intézet II. Hatóanyag tervezés: bevezető Natural products Existing drugs Clinical observations of side effects

97 Semmelweis Egyetem, Szerves Vegytani Intézet Natural product O H 3 C HN O OH O Isolated from the pacific yew tree H 3 C O O O CH 3 OH CH 3 H CH 3 HO O O O O CH 3 Taxol O Paclitaxel is a mitotic inhibitor used in cancer chemotherapy. It was discovered in a National Cancer Institute program at the Research Triangle Institute in 1967 when Monroe E. Wall and Mansukh C. Wani isolated it from the bark of the Pacific yew tree, Taxus brevifolia and named it 'taxol'. When it was developed commercially by Bristol-Myers Squibb (BMS) the generic name was changed to 'paclitaxel' and the BMS compound is sold under the trademark 'Taxol'.

98 Semmelweis Egyetem, Szerves Vegytani Intézet Existing drugs S S N N Cl CH 3 H 3 C N CH3 N CH 3 Promethazine CH 3 Chlorpromazine The antihistamine promethazine, which provided a lead to chlorpromazine giving rise to revolution in psychiatric medicine.

99 Semmelweis Egyetem, Szerves Vegytani Intézet H 3 C Clinical observations of side effects O CH 3 N N O HN N N S N O O CH 3 CH 3 Sildenafil Sildenafil (compound UK-92,480) was synthesized by a group of pharmaceutical chemists working at Pfizer's Sandwich, Kent research facility in England. It was initially studied for use in hypertension (high blood pressure) and angina pectoris (a form of ischaemic cardiovascular disease). Phase I clinical trials under the direction of Ian Osterloh suggested that the drug had little effect on angina, but that it could induce marked penile erections.

100 Semmelweis Egyetem, Szerves Vegytani Intézet Számítógépes kémiai módszerek alkalmazása a gyógyszerkutatásban Balogh Balázs, Mátyus Péter január 19. 1

101 1. Számítógépes kémia bevezetés 2. Farmacokinetikai predikciók ADME és In silico Toxikológia 3. Ligand alapú modellezés farmakofór és QSAR 4. Szerkezet alapú modellezés szerkezet alapú farmakofór and dokkolás 2

102 Semmelweis Egyetem, Szerves Vegytani Intézet I. Számítógépes kémia bevezetés 3

103 Számítógépes kémia Computational chemistry, molecular modelling, stb. Az elméleti kémia és a kvantumkémia egyik ága Célja: a molekulák tulajdonságainak kiszámítása, modellezése matematikai megközelítésekkel, számítógépes programok segítségével Segítségével számítható például: teljes energia, töltés, dipólusmomentum, molekula felszínek, átmeneti állapotok, HOMOés LUMO pályák energiái, NMR-, IR-, UV-vis spektrumok stb. 4

104 Kísérleti kémia és számítógépes kémia Kísérleti Számítógépes Probléma definiálása? A kísérlet menetének megtervezése és a kísérleti apparátus összeszerelése A megfelelő modell megválasztása és felépítése A kísérlet végrehajtása A számítások lefuttatása Az eredmények értékelése 5

105 Teoretikus modellek 1.Klasszikus (Newtoni) mechanikán alapuló módszerek (MM = molekulamechanika ) 2. Kvantummechanikán (QM) alapuló ( Kvantumkémiai ) módszerek: a Schrödinger egyenlet megoldása elhanyagolásokkal Szemi-empírikus módszerek Ab Initio módszerek Density Functional Theory (DFT) módszerek 6

106 Klasszikus (Newtoni) mechanikán alapuló módszerek (MM = molekulamechanika ) Erőtér (force field) módszerek: (MM2, MMFF, Amber, Sybyl, UFF stb.) a Hooke törvényen, van der Waals kölcsönhatásokon, elektrosztatikán stb. alapulnak A modellek experimentális adatok alapján vannak parametrizálva A molekula mechanika a molekula energiáját az ideálishoz képes történő torzulás függvényeként írja le (az érték pozitív) A Schrodingerben a MacroModel modul segitsegevel 7

