gyszerkutatásra sra itthon?

Átírás

1 Elsülhet lhet-e e jól j l a gyógyszerkutat gyszerkutatásra sra fejlesztett 14 C AMS nagyágyú itthon? Veres Mihály 1, Molnár Mihály 2 Hertelendi Ede Környezetanalitikai Laboratórium (HEKAL) ISOTOPTECH Zrt. 1 - MTA ATOMKI 2 Innovatív gyógyszerfejlesztések Magyarországon Szimpózium november 10.

2 Bevezetés, kérdés felvetés - 1 Földi szén izotópok 11 C 12 C 13 C 14 C Atommag protonok neutronok pppppp nnnnn mesterséges T 1/2 = 20 min pppppp nnnnnn természetes stabil pppppp nnnnnnn természetes stabil pppppp nnnnnnnnn természetes T 1/2 = 5730 év Relatív Előfordulás csak laborban Alkalmazási területek PET orvosi diagnosztika Az élet alapja a Földön Biológia Geológia Biológia Geológia Régészet Környezeti Itthoni vonatkozás ATOMKI PET (1995-) ATOMKI alapítva (1954-) ATOMKI Hertelendi E. (1976-) ATOMKI Csongor É. (1973-) Molnár M. Innovatív gyógyszerfejlesztések Magyarországon, Szimpózium, november 10. 2

3 Bevezetés, kérdés felvetés - 2 A legmodernebb gyorsítós tömegspektrométer (AMS) 14 C mérésre: MICADAS ISOTOPTECH-ATOMKI Mintamennyiség: 1,0 0,01 mg C Mérési pontosság: 1% - 0,2 % rel. hiba Mérési kapacitás: db/év Alsó méréshatár: 14 C/ 12 C ~ MIni CArbon DAting System: (ETHZ Zürich, CH Vitalea Science, Davis, CA, USA) Molnár M. Innovatív gyógyszerfejlesztések Magyarországon, Szimpózium, november 10. 3

4 Bevezetés, kérdés felvetés - 3 Az előadásban megválaszolandó kérdések: Miért költött a Vitalea Science gyógyszerkutató cég több millió EUR-t egy tömegspektrométerre Mire jó a 14 C AMS a gyógyszer kutatásban? Tud-e a HEKAL AMS laboratóriuma a gyógyszerkutatáshoz megfelelő 14 C méréseket biztosítani? Nyitott kérdés: Tud-e a lehetőséggel élni a hazai gyógyszeripar és gyógyszerkutatás? Molnár M. Innovatív gyógyszerfejlesztések Magyarországon, Szimpózium, november 10. 4

5 AMS 14 C alkalmazások orvosi kutatás Testi szövetek fejlődési szakaszainak vizsgálta a 14 C bomba-csúcs segítségével Az és között végzett légköri nukleáris fegyverkísérletek által termelt 14 C jel a faévgyűrűkben is Az és közötti képződött élő anyagok évre pontosan felismerhetőek 14 C alapján Az emberi agy szöveteire. Zsírsejtekre: a számuk lesz több a kövérekben, nem az életidejük. Spalding et al. 2005: Cell, Vol. 122, 133 Spalding et al. 2008: NATURE Vol Molnár M. Innovatív gyógyszerfejlesztések Magyarországon, Szimpózium, november 10. 5

6 AMS 14 C alkalmazások orvosi kutatás Anyagcsere folyamatok vizsgálata a 14 C bomba-csúcs segítségével Évjárat: C: 1,75 fm Alany: 5 fizikus Dózis : 1,5 dl Bevitt 14 C: ~ 10 Bq Műszer: MICADAS Helyszín: ETH Zürich Direkt 14 C mérés gázmintából (10 perc)! Schulze-König et al., J. Anal. At. Spectrom., 2011, 26, Molnár M. Innovatív gyógyszerfejlesztések Magyarországon, Szimpózium, november 10. 6

