Esomeprazol Aramis 20 mg és 40 mg. gyomornedv-ellenálló tabletta

Átírás

1 Nyilvános Értékelő Jelentés Gyógyszernév: (ezomeprazol) Nemzeti eljárás A forgalomba hozatali engedély jogosultja: Aramis Pharma Kft., Kelt: március 25.

2 TARTALOM NEM EGÉSZSÉGÜGYI SZAKEMBEREKNEK SZÓLÓ ÖSSZEFOGLALÓ... 3 TUDOMÁNYOS ÖSSZEFOGLALÓ I. Bevezetés II. Minőségi szempontok II.1 Bevezetés II.2 Hatóanyag II.3 Gyógyszerkészítmény II.4 A kémiai, gyógyszerészeti és biológiai szempontok megbeszélése III. Nem-klinikai szempontok III.1 Bevezetés III.2 Farmakológia III.3 Farmakokinetika III.4 Toxikológia III.5 Környezetterhelési kockázatbecslés III.6 A nem-klinikai szempontok megbeszélése IV. Klinikai szempontok IV.1 Bevezetés IV.2 Farmakokinetika IV.2.1 Irodalmi adatok IV.2.2 A bioegyenértékűségi vizsgálat IV.3 Farmakodinámia IV.4 Klinikai hatásosság IV.5 Klinikai biztonságosság IV.6 A klinikai szempontok megbeszélése V. Végső következtetés, terápiás előny/kockázat értékelés és javaslat A forgalomba hozatali engedély feltételei Alkalmazási előírás Betegtájékoztató és egyeztetés a betegek célcsoportjával MÓDOSÍTÁSOK: AZ EREDETI ELJÁRÁS LEZÁRÁSA UTÁN TETT LÉPÉSEK, AMELYEK ÉRINTIK A NYILVÁNOS ÉRTÉKELŐ JELENTÉS SZÖVEGÉT 2

3 NEM EGÉSZSÉGÜGYI SZAKEMBEREKNEK SZÓLÓ ÖSSZEFOGLALÓ A Gyógyszerészeti és Egészségügyi Minőség- és Országos Gyógyszerészeti Intézet főigazgatósága értékelte az gyógyszerkészítményekre vonatkozó kérelmet minőségi, valamint nem-klinikai és klinikai biztonságosság és hatásosság szempontjából, azt megfelelőnek találta, majd az Intézet kiadta a gyógyszer forgalomba hozatali engedélyét. A forgalomba hozatali engedély jogosultja az Aramis Pharma Kft. A készítmény hatóanyaga az ezomeprazol. Tablettánként 20,0 mg ezomeprazolt (21,75 mg ezomeprazol-magnézium-dihidrát formájában), illetve 40,0 mg ezomeprazolt (43,5 mg ezomeprazol-magnézium-dihidrát formájában) tartalmaz. Egyéb összetevők: pellet-összetétel: metakrilsav-etilakrilát kopolimer (1:1), talkum, trietil-citrát, hipromellóz, cukorgömböcskék (szacharóz, kukoricakeményítő), magnézium-sztearát, hidroxipropilcellulóz, glicerin-monosztearát 40-55, poliszorbát 80; tablettamag: mikrokristályos cellulóz, povidon, Makrogol 6000, kroszpovidon, nátrium-sztearil-fumarát; tablettabevonat: Opadry Pink 03B34284 [hipromellóz, titán-dioxid (E171), makrogol, vörös vas-oxid (E172), sárga vas-oxid (E172)]. Az Esomeprazol Aramis 20 mg halvány rózsaszín, hosszúkás, mindkét oldalán domború, 6,55 mm x 13,6 mm-es, az Esomeprazol Aramis 40 mg gyomornedv-ellenálló tabletta rózsaszín, hosszúkás, mindkét oldalán domború, 8,2 mm x 17 mm-es. A tabletták Al/Al illetve Al/PVC/PVDC buborékcsomagolásban, dobozban kerülnek forgalomba. Az Esomeprazol Aramis hatóanyaga az ezomeprazol, ami az ún. protonpumpa-gátlók csoportjába tartozó gyógyszer. A gyomorban termelődő gyomorsav mennyiségét csökkenti. Az Esomeprazol Aramis gyomornedv-ellenálló tablettát az alábbi betegségek kezelésére alkalmazzák: felnőttek: a gyomortartalom visszafolyása következtében kialakult nyelőcsőgyulladás, mellkasi égő érzést, gyulladást és fájdalmat okozva (gyomor-nyelőcső reflux betegség); Helicobacter pylori baktérium-fertőzéssel társult fekélybetegség; az ún. nem-szteroid gyulladáscsökkentő szerek által okozott gyomorfekélyek kezelésére, illetve gyomor- és nyombélfekélyek megelőzésére; vérző fekély tartós kezelésére, a vérzés kiújulásának megelőzésére alkalmazott, bevezető intravénás terápiát követően; hiperszekréciós állapotok, pl. hasnyálmirigy daganat, mely a gyomorban savtúltengést okoz (Zollinger-Ellison szindróma). 3