107 Erőtér módszerek ( molekulamechanika ) E = E covalent + E noncovalent E bond + E angle + E torsion E electrostatic + E van der Waals Distance distortion Angle distortion van der Waals + Hooke törvény: F = - k x x a rugó elmozdulása F a rugó által kifejtett erő k a rugó állandó (erő állandó) Coulomb törvény: F = k q q r F a két töltés között fellépő erő q1 és q2 a töltések nagysága r a töltések közti távolság K e a Coulomb-féle arányossági tényező e q 2 electrostatic - q 2 Dihedral distortion 8

108 Kvantummechanikán (QM) alapuló módszerek ( Kvantumkémiai ) A kvantummechanika a molekula energiáját az elektronok és az atommagok közötti kölcsönhatások függvényében írja le a Schrödinger egyenlet alapján. Potenciál energia Teljes energia Kinetikus energia A rendszert leíró hullámfüggvény A Schrödinger egyenlet azonban csak egy elektronos rendszerekre alkalmazható, több elektron esetén különböző egyszerűsítéseket, elhanyagolásokat (approximation) alkalmazunk. 9

109 Potenciál energia felszín / Potential Energy Surface (PES) Matematikai összefüggés egy bizonyos geometriai szerkezet és a hozzá tartozó (single point) energia között. 2D v. 3D grafikonok segítségével szokás ábrázolni, ahol a függőleges tengely az energia, a vízszintes tengely(ek) pedig a szabadsági fok(ok). Segítségükkel megfigyelhetjük, hogy a geometria változása hogyan hat a rendszer energiájára. Kitüntetett pontok: lokális minimum globális minimum nyereg (saddle) pontok 10

110 Kvantumkémiai módszerek Schrödinger egyenlet Az atommag nem mozog HΨ = EΨ Born-Oppenheimer Közelítés Elektron Schrödinger egyenlet Az elektronok egymástól függetlenül mozognak Hartree-Fock Molekula pálya módszerek Hartree-Fock Közelítés Ab initio Hartree-fock modellek LCAO Közelítés Megbecsülni, hogy az elektronok hogyan befolyásolják egymást az idealizált állapothoz képest Nincs kölcsönhatás az atompályák között + parametrizálás Az elektronok mozgásának magyarázata az atomi pályák kombinációjával parametrizálás Szemi-empírikus modellek Korrelációs modellek Density Functional Theory modell 11

111 Kvantummechanikán (QM) alapuló módszerek ( Kvantumkémiai ) Szemi-empírikus módszerek: (MNDO, AM1, PM3 etc) a Hartree-Fock féle self-consistent (HF-SCF) erőtéren alapuló módszerek, jelentős elhanyagolásokat használ, csak a vegyérték elektronokkal számol, experimentális parametrizálást is használ MOPAC MODUL Ab Initio módszerek: (nem empirikus módszerek) szintén HF-SCF erőtéren alapuló módszerek, csak kevés elhanyagolást használ, az összes elektronnal számol JAGUAR MODUL számos módszer és elmélet sorolható ide (pl. korrelációs módszerek is: Moller- Plesset) Density Functional Theory (DFT) módszerek: hullámfüggvények helyett az elektronsűrűséggel mint mennyiséggel számol, parametrizálást is használ JAGUAR MODUL 12

112 Báziskészletek (Basis Set) A számítógépes kémiában a molekulapályákat függvények lineáris kombinációjával hozunk létre. Báziskészletnek az ehhez felhasznált függvény készletet nevezzük. Molekula mechanika: nem kvantumkémiai módszer - nincs Szemi-empírikus módszerek: Slater-féle bázikészlet Maga a módszer a báziskészlet MNDO: a legtöbb főcsoport elem + Zn AM1: főcsoport elemek + Zn PM3: főcsoport elemek + átmeneti fémek Ab Initio módszerek / Density Functional Theory: STO-3G Minimal báziskészlet megbízhatalan energiák 3-21G(*) Split-valence / Double Zeta kiválló eredmények 6-31G* Polarized báziskészlet nagyon pontos G** Extended báziskészlet nagyon pontos 13