7 AMS 14 C alkalmazások gyógyszer kutatás Mikro-adagolás módszer a gyógyszer alapvető viselkedésének vizsgálatára Fázis 0 EU kutatási példa: European Microdosing AMS Partnership Programme (EUMAPP) (FP6 project: 2 M EUR) Mikro-adagolás (Microdosing) 14 C nyomjelzés Haszon: 1% hatóanyag (<100 g!) elenyésző egésztest hatás könnyebb engedélyeztetés kevesebb előkészítés emberi szervezeteken már a Fázis-0 során! ~100 nci (~ félévnyi étel) Nincs radiológiai vonzata! (1 msv ~ 100 Ci) kevesebb állatkísérlet > 1 évvel rövidebb Fázis-0 csak tizedannyi ráfordítás sokkal hatékonyabb jobb és olcsóbb gyógyszer EUMAPP teszt: Fexofenadine; Paracetamol; Phenobarbital; Sumatriptan; Propafenone; Clarithromycin; S Garner & Lappin, 2006: Br J Clin Pharmacol 61(4): Molnár M. Innovatív gyógyszerfejlesztések Magyarországon, Szimpózium, november 10. 7

8 AMS 14 C alkalmazások gyógyszer kutatás Mikro-nyomjelzés módszer a gyógyszer anyagcsere (ADME) vizsgálatára Fázis 1 Együtt! Fázis-1 > 99% 1 kisérlet, de 2 dózis < 1% IV 14 C jelzett Mennyi hatóanyag és mennyi ideig lesz jelen a vérben (AUC)? Klasszikus kémiai és AMS 14 C mérés! F (biológiai hasznosulás) F= AUC arány (EV/IV)=? Cl (megtisztulás)=? Cl (EV) = Cl (IV) dózis-független? Példa: Bateman et al. 2007, Rapid Common Mass Spectrom 21(9): Lappin & Stevens 2008: Expert Opin. Drug Metab. Toxicol. 4(8): Molnár M. Innovatív gyógyszerfejlesztések Magyarországon, Szimpózium, november 10. 8

9 AMS 14 C alkalmazások gyógyszer kutatás Mikro-nyomjelzés módszer a gyógyszer lebomlási termékek vizsgálatára Fázis 1 A lebontási folyamat állatkísérletekben nem feltétlenül modellezhető! Együtt! Fázis-1 > 99% 1 kisérlet, de 2 dózis < 1% IV 14 C jelzett Mennyi metabolit keletkezik és milyen a hatásuk? AUC meta /AUC ható =? LC-MS kontroll teljes plazma 14 C FDA ajánlás (2008) Metabolitot vizsgálni kell: ha AUC meta /AUC ható >10% a steady-state állapotban. Példa: Waldmeier & Garner. 2001: Drug Metab Rev 33(1): 121 Lappin & Stevens 2008: Expert Opin. Drug Metab. Toxicol. 4(8): Molnár M. Innovatív gyógyszerfejlesztések Magyarországon, Szimpózium, november 10. 9

10 AMS 14 C alkalmazások gyógyszer kutatás Mikro-nyomjelzés módszer a gyógyszer lebomlási termékek vizsgálatára Fázis 1 A lebontási folyamat állatkísérletekben nem feltétlenül modellezhető! Együtt! Fázis-1 > 99% 1 kisérlet, de 2 dózis < 1% IV 14 C jelzett Mennyi metabolit keletkezik és milyen a hatásuk? AUC meta /AUC ható =? LC-MS kontroll teljes plazma 14 C FDA ajánlás (2008) Metabolitot vizsgálni kell: az ismeretlen ha AUC meta /AUC metabolitok ható >10% aránya! a steady-state állapotban. Példa: Waldmeier & Garner. 2001: Drug Metab Rev 33(1): 121 Lappin & Stevens 2008: Expert Opin. Drug Metab. Toxicol. 4(8): Molnár M. Innovatív gyógyszerfejlesztések Magyarországon, Szimpózium, november 10. 9

11 HEKAL AMS 14 C laboratórium kémiai előkészítés Minta-előkészítás 1,0 0,1 mg C mintákra Minta típusok: csontok vagy egyéb szerves szövetek, növényi anyagok, talaj, levegő és más gázok, víz vagy egyéb oldatok, karbonátos anyagok, stb Tisztítás: Mechanikus, kémiai, extrakciós módszerek. Automatizált kollagén kivonó rendszer. On-line CO 2 előállítás Kryogenikus gáz-szeparáló és bemérő rendszer. Oxidáció szilárd reagens/o 2 gáz hozzáadásával. Lépcsőzetes kontrollált hőmérsékletű égetés. Zártcsöves égetés (gyógyszerkutatáshoz is). Saját fejlesztésű nagy teljesítményű karbonátfeltáró. Molnár M. Innovatív gyógyszerfejlesztések Magyarországon, Szimpózium, november