4 12 éves kor feletti serdülők: a gyomortartalom visszafolyása következtében kialakult nyelőcsőgyulladás, mellkasi égő érzést, gyulladást és fájdalmat okozva (gyomor-nyelőcső reflux betegség); Helicobacter pylori baktérium-fertőzéssel társult fekélybetegség. Tudnivalók az Esomeprazol Aramis szedése előtt Ne szedje az Esomeprazol Aramis gyomornedv-ellenálló tablettát: aki allergiás (túlérzékeny) az ezomeprazolra vagy egyéb hasonló protonpumpa-gátló szerekre (például pantoprazol, lanzoprazol, rabeprazol, omeprazol) illetve az Esomeprazol Aramis egyéb összetevőjére. aki nelfinavir nevű hatóanyagot tartalmazó készítményt szed (HIV fertőzés kezelésére alkalmazzák). Az Esomeprazol Aramis fokozott elővigyázatossággal alkalmazható: Tájékoztassa orvosát, mielőtt elkezdené szedni az Esomeprazol Aramis gyomornedv-ellenálló tablettát, aki: súlyos májbetegségben szenved. súlyos vesebetegségben szenved. Az Esomeprazol Aramis elfedheti más betegségek tüneteit. Ezért amennyiben az alábbi tünetek bármelyike előfordult az Esomeprazol Aramis gyomornedv-ellenálló tabletta szedése előtt vagy a készítmény szedése alatt, azonnal forduljon orvosához: minden ok nélküli jelentős testsúlyvesztés, gyomorfájdalom vagy emésztési zavar, ismétlődő hányás, nyelési nehézség, véres hányás vagy fekete (véres) széklet. A protonpumpa-gátlók szedése, mint például az Esomeprazol Aramis, kissé megnövelheti a csípő-, csukló- vagy gerinctörések kockázatát, főként, ha azt egy évnél hosszabb ideig alkalmazzák. Akinek csontritkulása (oszteoporózis) van, vagy kortikoszteroidokat szed (melyek növelhetik a csontritkulás kialakulásának kockázatát), tájékoztassa erről kezelőorvosát. A kezelés ideje alatt szedett egyéb gyógyszerek Az Esomeprazol Aramis befolyásolhatja más gyógyszerek hatását és más gyógyszerek befolyásolhatják az Esomeprazol Aramis hatását, ha azokat egy időben veszi be. Ne alkalmazza az Esomeprazol Aramis gyomornedv-ellenálló tablettát, aki nelfinavir tartalmú gyógyszert szed (HIV kezelésére alkalmazzák). Tájékoztassa kezelőorvosát vagy gyógyszerészét, aki az alábbi gyógyszerek bármelyikét szedi: 4

5 atazanavir (HIV kezelésére alkalmazzák), ketokonazol, itrakonazol vagy vorikonazol (gombás fertőzések kezelésére használt gyógyszerek), citaloprám, imipramin vagy klomipramin (depresszió kezelésére használt gyógyszerek), diazepám (nyugtató, izomlazító vagy epilepszia kezelésére használt gyógyszerek), fenitoin (az epilepszia kezelésére használt gyógyszer). Aki fenitoint szed, azt orvosa ellenőrizni fogja az Esomeprazol Aramis szedésének megkezdésekor és abbahagyásakor, véralvadásgátló gyógyszerek, mint pl. a warfarin. Lehet, hogy orvosuk meg fogja vizsgálni ezeket a betegeket az Esomeprazol Aramis szedésének megkezdésekor és abbahagyásakor, cilosztazol (időszakos sántítás a rossz vérkeringés következtében a lábakban kialakuló fájdalom kezelésére alkalmazzák), cizaprid (emésztési zavar és gyomorégés kezelésére használt gyógyszer), digoxin (szívbetegség kezelésére), rifampicin (tuberkulózis kezelésére), orbáncfű (Hypericum perforatum) (depressziós tünetek kezelésére), erlotinib (rosszindulatú daganat kezelésére használt gyógyszer), metotrexát (kemoterápiás gyógyszer, melyet magas dózisban alkalmaznak a rosszindulatú daganat kezelésére) - ha a beteg magas dózisú metotrexátot szed, akkor kezelőorvosa átmenetileg felfüggesztheti az Esomeprazol Aramis-kezelést. Különösen fontos, hogy szóljon az orvosának, akinek orvosa a Helicobacter pylori baktériumfertőzéssel társult fekélybetegség kezelésére amoxicillin és klaritromicin hatóanyag-tartalmú antibiotikum kezelést írt elő. Az Esomeprazol Aramis egyidejű bevétele bizonyos ételekkel vagy italokkal: étkezéssel egyidejűleg vagy attól függetlenül is bevehető. Terhesség és szoptatás Az Esomeprazol Aramis szedése előtt jelezze orvosának, aki terhes vagy terhességet tervez. Ugyanis terhesség ideje alatt csak akkor részesülhet Esomeprazol Aramis kezelésben, ha orvosa ennek ismeretében is így rendelkezik. Nem ismert, hogy az Esomeprazol Aramis hatóanyaga kiválasztódik-e az emberi anyatejben, vagy sem, ezért az anyatejes táplálás ideje alatt nem szabad alkalmazni. A készítmény hatásai a gépjárművezetéshez és gépek kezeléséhez szükséges képességekre Az Esomeprazol Aramis várhatóan nem befolyásolja hátrányosan a gépjárművezetéshez és gépek kezeléséhez szükséges képességeket. Fontos információk az Esomeprazol Aramis egyik összetevőjéről A készítmény szacharózt tartalmaz. Akit kezelőorvosa korábban figyelmeztetett, hogy cukorra érzékeny, beszélje meg orvosával a gyógyszer alkalmazását. 5