113 Milyen módszert (báziskészletet) használjunk? Choose your method wisely, and interpret your results with care A szerkezet (és egyébb tulajdonságok) legpontosabb meghatározása, nem szokványos szerkezetek, átmeneti állapotok, gerjesztett állapotok vizsgálata CPU idő / memória Korrelációs módszerek Ab initio - DFT Szemi-empírikus Molekula mechanika A szerkezet pontosabb meghatározása, NMR spektrumok, izomerek relatív energiája, reakciók, átmeneti állapotok kvalitatív leírása A szerkezet / kötésmód alapvető meghatározása, rezgési spektrumok, kiindulási geometria további számításokhoz Molekula méret (atomszám) A szerkezetet érintő alapvető kérdések megválaszolása, konformáció analízis, kiindulási geometria további számításokhoz, 14

114 Számítási feladatok a SPARTAN-ban Single point energy: az általunk választott módszerrel kiszámítja az adott szerkezethez vagy szerkezetekhez (profile) tartozó energiát (a szerkezet változatlan marad) Optimalizálás/minimalizálás: az aktuális konformációból kiindulva meghatározza az ahhoz legközelebb eső, legalacsonyabb energiájú konformert (lokális minimum) Átmeneti állapot keresés: Egy reakció során kialakuló, a reakció koordináta egy adott pontjához tartozó konformáció meghatározása Konformáció keresés: több különböző konformerből (randomizáció vagy szisztematikus keresés) kiindulva meghatározza a molekula számára legkedvezőbb, legalacsonyabb energiájú konformert (globális minmum), de a keresés eredménye lehet több, alacsony energiájú konformer is (Library/Distribution) 15

115 Atomok ábrázolása a SPARTAN-ban 16

116 Molekula ábrázolás módjai a SPARTAN-ban Drótváz (wire) / ball & wire: Az atomok középpontját egyenes vonalak kötik össze, a vonal színe megegyezik az atom színével. Az atomokat gömbökkel is szokták jelölni (ball & wire). Minden gömb sugara egyforma (nem van der Waals sugár)! Csövek (tube) / ball & sticks: Az atomok középpontját megvastagított vonalak (csövek) kötik össze, végük lekerekített. Az atomokat gömbökkel is szokták jelölni (ball & wire). A gömb sugara arányos a van der Waals sugárral. Grafikai igénybevétel Térkitöltő (Space Filling): Az atomok átmérője megfelel a van der Waals sugárnak, az így kapott alakzat közel megfelel az elektronsűrűség felszínnek (lásd később). 17

117 Elektronsűrűség Az elektronsűrűség a tér egy pontjában található elektronok száma. Mennyisége röntgen-diffrakciós módszerrel mérhető, segítségével lokalizálhatjuk az atomok helyzetét, mivel a legtöbb elektron szorosan kötődik az atomokhoz. Az elektron (hullám természetéből adódóan) sűrűség azonban a térben sehol nem nulla, ezért a molekulának nincsen valódi értelemben vett felszíne. Definiálhatunk olyan felszíneket, ahol a sűrűség állandó. 18

118 Van der Waals felszín A legfontosabb elektronsűrűség felszín az elektronok többségét magában foglaló van der Waals felszín (ez durván megfelel az u.n. térkitöltő modellnek ). Általában ezt a felszínt szoktuk egyszerűen elektronsűrűség felszínnek nevezni, ez adja meg a molekula alakját és méretét valamint a sztérikus akadályt más molekulákkal szemben. 19

119 2. Farmakokinetikai predikciók ADME és In silico toxikológia 20

120 QuickProp: ADME/Tox parameter predictor ADME/Tox prediction module of Schrödinger program developed by the research group of Professor W. L. Jorgensen (Yale University) based on experimental data for more than 700 compounds provides ranges for comparing a particular molecule s properties with those of 95% of known drugs the number of property or descriptor values that fall outside this range are denoted with asterisks (*) in the output file QikProp, version 3.4, Schrödinger, LLC, New York, NY,