12 HEKAL AMS 14 C laboratórium direkt gázmérés Előkészítás és mérés egyben: 0,1-0,01 mg C ETHZ-ATOMKI AMS Gas Interface Fejlesztés: Első szériaérett példány: a HEKAL-ban Egy analízis előkészítéssel együtt: <10 perc! Minta típusok: Előkezelt CO 2 gáz leforrasztott üvegcsőben. Elemanalizátorral oxidálható minták. Automata karbonát-feltáró (ETHZ-ATOMKI). Molnár M. Innovatív gyógyszerfejlesztések Magyarországon, Szimpózium, november

13 HEKAL AMS 14 C laboratórium emberek, kapcsolatok Az ATOMKI/HEKAL-nak több évtizednyi tapasztalata van: - gyorsítók üzemeltetésében, - tömegspektrometriában, - a C-14 módszer alkalmazásában és módszerfejlesztésekben, - velünk elkerülhető, hogy egy újabb szellem AMS labor jöjjön létre, ahol megfelelő tapasztalatok és szakemberek nélkül pusztán anyagi eszközökkel létesítettek azóta is működésképtelen rendszereket. Jelenleg a HEKAL 14 C AMS csapatban a kémia/biológia: 1 tudományos főmunkatárs (kémia-fizika szak, környezetfizika PhD) 1 tudományos munkatárs (fizikus, biofizika PhD) 3 PhD hallgató (fizika mellett mindegyiknek kémiai specializáció) 1 vegyész, 1 biológus, 2 vegyésztechnikus Molnár M. Innovatív gyógyszerfejlesztések Magyarországon, Szimpózium, november

14 HEKAL AMS 14 C laboratórium emberek, kapcsolatok Folyamatos fejlesztések immár 10 éve az HEKAL-ban az AMS módszer bevezetésére: UK, Oxford, ORAU C-14 AMS labor ( ) Előkészítés és grafitizálás témában. Olaszország, Lecce, CEDAD C-14 AMS laborral ( ) Előkészítés és grafitizálás témában. USA, AZ Tucson, NSF C-14 AMS laborral (2008 óta folyamatosan) Előkészítés és grafitizálás témában. Fulbright-ösztöndíjas professzort várunk 2012-ben! UK, Glasgow, SUERC C-14 laborral (2008-ban). Előkészítés és grafitizálás témában. Svájc, Zürich ETHZ AMS fejlesztő kutatóintézettel (2009-óta). Sajátfejlesztésű, dedikált C-14 AMS közös fejlesztése. Speciális gáz-ionforrás fejlesztése. Molnár M. Innovatív gyógyszerfejlesztések Magyarországon, Szimpózium, november

15 Összefoglalás, válaszok és a nyitott kérdés Az előadásban megvitatott kérdések: Miért költött a Vitalea Science gyógyszerkutató cég több millió EUR-t egy tömegspektrométerre Mire jó a 14C AMS a gyógyszer kutatásban? Mert rendkívül sokrétűen, igen nagy haszonnal használható a 14 C AMS a gyógyszerkutatásban. A Fázis-0-tól egészen a gyógyszer lebomlási termékei mellékhatásainak és anyagcseréjének beható kutatásáig. Tud-e a HEKAL AMS laboratóriuma a gyógyszerkutatáshoz megfelelő 14 C méréseket biztosítani? Adott a világszínvonalú infrastrukturális és szakember háttér, továbbá a tudományos kapcsolati tőke. Még nyitott kérdés: Tud-e a lehetőséggel élni a hazai gyógyszeripar és gyógyszerkutatás???? Molnár M. Innovatív gyógyszerfejlesztések Magyarországon, Szimpózium, november

16 Köszönjük a figyelmet! mmol@atomki.hu Köszönet a HEKAL minden munkatársának és a támogatóknak: Új Magyarország Fejlesztési Terv (GOP /A ) Új Magyarország Fejlesztési Terv (GOP /A ) Magyar Tudományos Akadémia Központi Támogatás Országos Tudományos Kutatási Alap (OTKA MB08-A 81515)