6 Hogyan kell szedni az Esomeprazol Aramis gyomornedv-ellenálló tablettát Figyelmeztetés Az Esomeprazol Aramis 12 év alatti gyermekeknek nem javasolt. Aki tartósan szedi ezt a gyógyszert, annak orvosa bizonyos ellenőrző vizsgálatokat tarthat szükségesnek (különösen egy évnél hosszabb szedés esetén). Amennyiben orvosa azt javasolja, hogy a beteg csak akkor szedje a gyógyszert, amikor szükségesnek érzi, tájékoztassa orvosát, ha a tünetei megváltoznak. A gyógyszer szedése Ezek a gyomornedv-ellenálló tabletták a nap bármely szakában bevehetők. Étkezéssel egyidejűleg vagy éhgyomorra is be lehet őket venni. A gyomornedv-ellenálló tablettákat legalább fél pohár folyadékkal, egészben kell bevenni. Nem szabad szétrágni vagy összetörni, mivel a tabletták bevonattal ellátott pelleteket tartalmaznak, amely megakadályozza, hogy a gyomor savtartalma elbontsa a gyógyszert. Ezért fontos, hogy a pelletek ne sérüljenek. Mit tegyen, akinek nyelési nehézségei vannak A tablettát fél pohár szénsavmentes vízben is fel lehet oldani. Más folyadék erre a célra nem használható. Addig kell kevergetni, amíg a tabletták szét nem esnek (ez nem lesz tiszta oldat). Azonnal, de legfeljebb harminc percen belül el kell fogyasztani. Fogyasztás előtt mindig fel kell keverni. Hogy biztosan bevegye az összes orvosságot, még egyszer töltse meg a poharat félig, és ezt is igya meg. A szilárd részecskék tartalmazzák az orvosságot. A részecskéket nem szabad szétrágni vagy összetörni. Aki semmiképpen nem tudja így sem lenyelni, annak számára a tabletta tartalma összekeverhető egy kevés vízzel és fecskendőbe tölthető. Így közvetlenül a gyomorba lehet juttatni (gyomorszondán keresztül). Adagolás Az adagolást és a kezelés időtartamát a beteg általános állapota, életkora és májműködése alapján az orvos határozza meg. Az alábbiak a szokásos adagolást mutatják be. A gyomortartalom visszafolyása következtében kialakult nyelőcsőgyulladás, mellkasi égő érzés, gyulladás és fájdalom (gyomor-nyelőcső reflux betegség) kezelése (felnőttek és 12 éves vagy idősebb gyermekek): Ha az orvos úgy ítéli meg, hogy a nyelőcső enyhén károsodott, a szokásos adag 1 db Esomeprazol Aramis 40 mg, naponta egy ízben, 4 héten át. Amennyiben a nyelőcsöve nem gyógyult meg teljesen, az orvos a gyógyszer szedésének folytatását javasolhatja azonos adagban, további 4 hétig. A nyelőcső gyógyulása után a szokásos adag 1 db Esomeprazol Aramis 20 mg, naponta egy ízben. Amennyiben a nyelőcső még nem károsodott, a szokásos adag szintén 1 db Esomeprazol Aramis 20 mg, naponta egy ízben. Ha a beteg állapota 6

7 stabilizálódott, orvosa javasolhatja, hogy csak szükség esetén vegyen be gyógyszert, maximum napi egy 20 mg-os Esomeprazol Aramis gyomornedv-ellenálló tablettát Ha a beteg súlyos májkárosodásban szenved, orvosa kisebb adagot írhat elő. Helicobacter pylori baktérium-fertőzéssel társult fekélybetegségek kezelése és kiújulásuk megakadályozása (felnőttek és 12 éves vagy idősebb serdülők) A szokásos adag 1 db Esomeprazol Aramis 20 mg, naponta két ízben, 1 héten át. Az orvos ezzel egy időben el fogja rendelni az antibiotikum készítmények, például az amoxicillin és a klaritromicin szedését is. Az ún. nem-szteroid gyulladáscsökkentő szerek által okozott gyomorfekélyek kezelése (felnőttek 18 éves kor felett): a szokásos adag 1 db Esomeprazol Aramis 20 mg, naponta egy ízben, 4-8 héten át. Az ún. nem-szteroid gyulladáscsökkentő szerek által okozott gyomor- és nyombélfekélyek megelőzése (felnőttek 18 éves kor felett): a szokásos adag 1 db Esomeprazol Aramis 20 mg, naponta egyszer. Vérző fekély tartós kezelésében, a vérzés kiújulásának megelőzésére alkalmazott, bevezető intravénás terápiát követően: az Esomeprazol Aramis szokásos adagja naponta egy 40 mg-os tabletta, 4 héten keresztül. Hiperszekréciós állapotok kezelése pl. hasnyálmirigy daganat, mely a gyomorban savtúltengést okoz (Zollinger-Ellison szindróma, felnőttek 18 éves kor felett) A szokásos adag 1 db 40 mg Esomeprazol Aramis 40 mg, naponta két ízben. Az orvos az adagolást egyénileg fogja beállítani és meg fogja határozni, hogy mennyi ideig kell szednie a gyógyszert. A maximális adag 80 mg, naponta két ízben bevéve. Mit tegyen, aki az előírtnál több Esomeprazol Aramis gyomornedv-ellenálló tablettát vett be Ha több Esomeprazol Aramis gyomornedv-ellenálló tablettát vett be az előírt adagnál, azonnal kérje orvosa vagy gyógyszerésze tanácsát. Mit tegyen, aki elfelejtette bevenni az Esomeprazol Aramis gyomornedv-ellenálló tablettát Aki elfelejtett bevenni egy adagot, vegye be, amint eszébe jut. Ha azonban már nagyon közel van a következő adag bevételének ideje, ne vegye be a kihagyott adagot, csak a soron következőt. Ne vegyen be kétszeres adagot a kihagyott adag pótlására. Lehetséges mellékhatások Mint minden gyógyszer, így az Esomeprazol Aramis is okozhat mellékhatásokat, melyek azonban nem mindenkinél jelentkeznek. 7