121 Semmelweis Egyetem, Szerves Vegytani Intézet QuickProp leírók 1. MW = molcular weight, azaz molekulatömeg: gyógyszervegyületek esetében ez általában g/mol, ennél nagyobb molekulák általában már nehezen jutnak át a sejtmembránon, ennél kisebb vegyületek meg nem fognak szelektíven csak egy (vagy néhány) célponthoz kötődni (DE: antibitokimok) 2. Volume, azaz térfogat: általában az oldószer számára hozzáférhető (solvent-accessible ) térfogatot értjük alatta, ez gyógyszervegyületek esetében általában Å 3 3. Felszín: poláros felszín, azaz PSA (polar surfce area) általában a poláros N és O atomok Van der Waals felszínének összegét értjük ez alatt, gyógyszervegyületek esetében ez általában Å 3 Számos változata létezik (SASA, FOSA, FISA, PISA, WPSA stb.) 4. Hidrogén donor/akceptor (donorhb/ accptrhb) atomok száma: a receptor-ligandum szempontjából ez a legjelentősenn kölcsönhatás gyógyszervegyületek esetében általában 0 6 illetve 2 20

122 Semmelweis Egyetem, Szerves Vegytani Intézet PSA (Polar Surface Area) számítása

123 Semmelweis Egyetem, Szerves Vegytani Intézet QuickProp leírók 5. Predicted aqueous solubility, azaz vízoldhatóság (QPlogS): gyógyszervegyületek esetében ez általában mol / dm 3, ennél a telített (kristályos anyaggal egyensúlyban lévő) koncentráció, létezik u.n. konformációtól független formája is 6. Octanol/water partition coefficient, azaz oktanol-víz megoszlási hányados logaritmusa (QPlogPo/w): egy adott anyag koncentrációjának a hányadosa két, egymással határos fázisban (ez lehet két különböző folyadék vagy folyadék-gáz), tehát azt fejezi ki, hogy az adott anyag hogyan oszlik meg a két fázis között gyógyszervegyületek esetében általában a víz-oktanol rendszert szokták vizsgálni (az oktanol lipofilitása nagyjából megegyezik a membránlipid kettősréteg belsejében található lipofilitással), ennek értéke HumanOralAbsorption, azaz orális felszívódás : általában százalékban szokták megadni, azt fejezi ki, hogy egy adott anyag mekkora hányad szívódik fel a gyomor-bél traktusból. 80% felett jónak, 25% alatt gyengének tekintjük.

124 Semmelweis Egyetem, Szerves Vegytani Intézet Oktanol-víz megoszlási hányados meghatározása A megoszlási hányados (logp) értéke a két fázisban mért koncentráció megmérése után az alábbi képlet alapján számítható: A megoszlási hányados klasszikus módszere a rázótölcséres módszer, a korszerű HPLC és elektrokémiai módszerek azonban gyorsabbak és pontosabbak. A számítógépes kémiai becslés a 2D szerkezet alapján, atom- vagy fragmensek alapján lehetséges.

125 Semmelweis Egyetem, Szerves Vegytani Intézet QuickProp leírók 8. Predicted apparent Caco-2 cell permeability, azaz Caco sejt permeabilitás (QPCaco): a Caco (Carcinom Colon) sejt monolayert régóta használják vagyületek membránon való áthaladásának sebességének (permeabilitás) meghatározása, általában cm /sec vagy nm /sec értékben szokták megadni, utóbbiban kifejezve < 25 gyengének, > 500 jónak tekinthető 9. Predicted apparent MDCK cell permeability, azaz MDK sejt permeabilitás (QPCaco): egy másik sejtvonal monolayer, nm /sec értékben kifejezve < 25 gyengének, > 500 jónak tekinthető Bidirectionnal transport studies using Caco-2 cells on transwell insert Caco2 cell morphology and spreading. Morphological features of Caco2 cells cocultured on top of confluent MIC 216 control and transfected cell lines. Phase-contrast microscopy shows living cocultures grown for 4 days MIC 216. Magnification: 200.