8 Aki az alábbi súlyos mellékhatásokat észleli, hagyja abba az Esomeprazol Aramis szedését és azonnal lépjen kapcsolatba egy orvossal: hirtelen jelentkező nehézlégzés, az ajkak, a nyelv, a torok vagy a test egyéb részein kialakuló duzzanat, bőrkiütés, ájulás, nyelési nehézség (súlyos allergiás reakció); hólyagos, hámló bőrpír. Az ajkak, a szem, a száj, az orr, és a nemi szervek súlyos felhólyagosodása, vérzése is előfordulhat. Ezek a Steven-Johnson szindróma, vagy a toxikus epidermális nekrolízis tünetei lehetnek; a bőr sárga elszíneződése, a sötét színű vizelet és a fáradtság a májműködési zavar tünetei lehetnek. Ezek a mellékhatások ritkán jelentkeznek, beteg közül kevesebb, mint 1 beteget érintenek. Egyéb mellékhatások: gyakori (10 beteg közül kevesebb, mint 1 beteget érintenek): fejfájás, gyomor vagy bélrendszeri tünetek: hasmenés, gyomorfájdalom, székrekedés, haspuffadás (flatulencia), hányinger vagy hányás; nem gyakori (100 beteg közül kevesebb, mint 1 beteget érintenek): lábak és a boka duzzanata, álmatlanság (inszomnia), szédülés, tűszurkálás jellegű bizsergő érzés, aluszékonyság, forgó jellegű szédülés (vertigo), szájszárazság, eltérések a máj működését ellenőrző vérvizsgálatokban, bőrkiütés, a bőr felszínéből kissé kiemelkedő kiütés és bőrviszketés; ritka (1 000 beteg közül kevesebb, mint 1 beteget érintenek): vérkép-rendellenességek, mint pl. csökkent fehérvérsejt- vagy vérlemezkeszám. Ez gyengeséget, véraláfutást okozhat vagy könnyebben alakulhat ki fertőzés, alacsony vér-nátriumszint. Ez gyengeséget, rosszullétet (hányás) és görcsöket okozhat, izgatottság, zavartság vagy depresszió, ízérzésbeli zavarok, látászavarok, mint pl. homályos látás, hirtelen fellépő nehézlégzés vagy légszomj (hörgőgörcs), szájnyálkahártya gyulladás, ún. szájpenész, mely a beleket is érintheti, és amelyet gombás fertőzés okoz, májműködési zavarok eredményeképp jelentkező sárgaság, mely a bőr sárga elszíneződését, sötét színű vizeletet és fáradtságot okozhat, hajhullás (alopécia), napfény hatására jelentkező bőrkiütés, izületi fájdalom (arthralgia) vagy izomfájdalom (mialgia), általános rossz közérzet és energiahiányos állapot, fokozott izzadás; nagyon ritka ( beteg közül kevesebb, mint 1 beteget érintenek): vérkép megváltozása, beleértve az agranulocitózist (a fehérvérsejtek hiánya), agresszió, 8

9 nem valós dolgok látása, érzése vagy hallása (hallucináció), súlyos májműködési zavar, mely májkárosodáshoz és az agy állományát érintő gyulladásos folyamat kialakulásához vezet, hirtelen jelentkező súlyos bőrkiütés, hólyagosodás vagy bőrhámlás. Ehhez társulhat magas láz és ízületi fájdalom (eritéma multiforme, Stevens-Johnson szindróma, toxikus epidermális nekrolízis). Izomgyengeség, súlyos veseproblémák, férfiaknál emlő megnagyobbodás; nem ismert (a gyakoriság a rendelkezésre álló adatokból nem állapítható meg): gyulladás a bélben (hasmenéshez vezet), Ha a beteg több mint 3 hónapon keresztül szedi az Esomeprazol Aramis gyomornedvellenálló tablettát, lehetséges, hogy a vérében található magnézium szintje csökken. Az alacsony magnéziumszint tünetei lehetnek a kimerültség, önkéntelen izom-összehúzódások, tájékozódási zavar, görcsök, szédülés, megnövekedett pulzus. Amennyiben e tünetek bármelyikét tapasztalja, azonnal értesítse kezelőorvosát. Az alacsony magnéziumszint a vérben lévő kálium- és kalciumszint csökkenéséhez is vezethet. A magnéziumszint ellenőrzése érdekében orvosa a rendszeres vérvétel mellett dönthet. Az Esomeprazol Aramis nagyon ritka esetekben olyan mértékben csökkentheti a fehérvérsejtek számát, ami immunhiányhoz vezethet. Amennyiben fertőzés tüneteit észleli, ami lehet az általános állapot súlyos romlása láz kíséretével, vagy lehetnek szintén lázzal jelentkező, egy konkrét területen kialakult fertőzés tünetei, mint pl. a nyak környékén, a torokban vagy a szájüregben jelentkező fájdalom vagy vizelési nehézség, azonnal forduljon orvosához, hogy vérvizsgálat segítségével a fehérvérsejtek hiányát (agranulocitózis) ki tudja zárni. Fontos, hogy a beteg ilyenkor tájékoztassa orvosát arról, hogy milyen gyógyszereket szed. Hogyan kell az Esomeprazol Aramis gyomornedv-ellenálló tablettát tárolni Legfeljebb 25 C-on tárolandó. A gyógyszer gyermekektől elzárva tartandó! 9

10 Tudományos összefoglaló Ez a modul az forgalomba hozatali engedélyezési eljárása során végzett tudományos értékelését tartalmazza. Az eljárás január 3-án fejeződött be. Az eljárás lezárása utáni lényeges változtatásokat lásd a Módosítások modulban. 10

11 I. BEVEZETÉS A kérelmező az emberi felhasználásra szánt gyógyszerek közösségi kódexéről szóló Európai Parlament és a Tanács 2001/83/EK irányelvének 10. cikk (1) bekezdése és I. melléklet II. rész 2. pontja, valamint az ezzel harmonizált magyar jogszabályok: az emberi alkalmazásra kerülő gyógyszerekről és egyéb, a gyógyszerpiacot szabályozó törvények módosításáról szóló évi XCV. törvény felhatalmazása alapján kiadott, az emberi alkalmazásra kerülő gyógyszerek forgalomba hozataláról szóló 52/2005 (XI. 18.) EüM rendelet 7. (1) bekezdés és 1. számú melléklete 2. rész 2. pontjában foglaltaknak megfelelő generikus kérelmet nyújtott be. A minőségre, a relatív ártalmatlanságra és a hatásosságra vonatkozó adatok értékelése után a GYEMSZI engedélyezte az Esomeprazol Aramis 20 mg és 40 mg készítmények forgalomba hozatalát. A forgalomba hozatali engedély jogosultja az Aramis Pharma Kft. A forgalomba hozatali engedély az emberi alkalmazásra kerülő gyógyszerek forgalomba hozataláról szóló 52/2005. (XI. 18.) EüM rendelet 7. (1) bekezdése alapján (nemzeti eljárás, generikus beadvány) került kiadásra. Az gyomornedvellenálló tabletta készítményeknek a referencia-gyógyszerrel való bioegyenértékűségét megfelelő biohasznosulási vizsgálatokkal igazolták. A referens készítmény a Nexium 20 mg & 40 mg enteric coated tablets AstraZeneca A/S Dániában 2000 óta forgalomba hozatali engedélylyel rendelkező készítménye, amely Magyarországon Nexium 20 mg és 40 mg filmtabletta néven van forgalomban. A készítmény hatóanyaga az ezomeprazol. Az javallata: felnőttek számára o gastro-oesophagealis reflux betegségben (GERD) az erozív reflux oesophagitis kezelésére, gyógyult oesophagitises betegek hosszú távú kezelésére, a relapszus megelőzésére, gastrooesophagealis reflux (GERD) tüneti kezelésére; o megfelelő antibakteriális terápiás protokollal való kombinációban a Helicobacter pylori eradikációjára, valamint és Helicobacter pylori fertőzéssel kapcsolatos duodenális fekély gyógyítására, Helicobacter pylori fertőzéssel kapcsolatos gyógyult peptikus fekély relapszusának megelőzésére; o folyamatos, nem-szteroid gyulladáscsökkentő (NSAID) terápiában részesülő betegek kezelése nem-szteroid gyulladáscsökkentő szerek alkalmazásához társuló gasztrikus fekélyek gyógyítása, nem-szteroid gyulladáscsökkentő szerek alkalmazásához társuló gasztrikus és duodenalis fekélyek megelőzése, ilyen kockázatnak kitett betegek esetén; 11

12 o vérző, peptikus fekély tartós kezelése, a vérzés kiújulásának megelőzésére alkalmazott, bevezető intravénás terápiát követően; o Zollinger-Ellison szindróma kezelése; serdülők 12 éves kortól o gastro-oesophagealis reflux betegség (GERD) az erozív reflux oesophagitis kezelésére, gyógyult oesophagitises betegek hosszú távú kezelésére, a relapszus megelőzésére, o gastrooesophagealis reflux (GERD) tüneti kezelésére; o antibiotikumokkal kombinációban a Helicobacter pylori fertőzéssel kapcsolatos duodenális fekély kezelésére. A javallat és az adagolás részletes leírása az alkalmazási előírásban található. 12

13 II. MINŐSÉGI SZEMPONTOK II.1 Bevezetés Az Esomeprazol 20 mg és 40 mg gyógyszerkészítmények ezomeprazol-magnézium-dihidrátot tartalmaznak hatóanyagként. A referencia-gyógyszerrel való bioegyenértékűséget megfelelő biohasznosulási vizsgálatokkal igazolták. A referencia készítmény a Nexium (AstraZeneca) filmtabletta volt. II.2 Hatóanyag Az ezomeprazol-magnézium-dihidrát hatóanyag minőségére és gyártására vonatkozó adatokat a kérelmező hatóanyagra vonatkozó alapadatok (Active Substance Master File) formájában nyújtotta be, mellékelve a hatóanyaggyártó hozzájárulását tanúsító nyilatkozatot. Nemzetközi szabadnév (INN): ezomeprazol-magnézium-dihidrát Kémiai név: magnézium-bisz[5-metoxi-2-[(s)-(4-metoxi-3,5-dimetilpiridin-2-il)metánszulfinil]-1h-benzimidazol-1-id]-dihidrát Szerkezet: Az ezomeprazol-magnézium-dihidrát fehér vagy kissé színes, enyhén nedvszívó por, vízben kevéssé oldódik, metanolban oldódik, heptánban gyakorlatilag nem oldódik. A molekula kiralitás-centrumot tartalmaz és polimorfiára hajlamos. Active Substance Master File A gyártó adatokkal igazolta, hogy a gyártás során mindig azonos polimorf módosulat keletkezik. A hatóanyaggyártó a hatóanyag szerkezetét spektroszkópiai módszerekkel megfelelően igazolta, valamint benyújtotta a szükséges információkat a gyártásra vonatkozóan. A gyártás és a hatóanyag jellemzése megfelel az Európai Gyógyszerügynökség (EMA) Embergyógyászati bizottsága (CHMP) útmutatóinak. 13

14 A hatóanyag nem hivatalos az Európai Gyógyszerkönyvben (Ph. Eur.), ezért a hatóanyaggyártó saját minőségi követelményrendszert dolgozott ki, mely a következőket tartalmazza: küllem, oldékonyság, azonosítás, abszorbancia, víztartalom, nehézfémek, rokon vegyületek, enantiomer-tisztaság, magnézium, kristályosság, tartalom, maradék oldószerek, részecskeméret, szennyezők. Az analitikai vizsgálatokat a Ph. Eur. vonatkozó cikkelyei alapján, valamint a hatóanyaggyártó által kifejlesztett, validált módszerekkel végzik. A minőségi követelményekben rögzített határértékeket megfelelően indokolták, gyártási tételek adataival alátámasztották. Ez utóbbiak egyben igazolják az analitikai módszerek jó teljesítőképességét és a gyártás egyenletességét is. A hatóanyag minősítésekor alkalmazott referencia anyagokat megfelelően jellemezte mind a hatóanyaggyártó, mind a készítménygyártó. A hatóanyag megfelel az EMA genotoxikus szennyezőkről kiadott iránymutatásának. A stabilitási vizsgálatok során egyetlen paraméterben sem észleltek jelentős változást. A javasolt csomagolóanyagban az újra-vizsgálati időt a benyújtott stabilitási adatok megfelelően alátámasztották. A hatóanyaggyártás helyes gyógyszergyártási gyakorlatnak való (GMP) megfelelőségét a kérelmező megfelelően igazolta. II.3 Gyógyszerkészítmény A gyógyszerészeti fejlesztés célja az originális/referencia készítményhez alapvetően hasonló készítmény kifejlesztése volt, melyet megfelelően dokumentáltak. A készítmény végső minőségi és mennyiségi összetételének kiválasztását a vizsgált összetételek gyógyszerészeti vizsgálatainak eredményei alátámasztják. A fejlesztés eredményeképp a készítmény a következő segédanyagokat tartalmazza: tablettamag: metakrilsav-etil-akrilát kopolimer 1:1, talkum, trietil-citrát, hipromellóz, cukorgömböcskék (szacharóz, kukoricakeményítő), magnézium-sztearát, hidroxipropilcellulóz, glicerin-monosztearát 40-55, poliszorbát 80, mikrokristályos cellulóz, povidon, makrogol 6000, kroszpovidon (A típus), nátrium-sztearil-fumarát; filmbevonat Opadry Pink, hipromellóz, titán-dioxid (E171), makrogol 400, sárga vas-oxid (E172) és vörös vas-oxid (E172). Az Esomeprazol Aramis 20 mg halvány rózsaszín, hosszúkás, mindkét oldalán domború, az Esomeprazol Aramis 40 mg rózsaszín, hosszúkás, mindkét oldalán domború. A segédanyagok minősége megfelel a Ph. Eur. vonatkozó egyedi és általános cikkelyeinek. A termék mentessége a fertőző szivacsos agyvelőbetegség (TSE) kórokozójától összhangban a Ph. Eur. vonatkozó általános cikkelyével garantált. Összehasonlító szennyezésprofil- és a kioldódási vizsgálatok eredményei igazolják a referencia termékkel való in vitro egyenértékűséget. 14

15 A gyártás folyamatábrája és a szöveges leírás a gyártásközi vizsgálatokkal megfelelően részletes. A gyártási tételek mérete rögzített. A gyártóhely helyes gyógyszergyártási gyakorlatnak való megfelelősége bizonyított. A késztermék minőségi követelményei megfelelnek a Ph. Eur. releváns gyógyszerforma cikkelyének és a Nemzetközi Harmonizációs Konferencia (ICH) Q6A iránymutatásának. A készítmény analitikai módszereinek leírása kellően részletes, a nem gyógyszerkönyvi módszerek validálása az ICH iránymutatásoknak megfelelő. A benyújtott gyártási tételek analitikai eredményei megfelelnek a követelményeknek. A bioegyenértékűségi vizsgálatban szereplő gyártási tételek analitikai bizonylatát mellékelték. A készítmény minősítéséhez alkalmazott referencia-anyagokat megfelelően jellemezték, analitikai bizonylatait benyújtották. A tabletták csomagolása OPA/Al/PVC//Al vagy PVC/PVDC//Al buborékcsomagolás. A csomagolóanyag minősége megfelel az elsődleges csomagolóanyagokra vonatkozó Ph. Eur. cikkelynek. A termék stabilitási vizsgálatait a releváns útmutatóknak megfelelően végezték. A stabilitási adatok alátámasztják a 18 hónap lejárati időt. A készítmény legfeljebb 25 C-on tárolandó. Az termék alkalmazási előírása, betegtájékoztatója és címkéje gyógyszerészeti szempontból elfogadható. A kémiai, gyógyszerészeti és biológiai szempontok megbeszélése Az minősége megfelel az érvényes hatósági követelményeknek, a kért lejárati idő végéig bizonyított a hatóanyag és a készítmény megfelelő minősége. A gyártás és a minőségi előírások kellően alátámasztják a termék biztonságosságát és hatékonyságát. Kémiai-gyógyszerészeti szempontból nincs akadálya a készítmény forgalomba hozatali engedélye kiadásának. 15

16 III. NEM-KLINIKAI SZEMPONTOK III.1 Bevezetés Az ezomeprazol farmakológiai, farmakokinetikai és toxikológiai tulajdonságai jól ismertek. Ennek megfelelően a készítmény haszon-kockázat arányának eldöntéséhez további farmakológiai, farmakokinetikai és toxikológiai vizsgálatok elvégzése a hatóanyag vonatkozásában nem szükséges. A beadvány referens készítménnyel való bioegyenértékűségre hivatkozik és szakirodalmon alapuló értékelésben összegezi a jelenlegi ismereteket a hatóanyag farmakológiai, farmakokinetikai és toxikológiai tulajdonságairól. Ilyen, szakirodalmon alapuló összefoglalás a jelen beadványtípus esetében megfelel a vonatkozó európai és magyar hatósági követelményeknek. III.2 Farmakológia Az ezomeprazol az omeprazol S-izomerje specifikus, célzott hatásmechanizmussal csökkenti a gyomorsav-szekréciót. Az ezomeprazol a parietális sejtekben lévő protonpumpa specifikus inhibitora. Az omeprazol R- és S-izomerjeinek farmakodinámiás aktivitása hasonló. Az ezomeprazol gyenge bázis, mely a parietalis sejt szekretoros csatornácskáinak igen savas környezetében koncentrálódik és alakul át aktív formává. Itt fejti ki gátló hatását a H + K + -ATP-áz enzimre, azaz a protonpumpára, gátolva mind a bazális, mind a stimulált savszekréciót. III.3 Farmakokinetika Irodalmi adatok alapján az ezomeprazol nem-klinikai vonatkozású farmakokinetikai tulajdonságaira az omeprazol farmakokinetikájából lehet következtetni. Egerekben, patkányokban és kutyákban a hatóanyag gyorsan felszívódik. Kutyákban a szisztémás biohasznosulás viszonylag magas. A hatóanyag gyorsan szétoszlik a vizsgált állatok extravaszkuláris tereibe. Fehérjekötődése kutyákban és patkányokban 90%, illetve 87%. A vizsgált egyedekben az omeprazol szinte teljesen metabolizált formában eliminálódik, a hatóanyag változatlan formában nem jelent meg a vizsgált egyedek vizeletében. III.4 Toxikológia A készítmény hatóanyaga jól ismert toxikológiai tulajdonságokkal rendelkezik, így a hatóanyagra vonatkozóan új toxikológiai vizsgálati eredmények benyújtása nem szükséges. Irodalmi közlemények alapján az egyszeri dózistoxicitási érték patkányra és egérre: LD50>4 16

17 g/kg. A racém eleggyel patkányokon végzett karcinogenitási vizsgálatok gasztrikus ECL-sejt hyperplasiát és karcinoidok megjelenését mutatták. Ezek a patkányokban észlelt gasztrikus hatások a savelválasztás csökkenése következtében létrejött, hosszantartó, kifejezett hypergastrinaemia következményei, patkányokban a hosszú ideig tartó, savszekréciót gátló készítménnyel való kezelés után figyelhetők meg. Az ezomeprazol negativitást mutat Ames mutációs tesztben, in vivo patkány csontvelősejt kromoszóma aberrációs tesztben és in vivo egér mikronukleusz tesztben. Az ezomeprazol pozitivitást mutatott azonban in vitro humán limfocita kromoszóma aberrációs tesztben, in vivo egér csontvelősejt kromoszóma aberrációs tesztben és in vivo egér mikronukleusz tesztben. Ezomeprazollal végzett állatkísérletekben nem tapasztaltak közvetett vagy közvetlen károsító hatást az embrionális/fetalis fejlődés vonatkozásában. A racém eleggyel végzett állatkísérletek nem utalnak a terhességet, a szülést, vagy a szülés utáni fejlődést közvetlenül vagy közvetett módon károsan befolyásoló hatásra. III.5 Környezetterhelési kockázatbecslés A beadvány nem tartalmaz részletes környezeti kockázatbecslést, ami megfelel a vonatkozó európai útmutatónak (EMEA/CHMP/SWP/4447/00). A készítmény használata nem fokozza a környezeti terhelést, mivel alapvetően hasonló környezeti terheléssel járó készítmények helyettesítésére szolgál. III.6 A nem-klinikai szempontok megbeszélése Hivatkozó, generikus beadványok esetében szükségtelen új, saját vizsgálatok elvégzése. A benyújtott irodalmi összefoglalók az esomeprazol farmakológiai, farmakokinetikai és toxikológiai sajátságairól megfelelőek. Az gyomornedv ellenálló tabletta gyógyszerkészítmények forgalomba hozatal iránti kérelme nem-klinikai szempontból nem kifogásolható. 17

18 IV. KLINIKAI SZEMPONTOK IV.1 Bevezetés Az esomeprazol humán farmakológiai, farmakokinetikai, hatékonysági és biztonságossági tulajdonságai jól ismertek. Ennek megfelelően a készítmény kockázat/haszon arányának eldöntéséhez további klinikai vizsgálatok elvégzése nem szükséges. A beadvány szakirodalmon alapuló értékelésben összegzi a jelenlegi ismereteket a hatóanyag farmakológiai, farmakokinetikai, hatékonysági és biztonságossági jellemzőiről. Ilyen, szakirodalmon alapuló összefoglalás a jelen beadványtípus esetében megfelel a vonatkozó európai és magyar hatósági követelményeknek. A beadvány a referencia készítménnyel való bioegyenértékűség igazolásán alapul. IV.2 Farmakokinetika IV.2.1 Irodalmi adatok Az ezomeprazol savas környezetben instabil, szájon át bélben oldódó pelletek formájában kerül alkalmazásra. In vivo az R-izomerré való alakulása elhanyagolható. Felszívódása gyors, bevételét követően a plazma csúcskoncentráció mintegy 1-2 óra múlva kialakul. Abszolút biohasznosíthatósága 40 mg egyszeri adag után 64%, ismételt, napi egyszeri alkalmazása után 89%-ra nő. 20 mg ezomeprazol esetén ezek az értékek 50% és 68%. Az ezomeprazol 97%-ban fehérjéhez kötött. Az étkezés szignifikánsan nem befolyásolja az ezomeprazolnak a gyomorsósav termelésére kifejtett hatását, habár késlelteti és csökkenti is az ezomeprazol abszorpcióját. Az ezomeprazolt teljesen metabolizálja a citokróm P450 rendszer. Metabolizmusának nagyobbik része a polimorf CYP2C19 függvénye, mely az ezomeprazol hidroxi- és dezmetil-metabolitjainak létrejöttéért felelős. A fennmaradó rész egy másik specifikus izomorf, a CYP3A4 függvénye, amely az ezomeprazol-szulfon létrejöttéért felelős, ez a legfőbb metabolit a plazmában. Az ezomeprazol főbb metabolitjainak nincs hatása a gyomorsav elválasztásra. Az ezomeprazol egyszeri orális adagjának majdnem 80%-a metabolitként választódik ki a vizeletben, a maradék pedig a székletben jelenik meg. Az eredeti gyógyszer kevesebb, mint 1%-a található meg a vizeletben IV.2.2 A bioegyenértékűségi vizsgálat A bioegyenértékűséget nyílt, randomizált, egyszeri adagolású, kétkarú, négyperiódusú, szabványos elrendezésű keresztezett vizsgálatban ellenőrizték éhgyomri és teltgyomri körülmények között. 18

19 A referens készítmény a Nexium 20 mg enteric coated tablets AstraZeneca A/S Dániában 2000 óta forgalomba hozatali engedéllyel rendelkező készítménye, amely Magyarországon Nexium 20 mg filmtabletta néven van forgalomban. Az ezomeprazolt a plazmában validált LC-MS/MS eljárással határozták meg. Az önkéntesek bevonása, a vizsgálat vezetése és dokumentációja megfelel a vonatkozó GCP követelményeknek. A vizsgálat során az alábbi farmakokinetikai paramétereket határozták meg a vizsgálati és a referens készítmények esetében: elsődleges paraméterek: AUC t, C max ; másodlagos paraméterek: AUC, t 1/2, t max, k el Az AUC 0-t, AUC 0- farmakokinetikai paramétereket logaritmikusan transzformálták, majd kiszámolták a vizsgálati készítmény (T) és a referens készítmény (R) kinetikai paramétereinek átlag arányát, valamint azok 90%-os konfidencia intervallumát. A bioegyenértékűséget akkor tekintették igazoltnak, ha AUC t és C max konfidencia intervallumai a kiindulási skálán a % intervallumba estek. Vizsgálati eredmények éhgyomri körülmények között: Farmakokinetikai paraméter Arány Konfidencia-intervallum AUCt 100,70% % Cmax 91,48% % Vizsgálati eredmények teltgyomri körülmények között: Farmakokinetikai paraméter Arány Konfidencia- intervallum AUCt 109,32% % Cmax 98,08% % Az elsődleges hatékonysági paraméterek vonatkozásában a vizsgálati célok teljesültek, mert az AUC t és C max vonatkozásában a megfelelő konfidencia intervallumok a % intervallumba estek. A 20 mg-os hatáserősségre benyújtott kérelemre kiterjeszthető a 40 mg-os hatáserősség engedélyezési kérelme is, mert a CPMP/EWP/QWP/1401/98 Rev. 1./Corr** iránymutató elfogadási kritériumai teljesültek. Mindezek alapján az Esomeprazol Aramis 20 mg, ill. 40 mg bioegyenértékűsége originális Nexium 20 mg, illetve 40 mg filmtablettával bizonyítottnak tekinthető. 19

20 IV.3 Farmakodinámia A tabletta hatóanyagának hatásmódja ismert, a hatásmóddal kapcsolatos új vizsgálati eredményt a kérelmező nem nyújtott be. Az adott típusú beadvány esetében ez elfogadható. Az ezomeprazol, az omeprazol S-izomerje specifikus, célzott hatásmechanizmussal csökkenti a gyomorsav-szekréciót. Az ezomeprazol a parietális sejtekben lévő protonpumpa specifikus inhibitora. Az omeprazol R- és S-izomerjeinek farmakodinámiás aktivitása hasonló. Az ezomeprazol gyenge bázis, mely a parietalis sejt szekretoros csatornácskáinak igen savas környezetében koncentrálódik és alakul át aktív formává. Itt fejti ki gátló hatását a H + K + -ATP-áz enzimre, azaz a protonpumpára, gátolva mind a bazális, mind a stimulált savszekréciót. Az ezomeprazol 20 mg illetve 40 mg-os adagjának orális bevétele után a hatás egy órán belül jelentkezik. 20 mg ezomeprazol 5 napon át, napi egyszeri ismételt adására a pentagastrin-stimulált csúcs-savtermelés az ötödik napon, 6-7 órával a bevétel után mérve 90 %-kal csökken. Az antiszekretoros gyógyszerekkel végzett kezelés alatt a csökkent savelválasztásra válaszul a szérum gasztrinszintje megemelkedik. A kromogranin-a (CgA) szintje szintén emelkedik a gasztrikus aciditás csökkenése miatt. Hosszan tartó ezomeprazol-kezelés során egyes betegeknél az ECL sejtszám növekedését figyelték meg, amelynek oka lehet a szérumban megnövekedett gasztrinmennyiség. Tartós kezelés során a gyomorsav szekréciógátlásának következményeként gyakrabban fordultak elő glandularis cysták a gyomorban, amelyek jóindulatú és reverzibilis elváltozások voltak. A bármely okból bekövetkező gyomorsavcsökkenés, beleértve a protonpumpa-gátlók alkalmazását is, azt eredményezi, hogy a gastrointestinalis traktusban normál körülmények között is jelenlévő baktériumok száma megnövekszik a gyomorban. A protonpumpa-gátlókkal történő kezelés kismértékben növelheti bizonyos gastrointestinalis fertőzések, mint pl. a Salmonella és a Campylobacter fertőzés kialakulásának kockázatát, és a kórházi ellátásban részesülő betegeknél esetleg a Clostridium difficile fertőzés kockázatát is. IV.4 Klinikai hatásosság A bioegyenértékűségi vizsgálaton kívül klinikai hatásosságot igazoló saját vizsgálat nem történt, ami generikus beadvány esetén elfogadható. IV.5 Klinikai biztonságosság Az elvégzett bioegyenértékűségi vizsgálat során új, nem várt mellékhatás nem jelentkezett. 20